专利名称：用于治疗过敏性眼/鼻疾病的姜黄色素及其代谢物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼/鼻治疗液组合物，其含有天然的姜黄色素或其代谢物，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与合适的表面活性剂和/或作为透皮促进剂的共溶剂以及其它眼/鼻赋形剂混合，用于防止或治疗过敏性疾病，如过敏性结膜炎、过敏性鼻炎以及人和动物的其它相关疾病。
背景技术：
眼睛是身体中一个复杂而敏感的器官，它会产生多种疾病。眼睛会形成各种屏障来保护其组织不受破坏。即眼睛的前部对疾病很敏感。首要及最重要的屏障是结膜，它是眼球周围的黏液薄膜。这些症状的特征通常是眼睛发红、发痒且红肿，半伴有眼泪。这在很大程度上归因于肥大细胞脱颗粒，由于交联后的IgE过敏原致敏，导致组胺结膜突出。肥大细胞中的结膜很多，实验发现组胺过量引起的过敏原致敏会导致眼睛瘙痒及发红。目前的治疗方法包括抗组胺滴液(富马酸依美斯汀和左卡巴斯汀)，外用肥大细胞稳定剂(奥洛他定，酮替芬)， 减充血剂和外用消炎药物(类固醇消炎药的和皮质类固醇激素)。过敏性鼻炎是一种鼻腔炎症，通常与水样鼻涕和鼻眼发痒有关。症状发生在鼻子和眼睛中，通常是在接触到灰尘、毛屑或某些季节性花粉后产生。患者的日常活动会受到严格的限制，从而使他们长时间的远离学校或工作。每年在治疗这种慢性疾病的过程中需要花费百万美元来支付医生的服务和治疗费用。大量常年和季节性过敏原引起的过敏性鼻炎会加重形成常年性变应性鼻炎(PAR)，并且后续会形成季节性过敏性结膜炎(SAR)。尘螨、蟑螂、霉菌及动物皮屑是每年过敏原的范例。典型症状包括反复打喷嚏、流鼻涕(流涕)、鼻后滴流、鼻塞、眼耳鼻喉搔痒(痒)； 以及普遍的疲劳。症状也包括气喘、眼睛流泪，咽痛及嗅觉受损。鼻后滴流之后会引起一种慢性咳嗽，但不应误认为是哮喘。窦性头痛和耳朵堵塞也是常见的。用于过敏性结膜炎的抗组胺剂和减充血剂抗组胺剂可以用于治疗过敏性结膜炎，市售的有片剂、胶囊和液体，并混有或未混有减充血剂。常见的抗组胺剂包括溴苯那敏或扑尔敏及氯马斯汀。非镇静作用(不太可能引起嗜睡)长效抗组胺剂包括氯雷他定和非索非那定。单独口服减充血剂可能会有所帮助，包括伪麻黄碱。鼻腔喷雾剂一种色甘酸钠(Nasalcrom)的鼻腔喷雾剂或是一种类固醇鼻腔喷雾剂，如氟尼缩松(Nasalide)，丙酸倍氯米松(Beconase, Vancenase)，曲安奈德(Nasacort)和氟替卡松(Flonase)可以很好地用于控制流鼻涕，因此不需要额外的抗组胺剂或减充血剂。 重要的是要记住使用类固醇鼻腔喷雾剂治疗后一至两周内症状无法获得改善。短期内使用口服皮质类固醇通常会发现在严重鼻部症状时阻碍外用制剂的充分扩散。HealthEncyclopedia-Diseases and Conditions.但是由于它们会产生不尽如人意的副作用，因此已经急剧地增加了对非甾体类、 植物为主的消炎和抗过敏剂的需求，它们会在各种治疗的应用中被潜在地使用。姜黄色素是一种已经被证实具有消炎和抗过敏特性的化合物。姜黄色素是天然的多酚类化合物，它们以三种不同的形式存在于姜黄中a)姜黄素、b)双去甲氧基姜黄素和c)去甲氧基姜黄素。姜黄素是最主要的姜黄色素，是异常强效的抗氧化剂和消炎剂，它可以防止自由基(氧化应激)和炎症引起的细胞损伤。目前姜黄素及其类似物/衍生物的利用水平可从下述文献中获知。从隆加姜黄属植物中提炼生产双-0-去甲基姜黄素和四氢四羟基-姜黄素的工艺在我们早期的PCT申请W0/2007/043058中公开。根据该申请公开的内容所述，与其他姜黄色素化合物和天然姜黄素混合物比较，双-0-去甲基姜黄素呈现出最强效的抗癌，抗氧化和消炎活性。然而，现有技术中并没有公开在眼科制剂中单独或组合使用天然姜黄色素，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄色素。天然姜黄色素，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素单剂或组合使用时是一种亲脂性药物，具有低水溶解性，因而在相同条件下限制了治疗效果。所有的姜黄色素，包括天然的和合成的均具有与酮基共轭的双键亲脂结构，从而表现出具有一个介电常数，从而与充满负电性的膜作用时使得其不能透过该生物膜。因此， 要使这些姜黄素穿过细胞膜，就必须使这些亲脂性分子胶囊化。此外，必须使这些分子晶格作为单一实体，以便这些胶囊化的分子可跨膜输送。抗过敏及消炎药物分为止痛药、抗组胺剂、抗微生物剂、皮质类固醇和非留体消炎药(NSAID)。这些药物分类可以用来治疗各种眼疾。长期使用皮质类固醇、非留体消炎药和上述其它种类药物会引起青光眼、视神经损伤、视力问题、白内障或继发性眼部感染。因此，本发明的目的是提供一种新的植物药剂混合物，它将在眼科领域成为治疗眼鼻疾病/障碍的潜在继任者。令人震惊的是，在初步实验中已经证实了使用表面活性剂和共溶剂后溶解的姜黄色素能达到200mg w/v，从而有效地地增加了液体介质中的溶解性。 现有的方法包括在姜黄色素上使用表面活性剂和共溶剂涂层，以增强的姜黄色素的水溶性，使其能渗透并穿过细胞膜。因此，本发明提供了至今尚未利用的眼科混合物，其包括单独或组合的天然姜黄色素，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素，它们与表面活性剂和/或共溶剂混合，形成用于治疗眼部疾病或障碍且剂型为凝胶/悬浮液/软膏型的液体眼科混合物。发明概述本发明的一个重要方面是提供了一种滴眼液成分(外用)，其含有天然的姜黄色素和/或及代谢物，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与表面活性剂、共溶剂以及合适的眼赋形剂混合，用于消除眼科炎症，如过敏性结膜炎。另一方面，本发明提供了一种鼻腔喷雾剂，其含有天然的姜黄色素和/或及代谢物，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与非离子型表面活性剂、共溶剂以及合适的赋形剂混合，用于消除鼻科炎症，如过敏性鼻炎。另一方面，本发明提供了用于眼睛的合适制剂，如本文作述，是一种滴液液或眼凝胶的制剂，其含有天然的姜黄色素和/或及代谢物，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与表面活性剂和/或共溶剂的药用赋形剂以及合适的眼科赋形剂混合。另一方面，本发明提供了治疗鼻子的制剂，如本文所述，它是一种喷雾剂，其含有姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和/或合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或与药用赋形剂或合适的鼻科赋形剂混合。另一方面，本发明提供了混合物，其含有一种或多种姜黄衍生混合物，它们是天然的或是合成的或是半合成的，并用于制备本发明所述的混合物。另一方面还提供了天然的姜黄色素和/或及代谢物的给药方法，所述的天然的姜黄色素和/或及代谢物，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与药用赋形剂或载体或稀释液混合，然后使用一个治疗有效量来防止，延缓病情的发展或减少各种炎症，如眼睛/ 眼结膜和/或鼻道的过敏性疾病的症状。另一方面本发明公开了使用本发明所述的混合物来预防并治疗动物及人类的眼、 鼻类过敏性疾病。本发明还有一个方面是公开了治疗或预防动物及人类的眼、鼻科过敏性疾病的方法，所述的方法包括使用本发明所述混合物的有效治疗量来给药。
图I 图I比较了纳米乳化的姜黄素与普通姜黄素的胞内运动，图中显示了纳米乳化的姜黄色素和未纳米乳化的姜黄色素分别在5分钟、10分钟和25分钟时的共焦照片。图II 图II比较了纳米乳化的姜黄素与普通姜黄素的肠道吸收，图中显示了纳米乳化的姜黄色素和未纳米乳化的姜黄色素分别在两组不同动物内间隔1小时的共焦照片。图III 图III显示了使用马尔文粒度分析仪进行的颗粒大小的研究。图IV 图IV显示了 TEM显微照片TEM下的纳米乳化的显微照片。图V 图V显示了 SEM显微照片SEM下的纳米乳化的显微照片。图VI 图VI显示了 FRAP分析-姜黄素的总抗氧活性。图VII 图VII所示的线性图显示了 PMA-诱导的U937人类单核细胞经所示的不同浓度的姜黄素(制剂或非制剂)处理后所产生的氨基己糖苷酶抑制。未经处理的对照细胞所产生的β-氨基己糖苷酶是100%。结果显示了四种培养方式的平均值。图VIII 图VIII所示的线性图显示了 PMA-诱导的U937人类单核细胞经所示的不同浓度的制剂或非制剂化的姜黄素处理后所产生的组胺抑制。发明详述下面将结合特定的优选实施例来详细说明本发明，因此可以更加充分地了解和认识本发明的各个方面。
本文中，术语“姜黄色素”或“姜黄色素类”指一种或多种姜黄科学衍生成分，包括天然的姜黄色素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素和/或合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，它们单独存在或选择性地与一种或多种药用赋形剂混合，并根据需要用于人类和动物的各种炎症及过敏性疾病。本文中，术语“表面活性剂”或“表面活性剂类”指作用时能降低水的表面张力，使亲脂化合物溶解的表面活性试剂。所述的天然表面活性剂是双亲性的，即它们含有一个疏水尾和一个亲水头。因此可以在疏水介质和水中均能溶解。所述的表面活性剂有两种a)离子的(阴离子和阳离子)，b)非离子的。本发明涉及的阴离子、阳离子和非离子表面活性剂是在药物方面的使用。本发明中使用的这些表面活性剂非限制性地选自吐温80和20，聚羟亚烃，聚乙二醇酯和其它任意适用于制备本发明所述混合物的药用表面活性剂。因此，在一个实施例中，本发明提供了一种滴眼液(外用)或眼凝胶制剂，其含有一种或多种姜黄衍生制剂及其代谢物，优选天然姜黄色素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素和/或合成的双-0-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，它们单独存在或选择性地与药用活性剂、共溶剂或合适的眼科赋形剂混合。在另一个实施例中，本发明提供了一种鼻腔喷雾剂，其含有一种或多种姜黄衍生制剂及其代谢物，优选天然姜黄色素，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或与合适的赋形剂混
I=I O在另一个实施例中，本发明提供了一种滴眼液(外用)或眼凝胶制剂，其含有一种有效量的天然/合成姜黄色素以及一种一定量的药用表面活性剂，一种共溶剂或合适的眼科赋形剂，当向眼睛给药时它们能有效地增加亲脂性姜黄色素的生物利用率，或是使用一种含有天然/合成姜黄色素有效量的软膏向眼睛进行外用给药时能有效地治疗各种炎症以及眼睛、鼻子的过敏性疾病。本发明还提供了一种滴眼液，其含有一种眼药(外用)混合物，该混合物含有一种有效量的天然/合成姜黄色素和一种药用表面活性剂，及一种能有效地提高天然活性剂溶解性的治疗有效量的共溶剂，或是用于制备所述混合物的合成成分。本发明所述的混合物不会产生任何副作用，并且向眼睛给药时能有效地延长活性试剂的治疗有效性。本发明还提供了一种盛有鼻腔喷雾剂混合物的鼻腔喷雾剂容器，鼻腔喷雾剂混合物由一种或多种有效量的天然/合成姜黄色素和一定量的药用试剂，如非离子型表面活性剂和一种能有效地提高那些用于制备所述混合物的天然活性或合成成分溶液性的共溶剂或合适的鼻科赋形剂组成。本发明提供的药用药物是由一种或多种天然或合成或半合成的姜黄成分衍生而来的。姜黄或姜黄根是一种在印度被广泛使用的香料和着色剂，其来源丰富，具有潜在的消炎，抗氧化和抗过敏活性，同时不会产生副作用。据报道，姜黄素具有抗过敏特性，能有效抑制肥大细胞释放组胺。姜黄素在过敏及哮喘方面的有效性已经使用过小鼠的过敏模型进行了研究。结果显示在用姜黄素处理过的动物上，其过敏应答的标记抑制证实姜黄素在降低过敏应答中具有重要作用。在将姜黄素用于控制人体过敏和哮喘前，这些发现还需要进行进一步的评估，推算和证实。Kurup etal. , “ Immunomodulatory effects of curcumin in allergy"Mol Nutr Food Res. 2008 Sep ；52 (9) :1031-9姜黄素这种良好的预防或推定的治疗特性也被认为是与其抗氧化和消炎特性有关。因为自由基介导的细胞膜脂质过氧化及DNA、蛋白质的氧化损伤被认为是与各种慢性病理并发症，如癌症，动脉粥样硬化和神经退行性疾病相关的。姜黄素被认为在控制这些病理症状里具有重要作用。姜黄素的这种消炎效果很有可能是通过其够抑制环氧合酶-2(C0X-2)，脂氧合酶(LOX)和可诱导的一氧化氮合酶来调节的。C0X-2、L0X和iNOS在调节炎症过程中是非常重要的酶。C0X-2和/或iNOS的不当上调与人体癌症和炎症紊乱的某些类型的病理生理学学。由于炎症与肿瘤促进密切相关，姜黄素潜在的消炎特性被预计能对癌变具有预防作用。因此，过去几十年已经进行了对姜黄素抗氧化和消炎特性的多项研究。在结论中，姜黄素的抗氧化和消炎特性，作用方式及其治疗不同病理学疾病时的用法都已经清楚地说明了 ° Menon VP et al. ,Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin Adv Exp Med Biol. 2007 ；595 :105-25姜黄素(姜黄素)，这种来自姜黄根茎的天然产物，其平喘特性已经在一个呼吸道高反应的豚鼠模型中进行测试了。所述的豚鼠对卵清蛋白(OVA)敏感，并形成一些哮喘的特征过敏原诱导的呼吸道收缩，呼吸道对组胺的高反应。豚鼠在敏感态(检查其预防效果)或发展到具有呼吸道损伤特性之后(检查其治疗效果)使用姜黄素进行处理。呼吸道收缩及呼吸道高反应状态是通过使用一种非侵入性技术，恒容的身体体积描记法来测量具体的呼吸道电导(SGaw)来确定的。姜黄素O0mg/kg体重)疗法显著地抑制了 OVA诱导的呼吸道收缩(P < 0. 0399)和呼吸道高反应(ρ < 0. 0043)。这些结果证实姜黄素能在OVA敏感的豚鼠体内有效地改善受损的呼吸道的性能。Arjun Ram et al.，Curcumin Attenuates Allergen-Induced Airway Hyperresponsiveness in Sensitized Guinea Pigs, Biological & Pharmaceutical Bulletin Vol. 26(2003), No.71021因此本发明引用上述参考文献以及许多其它文献是为了下述试验中的研究并检测姜黄素在治疗或预防各种眼睛和鼻子炎症，如过敏性结膜炎/过敏性鼻炎的效果，其中由于组胺的释放，因此过敏性结膜炎的主要症状是眼睛瘙痒、发红并浮肿。因此，本发明提供了以合适剂型存在的眼药混合物/制剂，优选为滴眼液或眼凝胶，其中所述的制剂可以包括一种或多种姜黄衍生成分，如天然获得或合成或半合成的姜黄色素。在一个优选的实施例中，所使用的活性剂非限制性地含有单独或组合形式存在的天然姜黄素混合物，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，和/或合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素成分，它们单独或混合存在，并具有抗氧化或消炎活性。本发明的混合物中，所有姜黄色素的浓度为0.01%-5.0% (重量/体积)，优选 0. 05%-2. 5%,而一个有效浓度为0. 06%。所述的姜黄素成分均是由一种或多种姜黄属， 包括姜黄、郁金、莪术衍生而来。如本发明所述的药物和表面活性剂均能和可接受的载体混合来形成一种稳定的眼药配制剂，它能提高生物利用度和稳定性。这些载体包括药用赋形剂和添加剂，它们非限制性地选自水溶性聚合物、螯合剂、稳定剂、等渗剂、缓冲物质、防腐剂、增稠剂、络合剂、电解质和其他赋形剂。
所述的水溶性聚合物非限制性地选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明胶、藻朊酸纤维、聚(丙烯酸)、聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。所述的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子型的，其非限制性地选自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它们的混合物。所述的共溶剂非限制性地选自一羟醇或多羟醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇等。所述的混合物还含有一种螯合剂，如EDTA的钠盐。所述的混合物可以含有适宜的溶解了聚合物的水溶液，本发明使用的聚合物非限制性地包括甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚卡波非，明胶，藻朊酸纤维，聚(丙烯酸)，聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。本发明混合物中的稳定剂非限制性地包括亚硫酸氢钠，甘油，柠檬酸钠，对羟基丁酯，苯扎氯铵，依地酸或其药学上可接受的盐，维生素E或其衍生物，依地酸二钠。本发明混合物中的等渗剂非限制性地包括氯化钠，氯化钾，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯中的任意一种。所述的增稠剂非限制性地包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素钠，透明质酸钠和壳聚糖。所述的防腐剂非限制性地包括亚硫酸氢钠，硫酸氢钠，硫代硫酸钠，苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳萊，苯基醋酸，苯基硝酸盐，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。所述的缓冲剂非限制性地包括碳酸钠，四硼酸钠，磷酸钠，醋酸钠，碳酸氢钠。如氯化钠和氯化钾等电解质也可以含在所述的制剂中。本发明的眼科/鼻腔内的水合药物制剂可以置于适当的容器中使药物更好地释放。本发明所述的眼科水合药物制剂的剂型非限制性地包括一种滴眼液，或者制备为眼凝胶。例如，本发明所述的眼科水合药物悬浮制剂可以广泛地用于治疗所有前后相关的症状或眼睛疾病。本发明所述的鼻内水合药物制剂的剂型非限制性地包括鼻腔喷雾剂，也可以制为
鼻滴液。此外，本发明所述的眼科/鼻科水合溶液制剂包括一种非留类药物。因此即使持续长时间的给药它也不会产生任何副作用，仅有很低的可能性会损坏角膜/鼻黏膜上皮细胞或结膜细胞。。有效的姜黄色素，如姜黄素、二去甲氧基姜黄素能够抑制水肿、纤维蛋白沉积、毛细血管渗漏和吞噬细胞迁移等炎症响应的所有关键特征，从而抑制炎症。这些姜黄色素能防止前列腺素的释放，其中一些已被确定为会调解黄斑囊样水肿。此外，包括二去甲氧基姜黄素在内的姜黄色素已经显示出能够抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达，其为一种细胞活素，能够潜在地促进血管通透性。为了进一步地证实对姜黄色素抗过敏活性的假设，进行了一些体外和体内的研究。豚鼠回肠研究将是一个理想的体外实验，用所述的制剂治疗过敏性敏感的豚鼠回肠，然后评估其效果。使用同样的方法，先使动物对组胺敏感，然后用所述的制剂治疗，最后评估其效果，从而完成对所述制剂在动物体内的测试。用传统的给药方式来使用姜黄色素会限制其在治疗包括黄斑水肿在内的眼部疾病的效果，这主要是由于无法为后部提供并维持足够的药物量而不产生毒性。例如，在使用滴眼液进行普通的典型给药后，仅有会达到前部，而仅有一点的量会达到后部。虽然可以对玻璃体注射药物，但是暴露出药物的风险是非常短的药物半衰期，约为3小时。在我们可行的印度专利申请PCT/IN2009/000651中，公开了可以在声纳能的辅助下，利用表面活性剂和共溶剂来溶解天然或合成的姜黄素及其它姜黄色素。还发现与普通的姜黄素相比，纳米乳化的姜黄素能有效地进入细胞。纳米乳化的姜黄素会增加药代动力学和药效学特性，因此具有更好的治疗效果。这种处理能提高姜黄素的摄入量，因此具有一个潜在的疗效。纳米乳化处理会提高姜黄素的抗过敏活性，因此与其它公知的治疗试剂相比，可以提高所述制剂的有效性。本发明中，姜黄素的纳米颗粒的大小为10-20nm。但是，纳米液滴的大小为 5-500nm，优选5-lOOnm，更优选5-30nm。在纳米乳化中使用透射电子显微镜(TEM)和扫描电子显微镜(SEM)进行研究，以证实纳米颗粒的形状和大小。本发明中一种典型的滴眼液/鼻腔喷雾剂制剂包括一种或多种姜黄衍生组成，其选自一种天然固体姜黄色素的药物悬浮液，所述的天然固体姜黄色素如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素及合成的双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素等具有抗氧化或消炎活性的物质选择性地与药用赋形剂混合，所述的药用赋形剂非限制性地选自非离子表面活性剂，优选环糊精包合物、如羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物的水溶性聚合物、螯合剂、金属离子(如镁离子)和/或如醋酸钠和柠檬酸钠的有机盐类，这些添加剂可以在其中用于稳定系统，提高粘膜粘着性能。在另一个优选的实施例中，按本发明所述的使用本发明所述的混合物来预防并治疗动物及人体内的眼科和鼻科过敏性症状使用如本发明所述的混合物可以用于预防并治疗眼部相关的症状，如过敏性结膜炎、过敏性角结膜炎、春季结膜炎、巨乳头状结膜炎等症状。使用如本发明所述的混合物可以用于预防并治疗鼻部相关的症状，如过敏性鼻炎。本发明还公开了使用如本发明所述的混合物可以用于预防并治疗哮喘。在另一个实施例中公开了天然姜黄色素及/或其代谢物的给药方法，所述的天然姜黄色素及/或其代谢物如姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和/或合成的双-ο-去甲基姜黄素及其它去甲基姜黄色素，它们单独存在或选择性地与一种药用赋形剂或载体或稀释液混合，然后使用一个治疗有效量来防止，延缓病情的发展或减少各种炎症， 如眼睛/眼结膜和/或鼻道的过敏性疾病的症状。在另一个实施例中，本发明公开了减少或预防或延缓如过敏性结膜炎，过敏性角结膜炎，春季结膜炎，巨乳头状结膜炎等眼部相关症状的方法，其包括用本发明所述的混合物的一个有效量向一个患有所述症状的目标给药。在另一个实施例中，本发明公开了一种治疗并预防哮喘的方法，其包括用本发明所述的混合物的一个有效量向一个患有哮喘的目标给药。在另一个实施例中，本发明公开了一种治疗并预防如过敏性鼻炎等鼻科症状的方法，其包括用本发明所述的混合物的一个有效量向一个患有所述症状的目标给药。上述方法中所述的目标是指动物或人体。对本发明所涉及的一些优选实施例进行描述，其他实施例参照本文献的说明书中的技术改变是显而易见的。本发明通过接下来的例子在细节上的描述更进一步明确本发明的制备和使用方法。应理解为本文献中的这些技术包括原料和方法有很多的变化，也没有超出本发明的范围。
具体实施例方式实施例1 制剂-1的制备表-1
序号组分浓度1天然/合成的姜黄色素20-2500mg2聚乙二醇0. 7g-lg4吐温800.7g-lg6羟丙基甲基纤维素0. Ig7苯扎氯铵20mg8乙二胺四乙酸(钠盐)IOOmg9四硼酸钠(0. 1M)3.81g10硼酸(IM)6.8g11NaCl0.795g12灭菌的注射用水100ml实施例2 制剂-2的制备表-2
序号组分浓度1天然/合成的姜黄色素20-2500mg
权利要求
1.一种眼部给药的药物混合物，其特征在于含有一种或多种纳米乳化且选自天然或合成姜黄色素的姜黄素组分和/或其代谢物；并混合有一种药用赋形剂，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
2.如权利要求1所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物包括姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物是天然/合成/半合成的。
4.如权利要求1所述的混合物，其特征在于纳米乳化的姜黄素组分的液滴大小为 5_500nmo
5.如权利要求1所述的混合物，其特征在于纳米乳化的姜黄素组分的液滴大小为 10-20nm。
6.如权利要求1所述的混合物，其特征在于姜黄色素的量为0.01% -5% w/Vo
7.如权利要求1所述的混合物，其特征在于姜黄色素的量为0.05% -0. 15% w/Vo
8.如权利要求1所述的混合物，其特征在于所述混合物是液体状。
9.如权利要求1所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物是由姜黄、郁金、莪术中的一种或多种衍生而来。
10.如权利要求1所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一种或多种药用赋形剂，该赋形剂选自表面活性剂和共溶剂。
11.如权利要求10所述的混合物，其特征在于所述的表面活性剂(阴离子、阳离子和/ 或非离子型)非限制性地选自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它们的混合物。
12.如权利要求10所述的混合物，其特征在于所述的共溶剂选自一羟醇或多羟醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇。
13.如权利要求1所述的混合物，其特征在于所述的混合物包括一种或多种药用眼科赋形剂，其选自水溶性聚合物、螯合剂、稳定剂、等渗剂、缓冲物质、防腐剂、增稠剂和电解质。
14.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的水溶性聚合物非限制性地选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明胶、藻朊酸纤维、聚(丙烯酸)、聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。
15.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的螯合剂是EDTA的钠盐。
16.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的稳定剂选自亚硫酸氢钠，甘油，柠檬酸钠，对羟基丁酯，苯扎氯铵，依地酸及其药学上可接受的盐，维生素E及其衍生物，和依地酸二钠。
17.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的等渗剂选自氯化钠，氯化钾，D-甘露醇，葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯。
18.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的增稠剂选自甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素钠，透明质酸钠和壳聚糖。
19.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的防腐剂选自亚硫酸氢钠，硫酸氢钠，硫代硫酸钠，苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸盐，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。
20.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的缓冲剂非限制性地选自碳酸钠， 四硼酸钠，磷酸钠，醋酸钠，碳酸氢钠。
21.如权利要求13所述的混合物，其特征在于所述的电解质选自氯化钠和氯化钾。
22.使用上述任一权利要求所述的混合物，其特征在于所述的混合物由具有抗过敏、抗氧化及消炎活性的姜黄素和/或其代谢物组成。
23.使用上述任一权利要求所述的混合物，其特征在于所述的水制剂是滴眼液或眼凝胶制剂，其含有一种或多种天然姜黄色素和/或其代谢物。
24.使用权利要求1所述的混合物，其特征在于所述的制剂用于预防并治疗眼部相关的疾病，如过敏性结膜炎、过敏性角结膜炎、春季结膜炎、巨乳头状结膜炎。
25.使用权利要求M所述的混合物，其特征在于过敏性结膜炎包括季节性过敏性结膜炎和常年性过敏性结膜炎。
26.一种鼻腔给药的药物混合物，其含有一种或多种纳米乳化且选自天然或合成姜黄色素的姜黄素组分和/或其代谢物；并混合有一种药用赋形剂，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
27.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物包括姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、双-ο-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄色素中的一种或多种。
28.如权利要求27所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物是天然/合成/半合成的。
29.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于纳米乳化的姜黄素组分的液滴大小为 5_500nmo
30.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于纳米乳化的姜黄素组分的液滴大小为 10-20nm。
31.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于姜黄色素的量为0.01% -5% w/Vo
32.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于姜黄色素的量为0.05% -0. 15% w/Vo
33.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述混合物是液体状。
34.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的姜黄素组分和/或其代谢物是由姜黄、郁金、莪术中的一种或多种衍生而来。
35.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一种或多种药用赋形剂，该赋形剂选自表面活性剂和共溶剂。
36.如权利要求35所述的混合物，其特征在于所述的表面活性剂(阴离子、阳离子和/ 或非离子型)非限制性地选自聚山梨酯80和20，聚乙二醇酯，聚乙二醇，甘油醚或它们的混合物。
37.如权利要求35所述的混合物，其特征在于所述的共溶剂选自一羟醇或多羟醇，如聚乙烯乙二醇，聚丙二醇。
38.如权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的混合物含有一种或多种药用鼻科赋形剂，其选自水溶性聚合物、螯合剂、稳定剂、等渗剂、缓冲物质、防腐剂、增稠剂和电解质。
39.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的水溶性聚合物非限制性地选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚卡波非、明胶、藻朊酸纤维、聚(丙烯酸)、聚环氧乙烷和壳聚糖或它们的一种衍生物。
40.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的螯合剂是EDTA的钠盐。
41.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的稳定剂选自亚硫酸氢钠，甘油，柠檬酸钠，对羟基丁酯，苯扎氯铵，依地酸及其药学上可接受的盐，维生素E及其衍生物，和依地酸二钠。
42.如权利要求38所述的混合物，其特征在于等渗剂选自氯化钠，氯化钾，D-甘露醇， 葡萄糖，甘油，木糖醇和丙烯。
43.如权利要求38所述的混合物，其特征在于增稠剂选自甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，硫酸软骨素钠，透明质酸钠和壳聚糖。
44.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的防腐剂选自亚硫酸氢钠，硫酸氢钠，硫代硫酸钠，苯扎氯铵，氯代丁醇，硫柳汞，苯基酯，苯基硝酸盐，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙烯醇和苯乙醇。
45.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的缓冲剂非限制性地选自碳酸钠， 四硼酸钠，磷酸钠，醋酸钠，碳酸氢钠。
46.如权利要求38所述的混合物，其特征在于所述的电解质选自氯化钠和氯化钾。
47.使用上述任一权利要求所述的混合物，其特征在于所述的眼科及鼻科制剂是用于预防及治疗动物和人体的眼科及鼻科过敏性症状。
48.使用权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的液体制剂是鼻腔喷雾剂/滴鼻液，其包括一种或多种天然姜黄色素和/或其代谢物。
49.使用权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的制剂是用于治疗并预防鼻子相关的疾病，如过敏性鼻炎。
50.使用权利要求沈所述的混合物，其特征在于所述的制剂是用于治疗并预防哮喘。
51.一种减少或预防或延缓如过敏性结膜炎，过敏性角结膜炎，春季结膜炎，巨乳头状结膜炎的眼部相关症状的方法，其包括用权利要求1所述混合物的一个有效量向一个患有所述症状的目标给药。
52.一种治疗并预防哮喘的方法，其包括用权利要求沈所述混合物的一个有效量向一个患有哮喘的目标给药。
53.一种治疗并预防如过敏性鼻炎的鼻科症状的方法，其包括用权利要求沈所述混合物的一个有效量向一个患有所述症状的目标给药。
54.一种如权利要求51或52或53所述的方法，其特征在于所述的目标是动物和人体。
全文摘要
一种眼部/鼻部给药的药物混合物，含有一种或多种纳米乳化的姜黄素组分和/或其代谢物，其选自天然或合成的姜黄色素；并混合有一种药用赋形剂，它能有效提高活性混合物的生物利用度。
文档编号A01N35/00GK102361552SQ201080012897
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月22日 优先权日2009年3月23日
发明者N·索马舍卡拉, V·N·S·R·R·曼达帕堤, 冈加·拉吉·古卡拉吉, 卡维莎·帕塔萨拉蒂, 吉兰·布帕蒂拉吉, 安妮莎·克里斯南·奈尔, 拉姆什特·娜娜潘·加妮依帕岚普, 拉玛·拉吉·古卡拉吉 申请人:莱拉制药用品私营有限责任公司