用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物的制作方法【专利说明】用于从低的日剂量施用的含富马酸二甲醋的药物组合物[000。发明领域本发明设及含富马酸二甲醋(DMF)的药物组合物。更具体地，本发明设及用于通过施用在410mg±5%或400mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲醋来治疗高增生性化ype巧;roliferative)、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂(erosionmatrixtablet)的形式。[0002]发明背景富马酸醋，即富马酸二甲醋与富马酸氨乙醋的盐的组合已持续多年被用在银屑病的治疗中。所述组合W商品名Fumaderm?进行销售。它呈用于口服使用的肠溶衣片剂的形式。[0003]可获得两种不同的剂量强度的Fumaderm?(Fumaderm?initia巧日Fumaderm?):旨在基于单独(individually)剂量方案中施加所述两种强度，所述剂量方案W剂量逐步增加的Fumaderm?initial开始，和随后在例如3周的治疗之后，换成Fumaderm?。但是，频繁出现的副作用导致一些患者在治疗早期就停药(discontinuation)。预期胃肠副作用和潮红可至少部分由处方制剂的释放性质来解释，其导致肠粘膜上的高局部药物浓度和随后的高药物代谢物血浆浓度。[0004]为降低副作用，EP-A-I131065、EP-A-1059920和EP-A-I123092建议含有DMF和/或MMF的微片剂的制备。[0005]降低非期望的副作用的另一方法是如在WO2006/037342A2中所公开的控释制剂的制备。[0006]此外，在WO2010/079222Al中公开了特定的控释制剂。此类控释制剂包含在溶蚀性骨架片剂中的一种或更多种富马酸醋，所述溶蚀性骨架片剂具有比本领域中常见的肠溶衣更薄的肠溶衣。在WO2010/079222中公开的药物制剂显示极好的药物动力学参数。[0007]2008年，Kappos等人公开了关于口服富马酸醋制剂"BG00012"在患有复发-缓解型多发性硬化的患者中的效力和安全性的Hb期研究结果。研究结果显示关于主要终点(脑疾病活动，包括Gd+损害和新的或新扩大的T2-高信号损害的平均总数），与安慰剂相比，120mg/天的剂量和360mg/天的剂量都不表现统计上的显著差异。与安慰剂相比，发现仅720mg/天的剂量具有统计上的显著效果。[000引在那之后，随后的III期临床研究(DEFI肥和CONFIRM)显示，在多发性硬化的治疗中，480mg/天的DMF的剂量在几乎每个所测量的终点都具有与720mg/天的剂量相类似的效力。[0009]在临床试验中施用的DMF制剂和给药方案已与潮红和胃肠(GI)副作用相关联，所述胃肠副作用例如腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛(abdominalcramps)、恶屯、、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞痛。[0010]鉴于W上内容，通过本发明欲解决的目的是降低用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的有效的口服制剂中的富马酸二甲醋的日剂量。[00川发明公开已令人惊讶地发现解决W上目的的方案是使用剂量为每天410mg±5%或每天400mg±5%的作为溶蚀性骨架片剂中唯一活性成分的富马酸二甲醋。[0012]溶蚀性骨架制剂将使得活性成分DMF在肠内腔(entericlumen)内能够缓慢且受控的释放。缓慢的释放使得肠免疫系统甚至在吸收进入体循环之前和在吸收过程期间，能够持续延长的时间段暴露于有效成分(activeprinciple)。除了全身性药理作用之外，该局部暴露局部诱导免疫调节。除了可能的全身效应之外，运些局部调节的免疫细胞介导全身性药理作用。通过运种缓慢且受控的释放，改善了DMF对于局部免疫系统中的细胞的活性，使得每天410mg±5%或400mg±5%的意想不到的低剂量水平的药物的药理活性成为可能。[0013]更具体地，本发明设及W下方面：根据第一个方面，本发明针对用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述组合物呈包含片忍和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片忍包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是W所述忍的1.5重量%至3.5重量％的水平施加的肠溶衣，并且其中待向需要治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的对象施用的富马酸二甲醋的剂量为每天410mg+5%或400mg+5〇/〇。[0014]富马酸二甲醋是包含在所述药物制剂中的唯一活性成分。[0015]根据本发明另一优选的方面，根据上述方面的药物组合物的片忍包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲醋;和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。[0016]优选所述速率控制剂是水溶性聚合物。甚至更优选所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。[0017]根据本发明另一优选的方面，所述速率控制剂选自径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素化PMC)、甲基纤维素、簇甲基纤维素和它们的混合物。最优选地，所述速率控制剂是径丙基纤维素。[0018]根据本发明另一优选的方面，根据W上方面中的任一方面的药物组合物的片忍包含粘合剂。根据一个优选的实施方案，所述粘合剂是乳糖。[0019]根据本发明更具体的实施方案，根据W上方面中的任一方面的药物组合物的片忍包含：i)35重量%-60重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)30重量%-60重量%的乳糖。[0020]更优选地，所述片忍包含：i)35重量%-55重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0021]更优选地，所述片忍包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)45重量%-60重量%的乳糖。[0022]甚至更优选地，所述片忍包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-10重量%的径丙基纤维素;和iii)45重量%-60重量%的乳糖。[0023]在本发明的另一方面，径丙基纤维素在W上定义的片忍中的量为3重量%-6重量％。[0024]根据本发明的其它优选的实施方案，根据W上方面中的任一方面的所述药物组合物的所述片忍另外包含0.15重量%-0.7重量%的硬脂酸儀和，任选地，0.05重量%-0.25重量％的二氧化娃。[0025]在本发明的一个方面，所述药物组合物用于每日施用一次、两次或=次。优选每日施用一次或两次。[0026]根据W上方面中的任一方面的药物组合物用于治疗W下疾病:银屑病(包括中度至重度斑块型银屑病）、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病，例如克罗恩病和溃瘍性结肠炎、多关节炎、多发性硬化，包括复发-缓解型多发性硬化(MS，包括RR-MS和进展型MS)、幼年型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、SLE(系统性红斑狼疮）、皮肤红斑狼疮、舍格伦综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮性)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常性天瘤疮、硬皮病、视神经炎、恶性黑素瘤、局限性脱发、皮肤结节病、疼痛，例如神经根性疼痛(radicularpain)、与神经根病相关的疼痛、神经病性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥）、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。[0027]最优选的是银屑病和多发性硬化的治疗。[002引此外，本发明设及W下实施方案：I.药物组合物，其呈包含片忍和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片忍包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲醋，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是W所述忍的1.5重量%-3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且其中所述溶蚀性骨架片剂包含4IOmg±5%或400mg±5%的富马酸二甲醋。[0029]2.上文第1项所述的药物组合物，其中所述片忍包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲醋;和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。[0030]3.第1项或第2项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。[0031]4.第1-3项中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。[0032]5.第4项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂选自径丙基纤维素、径丙基甲基纤维素化PMC)、甲基纤维素、簇甲基纤维素和它们的混合物。[0033]6.第5项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是径丙基纤维素。[0034]7.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片忍另外包含粘合剂。[0035]8.第7项所述的药物组合物，其中所述粘合剂是乳糖。[0036]9.第1-8项中任一项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-60重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)30重量%-60重量%的乳糖。[0037]10.第9项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-55重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0038]11.第10项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-12重量%的径丙基纤维素;和iii)45重量%-60重量%的乳糖。[0039]12.第11项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-10重量%的径丙基纤维素;和iii)45重量%-60重量%的乳糖。[0040]13.第1-8项中任一项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-60重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-6重量%的径丙基纤维素;和iii)30重量%-60重量%的乳糖。[0041]14.第13项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-55重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-6重量%的径丙基纤维素;和iii)40重量%-60重量%的乳糖。[0042]15.第14项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-6重量%的径丙基纤维素;和iii)45重量%-60重量%的乳糖。[0043]16.第15项所述的药物组合物，其中所述片忍包含：i)35重量%-48重量%的富马酸二甲醋；ii)3重量%-5.5重量%的径丙基纤维素;和iii)48重量%-60重量%的乳糖。[0044]17.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述片忍另外包含0.15重量%-0.7重量%的硬脂酸儀和，任选地，0.05重量%至0.25重量%的二氧化娃。[0045]18.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述溶蚀性骨架片剂包含约410mg的富马酸二甲醋。[0046]19.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述溶蚀性骨架片剂包含约400mg的富马酸二甲醋。[0047]20.前述项中任一项所述的药物组合物，其中所述富马酸二甲醋呈结晶粉末的形式。[0048]21.治疗有其需要的对象的银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化或类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向所述对象施用呈包含片忍和一当前第1页1 2 3 4 5 6