含前列腺酰胺的眼内植入物及其使用方法
【专利说明】含前列腺醜胺的眼内植入物及其使用方法
[0001]相关申请案的交叉引用
[0002 ]本申请要求2013年10月31日提交的美国临时申请第61/898，241号的权益，该申请 的全部内容通过引用并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 本文描述了为缓释对治疗眼病，特别是青光眼和高眼压，及与青光眼相关的病状 如眼内压升高有效的量的比马前列素(bimatoprost)而提供的可生物降解的眼内植入物。 可通过挤压工艺生产的植入物经定径和配置W置于眼睛的前房中，在运里植入物可W将前 列腺酷胺直接递送到调节房水的产生和流出的组织。重要的是，本文描述的眼内植入物不 但设计成在持续2个月或更长的一段持续时期为患者提供降低眼内压水平的比马前列素， 而且定径为适合在眼睛的前房角(也称为虹膜角膜角）内，不会损伤角膜内皮并且不会妨碍 视力。虽然是开发用于递送比马前列素，但根据本发明的植入物也可用于持续递送其它前 列腺酷胺。描述了制备和使用运些植入物治疗眼病的方法。
[0005] 前列腺酷胺是用于治疗许多不同的高眼压病状如青光眼、眼内压升高和其它高眼 压发作，包括术后和激光后高眼压发作的有效高眼压剂（1，4)。它们属于不断扩大的前列腺 素FsaC-I酷胺家族（1-5)。前列腺酷胺的生物合成和药理学已有广泛描述（1-3,9)。例如，自 然存在的前列腺酷胺，如前列腺酷胺F2。，由大麻素通过只牵设C0X-2的途径生物合成。不牵 设C0X-1(1，2，15)。
[0007]前列腺素F2a-乙醇酷胺 [000引（也称为前列腺酷胺F2a)
[0009] 已广泛用于眼部治疗的一种前列腺酷胺是比马前列素。与其它前列腺酷胺一样， 比马前列素未表现出与前列腺素(PG)敏感受体有意义的相互作用(3,10)。然而，比马前列 素是有效的眼部抗高压剂并且在患有开角型青光眼或高眼压的患者中对降低升高的眼内 压非常有效（1，6-8)。比马前列素通常呈W商品名LUMKJAN饭已知的眼用溶液的形式开 处方供患者使用。在常见治疗过程中，患者向患病的眼睛表面施加一滴LUMIGAN饭溶液 每天一次W降低升高的眼内压。认为比马前列素会通过增加通过葡萄膜巩膜途径的房水流 出而降低眼内压（IOP) (1，3)。
[0010] 虽然对降低眼内压非常有效，然而每天定期滴注比马前列素滴眼液需要患者的日 常管理。对于某些患者而言有利的是具有能够W-致速率向眼部长期递送治疗有效量的比 马前列素从而在较长的持续时间如2个月或更长时间内持续降低高压眼中的眼内压的可植 入药物递送系统，如眼内植入物。定径并且配置为安全舒适地置于眼睛中，并且恰当配制W 向眼睛中的组织递送治疗量的比马前列素的可生物降解的眼内植入物将有效地消除对患 者依从性的需要，因为患者将不再需要每天施加滴眼液，并且通过将眼内压维持在通过长 期（如2个月或更长)持续局部施加通常所获得的水平或W下，眼内植入物可改进青光眼治 疗并且在某些患者中产生更好的治疗结果。已经描述了包括前列腺酷胺组分和可生物降解 的聚合物，用于缓释前列腺酷胺如比马前列素W治疗眼部病状如青光眼的眼内植入物(例 如，参考文献4)。
[0011] 青光眼通常是特征在于与视野缺损相关的进行性视神经病变的进行性眼部疾病。 青光眼也可与眼内压升高相关。在其病因学基础上，青光眼已被划分为原发性或继发性。成 人中原发性青光眼可为开角型(open-angle)青光眼或急性或慢性闭角型(angle-closure) 青光眼。继发性青光眼由预先存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩展性白内障引起。
[0012] 原发型青光眼的根本原因仍不清楚。风险因素包括高或升高的眼内压、高龄和家 族史。增高或升高的眼内压归因于房水流出受阻。在原发性开角型青光眼中，前房及其解剖 结构似乎正常，但房水的排出受到阻碍。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房较浅，虹膜角 变窄，并且虹膜可在施勒姆管（canal Of Schlemm)的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩张可将 虹膜的根部向前推向该角处，并且可造成瞳孔阻滞且由此促成急性发作。前房角窄的眼睛 易于发生严重程度不同的急性闭角型青光眼发作。
[0013] 继发性青光眼是由对于眼房水由后房流入前房且随后流入施勒姆管内的任何干 扰而引起。前段的炎性疾病可W通过在虹膜膨起内引起完全虹膜后粘连而阻止房水溢出并 且可通过瞳孔导致眼内压升高而阻碍房水的移动。其它常见原因是眼内肿瘤、扩展性白内 障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术和眼内出血。一起考虑到所有的类型，青光眼在约 2%的40岁W上的人中发生并且在进展至周边视力明显丧失，接着中央视力丧失之前可W 无症状数年。
[0014] 青光眼可W被视为潜在的眼前部和后部疾病，因为青光眼治疗的临床目标不但可 W降低由于房水从前房流出受阻而升高的眼内压，而且还可W防止由于眼睛的后部中的视 网膜细胞或视神经细胞（即，神经节细胞)损伤或损失引起的视力丧失或减少其复发（即，神 经保护作用）。临床试验已经证实降低IOP可W帮助延迟青光眼的进展并且一致的IOP降低 与发生和进展视神经损伤的风险降低相关(11-13)。
[0015] 患者不遵守局部治疗是防止由于青光眼引起的视力丧失的主要挑战之一。未服药 的患者处于因青光眼而视力丧失的最高风险;然而，间歇性服用其药物的患者也处于风险 中，因为IOP波动也已经被鉴定为在某些患者中进展的可能风险因素（14)。
[0016] 因此，可持续地将治疗有效量的抗高压药物如比马前列素直接递送到眼睛的前房 的缓释药物递送系统，如可生物降解的眼内植入物，可帮助减少患者对眼局部抗高压或其 它抗青光眼药物的依赖性W控制眼内压并管理与青光眼相关的症状。
[0017] 本发明提供了此类药物递送系统并且提出了相对于一些现有的可生物降解的眼 内植入物的附加改进。我们已经发现比一些同等眼内植入物溶胀更少而生物降解更快，在 一段持续时期(例如，约60天）内仍W近线性或恒定的速率释放治疗有效量的比马前列素的 可生物降解的植入制剂，从而为患者提供高眼压的长期缓解并且可保护患者免受由高或升 高的眼内压引起的一些不良影响。
[0018] 此类属性对置于眼睛的前房(眼睛内介于虹膜和最里面的角膜表面(角膜内皮)之 间的流体填充间隙）中的植入物特别有价值。因为大多数前房内植入物比房水更浓，所W它 们在注入前房后倾向于向下沉降到前房角内（介于虹膜正面和角膜背面之间的接合处;也 称为虹膜角膜角），在这里它们可W接触并且可能损伤角膜内皮。小的、化溶胀、快速降解性 植入物（即，当置于前房中时溶胀到小于初始尺寸的3倍(<3X)的植入物），如我们在本文所 描述的植入物，可降化患者由于角膜内皮的机械性刺激而发生角膜水肿的风险。相反，当置 于前房中时溶胀大于初始尺寸的3倍（>3X)的植入物具有更高的角膜内皮细胞接触和角膜 水肿形成的风险。角膜水肿可导致正常透明角膜纔浊并且如果其扩展到中央角膜则可引起 视力丧失。此外，在尺寸减小之前的较短时间保持在最大溶胀度下的小、化溶胀性植入物可 使得医师能够安全地将植入物施用给更大的患者群体，包括前房角小或窄的患者。植入物 在其载药量已经递送之后的迅速生物降解意味着患者可^根据需要接受一个或多个附加 植入物作为其连续治疗的一部分，不必担屯、残留植入物危及其视力或舒适度。
[0019] 本文在当前描述的植入物的开发中已经考虑到了所有此类因素，包括植入物的最 佳尺寸(例如，长度、直径或宽度及总质量）。
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[0036] 发明概述
[0037] 本公开提供用于降低眼睛中的眼内压（IOP)至少2个月的含比马前列素的可生物 降解的眼内植入物。所述植入物在置于眼睛中之后可对将眼睛中的眼内压维持在降低的水 平（相对于接受植入物之前眼睛中的眼内压M个月、4-6个月或6-12个月或长于12个月有 效。接受植入物后眼睛中的IOP的相对降低百分比可根据植入物的尺寸（并因此根据载药 量）和患者而改变，但是可低于基线IOP(接受植入物之前眼睛中的眼内压）10-20%、20-30 %或10-50 %并且在单个植入物植入后在一些情况下，可保持低于基线IOP 20-30 %至少 2个月、2-3个月、4个月或更长，并且在一些情况下6-12个月或更长。
[0038] 植入物可置于患者眼睛的眼区中W降低眼睛中的眼内压并从而治疗高眼压和与 眼内压升高相关的眼病，包括青光眼。本文描述的含比马前列素的植入物经特别定径和配 制W置于眼睛的前房中，但是若需要且在前房角小或窄的一些患者中或在有闭角型青光眼 的患者中可能必要时，可采用用于眼睛的玻璃体中（通过玻璃体内注射）。前房角宽度可根 据Shaffer系统（Shaffer RN. (1960) ('Primary glaucomas.Gonioscopy ,ophthalmoscopy, and perimetry"Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 64:112-127)分级。Shaffer I 级和2级角可视为窄。可优选通过将植入物置于眼睛的玻璃体而不是前房中来治疗具有 化affer 1级和2级角的患者W减少角膜中毒的可能性。具有开角的患者，如具有化affer 3 级和4级角的患者，可为前房内植入物或玻璃体内植入物的候选人。
[0039] 虽然最初是为了持续递送比马前列素而开发，但是本文描述的眼内