尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，设及一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 尼莫地平（Nimoldipine)能够高度选择性作用于脑血管平滑肌，可扩张脑血管并 增强脑血流量，改善脑供血水平，对解除脑血管疫李和脑梗死缺血区组织有保护作用。临床 研究表明，尼莫地平可调节巧离子流入神经细胞，影响神经元的电学性质及神经介质的平 衡，对脑血管危险因素多的人群，尼莫地平作为脑血管保护剂W渡过危险阶段，常用于急性 缺血性卒中的预防和治疗，并改善预后。尼莫地平是作用较强的血管扩张药，现在主要用于 治疗缺血性脑血管疾病，合并脑屯、血管疾病的病人是较理想的药物，且无明显不良反应。
[0003] 但是，尼莫地平为水难溶性药物，其具有溶解度小和较强的肝首过作用等特点，致 使口服生物利用度低。研究表明，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的对尼莫地平的生物 利用度分别为5%~13%和3%~28%。该药生物半衰期短（约1.5~化)，每日需3~4 次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现"峰谷"现象，引起毒副作用。
[0004] 因此，在实际应用中，尼莫地平注射剂更能满足屯、脑血管疾病患者特别是危重症 病人的临床需求。但是，市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂，对血管刺激性 大，病人依从性差，而且制剂稳定性差，容易出现药物析出，造成严重的毒副反应。
[0005] 为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题，专利CN102525917A和CN1732936 分别公开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法，避免使用或减少使 用乙醇和乙二醇等毒副作用大的有机溶剂；专利CN102274176A将尼莫地平先溶于小容量 有机溶媒，然后和乳剂混合后使用的方法；专利CN101485632和CN102552156A将尼莫地平 制成脂质体，分别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方 法；专利CN1634050和CN1424035分别采用径丙基-0 -环糊精和环糊精与尼莫地平制成包 合物，公开了一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法；
[0006] 由于有机溶媒用量的减少，理论上讲，上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平 注射液在临床使用中的毒副作用；但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问 题，由于制剂的固有缺陷，在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出， 给临床使用带来了极大的风险，因此，依然亟需开发一种新型稳定的高水溶性的尼莫地平 前药。
【发明内容】
[0007] 基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种尼莫地平水溶性衍生 物，该类衍生物为高水溶性的尼莫地平前药，可在血液或体内通过内在的酶快速转化成尼 莫地平。
[0008] 为实现上述目的，本发明采取W下技术方案：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] W 选自：C = 0、C = S、S〇2或没有；
[001引 A选自：0、S，或没有；
[0013] B 选自：C(Ra) (Rs)，或没有；
[0014] R4、Rs分别独立选自：氨、気、C I-Cs烷基、含R 15取代的C I-Cs烷基、芳基、含R 15取代 的芳基，且该R4、Rs可W互相形成4-6元环；
[001引 Ris选自：0、簇基、氨基；
[0016] T 选自：C = 0、S〇2、SOsRe、PO3R7RS、P〇2Ri7(NHRis)、或没有；
[0017] Re、咕、Rs分别独立选自：H、金属离子、锭离子；
[001引 Ri7选自：芳基W及取代芳基，糞基W及取代糞基；
[001引 NHRiS选自：氨基酸基团；
[0020] U选自：Ci-Cs烷基、含簇基的C I-Cs烷基，Cs-Cs环烷基、芳基、締控基、烘控基、含氮 杂环烷基、含脈基的Ci-Cs烷基、含酷胺的C I-Cs烷基、2-4肤烷基，含R ie取代的C I-Cs烷基、 含Ru取代的C 3-Cs环烷基、含R U取代的芳基、含R U取代的締控基、含R U取代的烘控基，或 没有；
[002。 Rie选自：氨基，簇基，C I-Ce烷基，C I-Ce取代烷基，C 3-C,环烷基，C 3-C,取代环烷基， 芳基，取代芳基，含有0, N，S杂原子的杂环基，含有0, N，S杂原子的取代杂环基，含有0, N，S 杂原子的杂芳基，含有0, N，S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
[0022] V 选自 NR9R1。、COORii、PO3R12R13、SO3R14或没有；
[002引尺9、Rio分别独立选自：氨、C I-Cs烷基、含R 15取代的C I-Cs烷基，且该R9、Ri间W互 相形成4-8元环；
[0024] Rii、而2、R。、Ri4分别独立选自出、金属阳离子或锭离子；
[0025] 金属阳离子选自：钢离子、钟离子、裡离子、巧离子、儀离子。
[0026] 在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式II所示结构：
[0027]
[002引 B 选自：C(Ra) (Rs);
[0029] 尺4、尺5分别独立选自：氨、気、〇1-〔3烷基。
[0030] 在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式III所示结构：
[0031]
[003引 Ra选自：氨、気、C 1-C3烷基。
[0033] 在其中一个实施例中，U选自：Ci-Cs烷基、締控基、含R 16取代的C I-Cs烷基；
[0034] Rie选自：氨基，簇基；
[003引 V 选自：NR9R10、C00R。、或没有；
[0036] 尺9、Rio分别独立选自：氨、C I-Cs烷基。
[0037] 在其中一个实施例中，U选自：Ci-Cs烷基、締控基、含氮杂环烷基、含脈基的Ci-Cs 烷基、含酷胺的Ci-Cs烷基、2~4肤烷基，含R ie取代的C I-Cs烷基、或没有；
[003引 Rie选自：氨基，C I-Ce烷基，C I-Ce取代烷基，C 3-C,环烷基，C 3-C,取代环烷基，芳基， 取代芳基，含有0, N，S杂原子的杂环基，含有0, N，S杂原子的取代杂环基，含有0, N，S杂原 子的杂芳基，含有0, N，S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
[0039] V 选自：NR9R10、C00R。、PO3R12R。、或没有；
[0040] Rs、Rio分别独立选自：氨、C I-Cs烷基。
[00川在其中一个实施例中，UV共同选自如下基团：
[0042]
Q
[0043] 在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式IV所示结构：
[0044]
[0045] 其中：
[0046] X为H时，Y选自
[0047] X 为=0 时，Y 选
[0048] Ri选自：氨，C I-Ce烷基，C I-Ce取代烷基；
[0049] Rz选自W下基团：
[0050]
[0051] Rs选自：氨，C I-Ce烷基，C I-Ce取代烷基，C式7环烷基，C式7取代环烷基，芳基，取 代芳基，含有0, N，S杂原子的杂环基，含有0, N，S杂原子的取代杂环基，含有0, N，S杂原子 的杂芳基，含有0, N，S杂原子的取代杂芳基，天然氨基酸的侧链基团；
[0052] m 选自：0，1，2,3;
[0053] n 选自：0，1，2。
[0054] 在其中一个实施例中，所述天然氨基酸选自：赖氨酸，精氨酸，组氨酸。
[00巧]在其中一个实施例中，所述药学上可接受的盐选自：钢盐、钟盐、巧盐、儀盐、裡盐、 赖氨酸盐，精氨酸盐、天冬氨酸、谷氨酸、氨基下=醇盐、氨基乙醇盐、氨氯酸盐，硫酸盐、憐 酸盐、巧樣酸盐、醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲横酸盐、草酸盐、富马酸盐、氨漠酸盐、对甲苯 横酸盐、苯横酸盐、硝酸盐。
[0056] 在其中一个实施例中，Ri选自：氨；R 3选自：天然氨基酸的侧链基团。
[0057] 在其中一个实施例中，Ri选自：氨，Me ;UV共同选自如下基团：
[0058]
12 在其中一个实施例中，所述尼莫地平水溶性衍生物选自W下化合物： 2
[0061] 本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的制备方法，包括W下步骤： 将尼莫地平与氯甲酸面代醋反应形成酷胺，再与相应的簇酸、氨基酸或憐酸衍生物反应形 成醋，脱保护基，即得；反应路线如下：
[0063] 或包括W下步骤：尼莫地平与二叔下基氯甲基憐酸醋反应生成亚甲基憐酸醋，脱 保护基，即得；反应路线如下：
[0064]
[0065] 本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的药学上可接受的盐的制备 方法，其特征在于：将上述尼莫地平水溶性衍生物与酸或碱反应成盐，即得。
[0066] 本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐在制 备屯、脑血管药物中的应用。
[0067] 本发明还公开了一种用于治疗屯、脑血管疾病的药物组合物，包括作为活性成分的 上述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，W及药学上可接受的载体。
[0068] 上述药学上可接受的载体是指药学领域常见的药物载体，例如：赋形剂，多元醇类 如甘露醇、山梨醇、肌醇、木糖醇；糖类，如：葡萄糖、右旋糖酢、乳糖，麦芽糖、棉子糖、果糖 等；抗氧化剂，如：亚硫酸氨钢、焦亚硫酸钢、维生素 C、维生素 E等；络合剂：邸TA-2化乙二 胺四乙酸巧二钢等；等渗调节剂，如：氯化钢，氯化钟等；增溶剂，如：吐溫80等；注射用溶 媒：水、丙二醇、甘油等；局部止疼剂：苯甲醇等；抑菌剂：尼泊金类等；抑调节剂，如：盐酸、 氨氧化钢、碳酸钢、碳酸氨钢、构祿酸、构祿酸钢等。
[0069] 与现有技术相比，本发明具有W下有益效果：
[0070] 本发明的具有式I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐，是 利用尼莫地平中的亚胺基，通过化学反应使尼莫地平成为一系列含有酸或氨基的衍生物， 制备出高水溶性尼莫地平前药。还进一步的利用酸或氨基成盐，极大的提高了此类尼莫地 平水溶性衍生物的溶解度，均表现出溶解度大于50mg/mL的水溶特性，比尼莫地平在水中 的溶解度提高10000倍W上。
[0071] 并且，运类前药进入体内后，能够在血液中或体内能通过内在的酶（如憐酸醋酶 地OS地Otases和醋化酶esterases)快速转化成尼莫地平，产生相应的药理活性。其快速转 化成尼莫地平的半衰期ti/2为0. 5分钟至2. 5小时，因此，本发明所述的尼莫地平水溶性衍 生物，用作屯、脑血管治疗药物给药时，既能保证疗效又可降低临床使用中的副作用。
【具体实施方式】
[0072] 本发明所述化合物中，自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取 代的环原子上。
[0073] 本文所用术语"烷基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪 控基。例如，"Ci-Ce烷基"中"C I-Ce"的定义包括W直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6 个碳原子的基团。例如/'Ci-Ce烷基"具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、 异下基、戊基、己基。
[0074] 术语"环烷基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪控基。例如"环烷基"包括 环丙基、甲基-环丙基、2, 2-二甲基-环下基、2-乙基-环戊基、环己基等。
[0075] 术语"芳基"，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可W稠合的方 式连接在一起，包括芳族基团例如苯基、糞基、巧基、四氨糞基和巧满基。更优选的芳基是苯 基。
[0076] 术语"締控基"是指具有不饱和締基的控基，如-CH = CH-。
[0077] 术语"烘控基"是指具有不饱和烘基的控基，如-C S C-。
[0078] 术语"杂环基"包括饱和的含有杂原子的环烷基和杂芳基，其中杂原子可W选自 氮、硫和氧及氮、硫、憐的任何氧化态形式。
[0079] 饱和杂环烷基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如化咯烧 基、咪挫烷基、赃晚基、化咯嘟基、赃嗦基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8元 杂单环基，例如吗嘟基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8元杂单环基，例如嚷 挫烷基。"含氮杂环烷基"则是指含有1-4个氮原子的饱和3-8元杂单环基。
[0080] 术语"含酷胺烷基"指包括酷胺键的具有特定碳原子数目的支链的和直链的控基。 例如：异谷氨酷胺、二肤、=肤烷基等。
[0081] 术语"含有2-4肤的烷基"指由2-4个氨基酸组成的小分子肤，优选由2个氨基酸 组成的小分子肤。
[0082] 术语"含脈基烷基"指被脈基取代的烷基。
[0083] "杂芳基"的实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-8元杂单环基，例如化咯基、 咪挫基、化挫基、2-化晚基、3-化挫基、4-化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、S挫基，例如 他-1，2,4-^挫基、1护1，2,3-^挫基、2护1，2,3-^挫基；含有一个氧原子的不饱和5-8 元杂单环基，例如化喃基、2-巧喃基、3-巧喃基等；含有一个硫原子的不饱和5-8元杂单环 基，例如2-嚷吩基、3-嚷吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-8