制备可溶胀聚合物纤维的方法
【专利说明】制备可溶胀聚合物纤维的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及通过挤出或纺丝制备可溶胀聚合物纤维的方法，并且具体地，但不限 于，涉及结合了至少一种抗微生物剂的用于在伤口敷料中使用的可溶胀聚合物纤维。
【背景技术】
[0002] 归因于其中金属离子对细菌具有毒性作用的微动力效应（oligodynamic effect)，已经长时间确立了银具有有效的抗微生物活性。尽管毒性的确切机制仍然不确 定，但是证据表明银离子通过与反应性基团结合并且干扰它们的代谢来使目标生物体的酶 变性。
[0003] 银在人体中还具有低毒性并且当吸入、摄入或施用至皮肤时表现出很小的风险， 并且在包括例如结合至伤口敷料在内的各种各样的用途中用作抗微生物剂。通常将这样的 抗微生物剂与积存伤口渗出物的高吸收材料混合。银还用于乳霜中，作为医疗装置上的抗 生素涂层，比如气管内管以减少呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia) 和尿导管以减少尿道感染。还采用银作为净水剂，例如在通过铜和银过滤器过滤热水以降 低MRSA和军团菌感染的风险的医院中。
[0004] 其他金属如铜及其合金是天然的抗微生物材料并且控制大范围的霉菌、真菌、藻 类和有害微生物。尽管抗微生物机制的本质不确定，但是证据表明细胞内提高的铜水平导 致氧化应激，膜完整性的降低以及与对于其功能来说不需要铜的蛋白质的不适当的结合。 已经进行了各种研究以调查铜接触面的抗菌性能，所述铜接触面可以被引入至医院中的门 把手以降低感染的传播。已经显示铜接触面明显地降低存活微生物如大肠杆菌 (Escherichia Coli)、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)、艰难梭菌（Clostridium difficile)、甲型流感病毒 (Influenza A)和腺病毒(Adenovirus)的数量。
[0005] 锌表示另外的抗微生物剂并且具有即使在低浓度下也展现出明显的抗微生物性 能的生物重要性。锌通常被结合在局部软膏中以防止晒伤并且用于牙膏中以防止口臭并且 用于去头肩洗发水中。氧化锌纳米粒子也已经用于食品罐头的内衬中和肉类的包装中以延 长保存限期。其他金属也展现出抗微生物效果，包括金、铂、钯、铋、锡和锑。
[0006] 对于旨在将抗微生物剂释放至伤口部位并且促进愈合而将这样的抗微生物剂结 合至伤口敷料中已经具有明显的兴趣。控制伤口环境并且尤其是伤口渗出物(作为愈合过 程的一部分而产生)对于医疗保健专业人员来说是长期的难题。渗出物在促进愈合中起到 多种作用，例如维持细胞活性所必需的湿润环境以及将白细胞运送到最需要它们的地方。 伤口渗出物富含白细胞、蛋白酶和生长因子，它们共同起作用以将碎肩从伤口清除并且促 进组织的新生长。尽管保持伤口湿润是重要的，但是过度湿润的环境可能会破坏伤口床 (wound bed)。因此，伤口敷料的施用需要有效的控制。
[0007] 海藻酸盐通常用作高吸收纤维以积存伤口渗出物，并且通过将抗微生物剂结合至 纤维中，在吸收伤口渗出物时，发生离子交换并且释放抗微生物剂以辅助伤口愈合。生物膜 层通常由伤口细菌形成作为对抗微生物剂或有害环境因素的防御，并且可能会难以分解， 产生了关于将目标抗微生物剂递送至活性位点的问题。
[0008] US 5,888,526描述了结合至纤维材料中以抑制霉菌和细菌的有机化合物的金属 盐。尤其是，采用与有机化合物如吡咯、嘧啶、咪唑和噻唑组合的Ag、Cu和Zn。
[0009] WO 2011/160862涉及用于脓的治疗和用于感染伤口的化脓的预防的伤口绷带。将 插入了金属离子如Ag、Cu和Zn的膨润土的纳米结构粉末结合至用作伤口敷料的织物载体 中。
[0010] WO 2012/098298公开了形成为至少两种不同纤维类型的共混物的无纺布。第一纤 维涂布有单质银并且第二纤维基本上不含银以提供机械强度。纤维通过水力缠结 (hydroentanglement)结合在一起。
[0011] US 2006/0149182描述了包含阴离子多糖与结合有水胶体粘合剂的银的配合物的 伤口敷料材料。敷料任选地结合其他抗微生物金属离子如Bi、Cu、Ni、Zn、Mn、Mg和Au。可以将 金属离子维持在化合物如沸石和羟基磷灰石中。
[0012] US 2008/0299160说明了结合金属纳米粒子的用于抗微生物伤口敷料的聚合物复 合材料的制造方法。
[0013] US 2007/0275043描述了结合银盐的用于将银递送至伤口的伤口接触材料。伤口 接触材料可以采取多种形式，例如，海藻酸盐、壳聚糖、粘胶纤维、聚酯、聚酰胺、聚乙烯和聚 丙烯。在其他实施方案中，材料还可以选自泡沫或无定形凝胶或胶原蛋白材料。海藻酸盐优 选作为吸收材料用于在伤口敷料中使用以吸收伤口渗出物。还可以向材料中加入其他水溶 性多糖，如CMC、HPMC、果胶和其他类似物种和衍生物。
[0014] 已经使用普遍接受的挤出形式的纤维纺丝工艺形成了用于在伤口敷料的制造中 使用的纤维，其中喷丝头形成多个连续丝，其之后被拉伸以形成纤维。四种类型的纺丝方法 通常用于形成纤维:湿法、干法、熔融法和凝胶法。
[0015] 湿法纺丝的工艺包括将聚合物溶解形成纺丝原液溶液(dope solution)中，其之 后在压力下被推送通过浸入化学凝固浴中的喷丝头。丝从溶液中沉淀并且之后被拉伸以形 成纤维。通过这种工艺制备丙烯酸、人造丝(rayon)和氨纶纤维。干法纺丝包括与湿法纺丝 类似的工艺，不同之处在于通过溶剂的蒸发而不是通过凝固将纤维固化。熔融纺丝包括使 用不需要溶解而仅熔融并且所得的纤维在冷却时固化的聚合物。凝胶纺丝是湿法和干法纺 丝的组合并且通常用于获得高强度纤维。聚合物以使聚合物链部分结合在一起的类凝胶状 态（gel-like state)存在。
[0016] 盐或纳米粒子形式的金属可以通过将它们结合在纺丝原液溶液或凝固浴中而结 合至这样的在湿法纺丝中的纤维中。然而，关于这样的技术通常存在实质性的问题，包括金 属化合物在水溶液中的低溶解度以及置换和沉淀反应。
[0017] 尤其是，通常将银结合在纺丝原液溶液中，但是这由于银化合物在水溶液中的低 溶解度而通常是困难的。一些银化合物可能不会完全结合至溶液中并且必须将纺丝原液过 滤从而在纺丝可以开始之前移除任何沉淀物。因为喷丝头是由一系列小孔制成的，所以在 纺丝工艺期间被沉淀物堵塞是具体的问题。因此，使用这样的纺丝方法将银离子结合至纤 维中通常是昂贵的、低效的和浪费的。此外，纺丝工艺的效率还主要取决于纺丝原液溶液的 粘度，并且在较低的粘度下，该工艺有效得多，因为原液可以更容易地通过喷丝头。这对未 在此方面优化的现有方法施加了效率限制。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明旨在克服银化合物在水性纺丝原液溶液中的低溶解度的实质性问题。这部 分地通过将二醇结合至纺丝原液溶液中以辅助银化合物的溶剂化而实现。两个羟基的存在 增加了氢键键合和溶解度。
[0020] 本发明还旨在通过向纺丝原液溶液中添加二醇(起降低粘度作用）来增加纺丝工 艺的效率。本发明另外的目的是旨在提供用于在医疗用途中使用的方法和纤维，并且尤其 是用于形成医用级织物、布、服装、绷带、衣物、以及手术服和装置。主题发明也特别有益于 用作伤口敷料，该伤口敷料相比于现有体系展现出提高的吸收性水平。可以通过将二醇加 入至纺丝原液溶液中来进一步增加纤维，如海藻酸盐的吸收性。已经发现当施用至伤口敷 料时在所得纤维中二醇的存在促进了伤口渗出物的吸收。
[0021] 优选地，二醇（加入至纺丝原液溶液中）包括1，2_丙二醇（通常被称为丙二醇或 PG)。有利地，1，2-丙二醇是"极其"无毒的并且被肝脏大量代谢。
[0022] 本发明的另一个方面包括将卵磷脂结合至纺丝原液溶液中以提供所得纤维的提 高的吸收性。同样地，当制备用于在伤口敷料中使用的纤维时，尤其是对于纤维脱落 (shedding)来说，这是有利的。此外，卵磷脂有益于纤维的纺丝精整以防止纤维断裂并且尽 可能地消除或减少纤维脱落。这些优点具体通过在初始纺丝原液中包含卵磷脂而实现。在 愈合过程期间形成的生物膜层通常阻止伤口敷料中结合的抗微生物剂向活性位点的递送。 有利地，所得纤维中卵磷脂的存在有助于来自伤口渗出物的蛋白质的吸收并且可以有助于 生物膜层的分解。卵磷脂中磷酸官能团的存在被认为降低了所得纤维的PH并且允许抗微生 物剂向伤口活性位点的进一步的有效递送。此外，当包含在用作伤口敷料的纤维中时，卵磷 脂是有利的，因为与当前纺丝精整的纤维相比卵磷脂对身体更有益。
[0023] 本发明的另一个方面包括通过经由连续凝固浴的引入来制备结合至少两种抗微 生物金属离子的可溶胀聚合物纤维的方法。可以将所需的抗微生物金属离子结合至串联排 列(或连续)的凝固浴中以允许向纤维的受控添加。有利地，通过采取这样的技术，出现了更 少的不希望的置换反应并且可以完全控制纤维中离子吸收的程度。这是经济上明显的优 点，因为纺丝原液溶液中结合的较少的银化合物将会移动至纤维表面并且损失。
[0024] 优选地，使用本方法结合的金属离子包括银、铜和锌。在制备用于在伤口敷料中使 用的有效抗微生物纤维中使用这样的金属的组合是有益的。
[0025] 根据本发明的第一方面，提供了形成可溶胀聚合物系纤维的方法，所述方法包括： 形成含有水溶性聚合物的水性纺丝原液溶液;将所述纺丝原液溶液纺丝或挤出至凝固浴中 以形成挤出纤维;从所述凝固浴中抽取所述纤维;其特征在于，将二醇加入至所述纺丝原液 溶液，所述二醇具有两个至十五个之间的碳原子。
[0026] 所述方法还可以包括将抗微生物剂加入至所述纺丝原液溶液;优选地，抗微生物 剂可以包含银、银离子或银底物。
[0027] 所述方法还可以进一步包括将抗微生物剂加入至凝固浴。优选地，抗微生物剂可 以包含选自以下组的任一项或组合的金属离子:Zn、Cu、Ti、Pt、Pd、Bi、Sn、Sb。更优选地，加 入至凝固浴的抗微生物剂金属离子是Cu和Zn的组合。
[0028] 这样的抗微生物剂可以是维持在如沸石或羟基磷灰石之类的化合物中的单质金 属、金属盐、纳米粒子或金属离子的形式。
[0029] 水溶性聚合物可以包含多糖或水胶体形成聚合物的任一项或组合，优选为果胶、 海藻酸盐、洋车前子(psyllium)、羧甲基纤维素(CMC)、魔芋、芦荟和/或壳聚糖的形式。
[0030] 优选地，