一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及含有芳基硫酸片段分子的化合物的合成方法，尤其是一种2-苯硫基甲 苯酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 含有芳基硫酸片断的分子(即分子中含有C-S键有机化合物)是一类非常重要的化 合物，它不仅是许多天然产物及生物活性分子的重要结构单元，也存在于许多药物结构中， 还是诸多功能性高分子材料的重要组分。因此，从一些结构简单的含硫化合物基础上构建 新的C-S键对运类化合物的应用显得尤为重要。
[0003] 1901年乌尔曼化Ilmann)首次报道了联芳控的合成，C-N、C-〇、C-S等键的交叉偶联 陆续被报道，运一类偶联反应通常统称为乌尔曼化Ilmann)反应(见下述反应式1)。传统的 乌尔曼化Ilmann)反应需要在200°C W上的高溫，强碱W及当量催化剂的苛刻条件下反应， 反应时间长而产率却一般。过渡金属催化的交叉偶联对芳基C-S键的形成可W在一定程度 上改善W上缺陷，在目前的有机合成化学中起着不可或缺的作用。
[0004] 反应式1
[0005]
[0006]
[0007]为了改善W上缺陷，研究人员将过渡金属，尤其是钮催化剂，引入到芳基面化物与 硫醇的交叉偶联反应中（见下述反应式2)，此后，过渡金属钮和儀等催化的C-S键的形成反 应逐渐发展成了一种重要的C-S键构建方法。然而钮催化剂自身昂贵，且催化体系中常用的 憐配体也比较昂贵，运两个原因极大的限制了钮催化体系的应用。
[000引反应式2
[0009]
[0010] X =化，Cl
[0011] 2-苯硫基苯甲酸不仅具有含硫药物的生物活性，而且在苯环上有一个簇基，为进 下一步合成或基团修饰提供了活性反应位点，是理想的药物中间体。因而，通过研发一种成 本低、易于扩大化生产的制备该药物中间体的加工方法具有非常好的前景。
【发明内容】
[0012] 为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法，该合 成方法具有反应条件简单，产率高，易于大规模扩大化生产且对环境友好污染少的优点。
[0013] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是:一种2-苯硫基苯甲酸的合成方法， 其特征在于：W式I所示的苯棚酸与式II所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液 中，并加入无水乙二胺，在催化剂的存在下，于100°c W上加热反应16小时W上，所述催化剂 包括金属盐催化剂，化学反应式如下所示：
[0014]
[001引 TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室溫，母液用乙 酸乙醋萃取，取有机层用无水硫酸儀干燥，减压旋蒸除溶剂得固体，将所得固体粗产品经娃 胶柱进行提纯，收集洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即得到式HI所示的2-苯硫基苯甲酸。
[0016] 进一步的，所述苯棚酸和硫代水杨酸的物质的量之比为1~2.5:1。
[0017] 进一步的，所述金属盐催化剂为硫酸铜、氯化亚铜、舰化亚铜、醋酸钮、醋酸儀、氯 化铁中的至少一种。
[0018] 进一步的，所述金属盐催化剂与硫代水杨酸的物质的量比为0.05~0.10:1。
[0019]进一步的，所述催化剂还包括配体，所述配体为化-脯氨酸、Dk丙氨酸、中的至少 一种，配体与金属盐催化剂的比为1:1。
[0020]进一步的，所述碱性溶液中的溶质为碳酸钢、氨氧化钢、乙醇钢、四丙基氨氧化锭、 四下基氨氧化锭中的任意一种。
[0021 ]进一步的，所述碱性溶液的浓度为10~20%。
[0022] 进一步的，所述碱性溶液中的溶剂为水。
[0023] 进一步的，所述加热溫度为100~130°C。
[0024] 进一步的，所述反应时间为16~2地。
[0025] 采用上述方案，本发明的反应条件溫和，反应产物产率高，反应过程无需气体保 护，降低了反应后处理的难度，还减小了对环境的污染，减少了废弃物的排放。整个反应过 程所用溶剂绿色环保，对环境几乎无污染。金属盐催化剂W及配体催化效果好适用底物广 泛，反应条件要求溫和，且廉价易得，有利于进一步扩大生产规模W及有利于有效提高经济 效益。本发明的制备方法不仅绿色环保，而且成本低廉，易于实现工业化生产。首先我们用 〇心脯氨酸、0心丙氨酸等配体替代目前已有的1,10-菲罗琳，价格上更便宜，而且毒性更小， 不会对人和环境造成危害;再者，弃用1，10-菲罗琳后，也不必使用DMF或DMSO溶剂，可W直 接使用碱性水溶液，也降低了成本和减少了对人和环境的毒害，更绿色环保。而替代后的反 应，用廉价的氨氧化钢即可实现生产，而且产率可W与使用1,10-菲罗琳配体和DMF溶剂时 的产率相当，反应条件简单，易于实现工业化生产。下面结合具体实施例对本发明作进一步 描述。
【附图说明】
[00%]附图1为本发明合成产物的核磁共振助普；
[0027] 附图2为本发明合成产物的核磁共振幻普；
[0028] 附图3为本发明合成产物的高分辨谱图。
【具体实施方式】
[0029] 本发明的具体实施例是2-苯硫基苯甲酸的合成方法，W式I所示的苯棚酸与式II 所示的硫代水杨酸为原料，将原料溶解于碱性溶液中，并加入无水乙二胺，在金属盐催化剂 W及配体的存在下，于100~130°C下反应16~24小时，
[0030] 化学反应式如下所示：
[0031]
[0032] 苯棚酸和硫代水杨酸的物质的量之比为1~2.5:1。金属盐催化剂为硫酸铜、氯化 亚铜、舰化亚铜、醋酸钮、醋酸儀、氯化铁中的至少一种。金属盐催化剂与硫代水杨酸的物质 的量比为0.05~0.10:1。金属盐催化剂在与配体混合之前先用0.55mL水溶解。
[0033] 配体为化-脯氨酸、Dk丙氨酸中的至少一种，配体与金属盐催化剂的比为1:1。配 体在与金属盐催化剂混合之前先用0.30mL水溶解。
[0034] 上述碱性溶液中的溶质为碳酸钢、氨氧化钢、乙醇钢、四丙基氨氧化锭、四下基氨 氧化锭中的任意一种。碱性溶液的浓度为10~20%。碱性溶液中的溶剂为水。
[0035] TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，反应结束，然后自然冷却到室溫，母液用 170ml乙酸乙醋萃取，取有机层用无水硫酸儀干燥，减压旋蒸除溶剂得固体。将所得固体粗 产品经硅胶柱进行提纯;提纯时先W沸程60~90°C的石油酸过一遍硅胶柱，将粗产品上样， 再用沸程60~90°C的石油酸过一遍硅胶柱，然后用体积比为7:3的沸程60~90°C的石油酸 和乙酸乙醋的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液，旋转蒸干洗脱剂，即 得到式HI所示的2-苯硫基苯甲酸。
[0036] 产品的检测条件为：其中I3C NMR和Ih醒R用化址er Aance-500核磁共振仪测定； 产物用柱层析(硅胶200-300目）纯化分离;化合物的烙点由上海申光仪器仪表有限公司生 产的WRS-IB数字烙点仪测定;高分辨质谱用化址er公司ESI-Q-q-TOF质谱仪测定。
[0037] 实施例1(2:1，氨氧化钢，硫酸铜，DL-脯氨酸）
[0038] 将0.35mmol (0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol (0.0853g)苯棚酸加入反应管，加 0.25mL氨氧化钢溶液（10% )，无水乙二胺0.05mL，再加入硫酸铜0.025mmol (0.0040g)与化-脯氨酸0. 〇25mmol (0.0029g)作为催化剂，加热至130°C反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应 完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室溫，母液用170ml乙酸乙醋萃 取，取有机层用无水硫酸儀干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先W沸程60~90°C的石油酸过一遍 柱子，将粗产品上样，再用沸程60~90°C的石油酸过一遍柱子，然后用体积比为7:3的沸程 60~90°C的石油酸和乙酸乙醋的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液， 旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0725g，产率90 %。白色固体，mp: 166-168°C。Ih NMR(500MHz，DMS0)Sl3.25(s，lH)，7.92(d，J = 7.6Hz，lH)，7.51(m，甜），7.36(t，J = 7.細z， lH)，7.21(t，J = 7.3Hz，lH)，6.72(d，J = 8.1Hz，lH) ."C NMR(126MHz，DMS0)Sl67.：M， 141.54,135.Ol,132.31,132.22,130.81,130.02,129.23,127.79,126.91,124.70.
[0039] 实施例2(2:1，氨氧化钢，硫酸铜，Dk丙氨酸）
[0040] 将0.35mmol (0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol (0.0853g)苯棚酸加入反应管，加 0.25mL氨氧化钢溶液（10% )，无水乙二胺0.〇5mL再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与化-丙氨酸0.025mmol (0.0022g)作为催化剂，加热至130°C反应，TLC跟踪检测，反应24小时反应 完全，TLC跟踪测定反应物硫代水杨酸消失，然后自然冷却到室溫，母液用170ml乙酸乙醋萃 取，取有机层用无水硫酸儀干燥，旋转蒸干溶剂得固体。先W沸程60~90°C的石油酸过一遍 柱子，将粗产品上样，再用沸程60~90°C的石油酸过一遍柱子，然后用体积比为7:3的沸程 60~90°C的石油酸和乙酸乙醋的混合液为洗脱剂进行柱层析，收集Rf值为0.25的洗脱液， 旋转蒸干洗脱剂，即得到2-苯硫基苯甲酸0.0630g，产率79 %。
[0041 ] 实施例3(2:1，氨氧化钢，硫酸铜，8-径基哇嘟）
[0042] 将0.35mmol (0.0539g)硫代水杨酸和0.70mmol (0.0853g)苯棚酸加入反应管，加 0.25mL氨氧化钢溶液（10% )，无水乙二胺0.05mL再加入硫酸铜0.025mmol(0.0040g)与8-径 基哇嘟0.0