组合als疗法
【专利摘要】提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。还提供了用于减少受试者中利鲁唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，用于减少两个或更多个受试者之间利鲁唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差异的方法，用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，和用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法。
【专利说明】组合ALS疗法
[0001]本申请要求2011年7月13日提交的美国申请号61/507，381，2012年4月24日提交的61/637，770，2011年10月7日提交的61/544，533，2012年5月14日提交的61/646，699，和2012年4月24日提交的61/637，759的优先权的权益，其每一个均就所有目的通过提述并入本文。
[0002]肌萎缩侧索硬化(ALS)是神经系统的退行性和进行性病症。ALS表征为脊髓和/或运动皮质的侧柱中的运动神经元的进行性丧失。随着运动神经元的进行性丧失，对骨骼肌的神经支配丧失，这导致无法行走(ambulate)，进行日常活动，并影响吞咽和呼吸。ALS是罕见并通常是致命的疾病；其进行可有所差异，但平均起来患者最终在诊断3年之内死亡。多数患者死于呼吸衰竭，其中支气管肺炎和肺炎为主要死因。治疗是支持性的，因为不存在治愈性疗法(curative treatment)。
[0003]利鲁唑(riluzole)目前是唯一批准用于治疗ALS的药物。尽管尚未知晓利鲁唑的准确作用机制，但相信其通过抑制中枢神经系统中谷氨酸和其它神经递质的过载造成的有害作用而起作用(参见，例如Couratier等,NeuroReport (1994), 5(8): 1012-14;Estevez 等，Eur.J.Pharmacol.(1995)，280(I):47-53;Rothstein 等，J.Neorochem.(1995)，65(2):643-51)。研究已经显示利鲁唑的血清和血浆浓度因人而有很大差异(参见，例如Groeneveld等，J.Neurol.Sc1.(2001)，191:310-13)。此种差异可在确定治疗有效剂量并将其递送至患者中导致困难，并可影响不利事件的发生率(incidence)和严重程度(参见，例如 Groeneveld 等,Neurology (2003), 61:1141-43)。 [0004]6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡嗪 _2(3Η)_ 酮(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-lH-1midazo [4，5-b]pyrazin-2 (3H) -one)(亦称作 CK-2017357 或 CK-357)是快速骨骼肌肌钙蛋白复合物的选择性活化剂，其使快速骨骼肌对钙致敏，并导致对神经递质输入的应答的扩增，肌力(muscle power)的增加,和肌肉疲劳的减少(参见，例如美国专利号7，598，248)。正在研究将CK-2017357用于治疗罹患ALS的患者。通过增加快速骨骼肌纤维应答任何水平的神经元输入而产生的收缩力，用CK-2017357进行的治疗可改善日常生活的活动(例如行走，呼吸和进食)，减少入院，并可能延长罹患ALS的患者的存活。
[0005]已显示CK-2017357在体外是人CYP1A2的基于机制的抑制剂，具有1.9 μ M的1(失活常数)和0.0Slmirr1的kinac;t (对于失活的最大速率常数)。在人体中，利鲁唑主要由 CYP1A2 代谢(参见，例如 Sanderink 等,J.Pharmacol.&Exp.Ther.(1997)，282 (3): 1465-72)。已评估了许多其它药物在体外抑制人肝微粒体代谢利鲁唑的能力，尽管在某些情况下已观察到抑制(例如阿米替林(amitriptyl ine)、双氯芬酸(diclofenac)、尼麦角林(nicergoline)、氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪(imipramine)),抑制所需的高浓度使得这些药物在临床环境中与利鲁唑组合使用时,不太可能改变利鲁唑浓度(参见 Bensimon 等,Expert Opin.Drug Saf.(2004), 3 (6): 525-34)。
[0006]提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。
[0007]还提供了用于减少受试者中利鲁唑暴露(riluzole exposure)(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0008]还提供了用于减少两个或更多个受试者之间利鲁唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0009]还提供了增加受试者中利鲁唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0010]还提供了增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的 CK-2017357。
[0011]还提供了用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0012]还提供了用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。 [0013]还提供了用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述用利鲁唑治疗的受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0014]还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。
[0015]还提供了用于治疗受试者中的ALS的方法，其包括向所述受试者每日施用至少两剂的 CK-2017357。
【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1提供了在健康受试者中，对于仅利鲁唑(50mg单剂)以及利鲁唑(50mg单剂)和CK-2017357 (每日250mgxll日)，平均利鲁唑血浆浓度作为时间的函数。
[0017]图2说明了在健康受试者中，稳态CK-2017357对利鲁唑药动学的作用。小图A提供了对于仅利鲁唑(50mg单剂)以及利鲁唑(50mg单剂)+CK-2017357(每日250mg进行11日)的(:_。小图2提供了对于仅利鲁唑(50mg单剂)以及利鲁唑(50mg单剂)+CK-2017357(每日250mg进行11日)的AUCinf。该图显示在健康受试者中，利鲁唑Cmax的受试者间差异已通过共-施用CK-2017357而减少。
[0018]图3提供了在ALS患者中，对于BID施用的50mg利鲁唑和以250mg或500mg单剂使用的CK-2017357，平均利鲁唑血浆浓度作为时间的函数。
[0019]图4显示对于调查在罹患ALS的患者中CK-2017357的每日两次剂量调整方案(dose titrat1n regimen)的临床研究的研究流程图。
【发明内容】
[0020]如用于本文中，下述缩写、词语和短语一般旨在具有下文所示的含意，除非其所使用的语境指示其它含意。
[0021]如用于本文中，AUC24h为从O小时至最后可测量的血浆浓度时(例如24小时)血衆浓度-时间曲线下的面积，其通过线性梯形规则(Iineartrapezoidalrule)计算。
[0022]如用于本文中，ALS或肌萎缩侧索硬化指通常称作Lou Gehrig氏病的运动神经元疾病，且在一些实施方案中，指具有早期延髓涉及的肌萎缩侧索硬化或该疾病的延髓形式，且在一些实施方案中，指“肢体发作(limb-onset) "ALS0
[0023]如用于本文中，QD指每日一次。[0024]如用于本文中，BID指每日两次。
[0025]如用于本文中，Cniax指最大血浆浓度。
[0026]如用于本文中，fm指代谢的级分。
[0027]提供了用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。
[0028]在一些实施方案中，将利鲁唑与CK-2017357组合施用延长了存活和/或至气管造口术的时间。
[0029]在一些实施方案中，与CK-2017357组合施用的利鲁唑的治疗有效量是与当单独使用时(即无CK-2017357处理)利鲁唑的治疗有效量相比较小的剂量。在一些实施方案中，当组合施用时，利鲁唑的治疗有效量和CK-2017357的治疗有效量两者与当各自单独使用时利鲁唑的治疗有效量和CK-2017357的治疗有效量相比均为较小的剂量。
[0030]在一些实施方案中，利鲁唑的施用是BID。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD0
[0031]在一些实施方案中，CK-2017357的施用是BID。在一些实施方案中，其施用是QD。 [0032]在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD而CK-2017357的施用是BID。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是BID而CK-2017357的施用是BID。
[0033]在一些实施方案中，利鲁唑的施用是QD而CK-2017357的施用是QD。在一些实施方案中，利鲁唑的施用是BID而CK-2017357的施用是QD。
[0034]在一些实施方案中，CK-2017357在不同时间以两个或更多个剂量施用(例如，在早晨一次和在晚上一次)。在一些实施方案中，CK-2017357以两个或更多个相等剂量施用。在一些实施方案中，CK-2017357以两个或更多个不同剂量施用。在一些实施方案中，将CK-2107357的剂量随时间调整(titrate)至不同的(例如更高的)每日剂量水平。
[0035]在一些实施方案中，将50mg利鲁唑的每日一次剂量与治疗有效量的CK-2017357组合施用。在一些实施方案中，将50mg利鲁唑的每日一次剂量与125mg至2000mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将50mg利鲁唑的每日一次剂量与125,250,375或500mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。
[0036]在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日两次剂量与治疗有效量的CK-2017357组合施用。在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日两次剂量与125mg至2000mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日两次剂量与125,250,375或500mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。
[0037]在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日一次剂量与治疗有效量的CK-2017357组合施用。在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日一次剂量与125mg至2000mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将25mg利鲁唑的每日一次剂量与125,250,375或500mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。
[0038]在一些实施方案中，将12.5mg利鲁唑的每日两次剂量与治疗有效量的CK-2017357组合施用。在一些实施方案中，将12.5mg利鲁唑的每日两次剂量与125mg至2000mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。在一些实施方案中，将12.5mg利鲁唑的每日两次剂量与125、250、375或500mg的CK-2017357的总每日剂量组合施用。
[0039]还公开了增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的 CK-2017357。
[0040]还公开了用于减少受试者中利鲁唑给药频率(例如，从每日两次至每日一次)或减少向受试者施用的利鲁唑的剂量(例如从每日200mg至每日10mg,或从每日10mg至每日50mg,或从每日50mg至每日25mg)的方法。
[0041]还公开了用于减少两个或更多个受试者之间的受试者间利鲁唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0042]还公开了用于减少受试者内利鲁唑暴露(例如Cniax和/或AUC24h)的差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
[0043]还公开了用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。在一些实施方案中，所述不利事件是CNS相关的不利事件(参见，例如Mashiro等，Anesthesia&Analgesia (2007), 104:1415-21)。
[0044]在一些实施方案中，将CK-2017357施用于受试者与利鲁唑施用是并存的，即将CK-2017357和利鲁唑同时，基本上同时，或在相同治疗方案内施用。在一些并行施用的情况下，CK-2017357和利鲁唑的施用同时开始和结束(即，在同一日或在相同治疗方案内)。在并行施用的另一些情况下，仅CK-2017357和利鲁唑之一在第一时间期间施用，接着在第二时间期间，将CK-2017357和利鲁唑共施用。例如，受试者可在第一时间期间接受利鲁唑，然后在第二时间期间接受CK-2017357和利鲁唑两者。然后可在第三时间期间继续施用CK-2017357或利鲁唑之一。在另一个实例中，受试者可在第一时间期间接受CK-2017357，然后在第二时间期间接受CK-2017357和利鲁唑两者。然后可在第三时间期间继续施用CK-2017357或利鲁唑之一。在并行施用的其它情况下，将CK-2017357和利鲁唑在第一时间期间共同施用，接着在第 二时间期间仅施用CK-2017357和利鲁唑之一。例如，受试者可在第一时间期间接受CK-2017357和利鲁唑两者，然后在第二时间期间接受CK-2017357。在另一个实例中，受试者可在第一时间期间接受CK-2017357和利鲁唑两者，然后在第二时间期间接受利鲁唑。在所有情况下，可在单个治疗规程中重复交替施用。治疗规程中每种疗法的施用顺序和施用重复次数的确定对于有技艺的医师而言，在评估了患者的状况之后，是可知晓的。
[0045]在一些实施方案中，将利鲁唑和CK-2017357顺序施用。在顺序施用的一些情况下，在利鲁唑施用结束之后向受试者施用CK-2017357。CK-2017357的施用的起始可紧接着利鲁唑施用的终止，或利鲁唑施用结束到CK-2017357施用开始之间可存在时间间隔(例如一日、一周、一个月、六个月、一年等)。在顺序施用的其它情况下，在CK-2017357施用结束之后向受试者施用利鲁唑。利鲁唑的施用的起始可紧接着CK-2017357施用的终止，或CK-2017357施用结束到利鲁唑施用开始之间可存在时间间隔(例如一日、一周、一个月、六个月、一年等)。在所有情况下，可在单个治疗规程中重复交替施用。治疗规程中每种疗法的施用顺序和施用重复次数的确定对于有技艺的医师而言，在评估了患者的状况之后，是可知晓的。
[0046]在一些情况下，将CK-2017357和利鲁唑在单个药物组合物中施用。所述单个药物组合物可通过任何公认的对于治疗剂的给药模式施用，其包括但不限于经口、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠、或眼内。在一些实施方案中，所述单个药物组合物经口施用。在一些实施方案中，所述单个药物组合物配制为在相同时间或以相同速率施用CK-2017357和利鲁唑两者。在一些实施方案中，所述单个药物组合物配制为在不同时间或以不同速率施用CK-2017357和利鲁唑两者。例如，所述单个药物组合物可以以比CK-2017357更慢的速率递送利鲁唑，或以比利鲁唑更慢的速率递送CK-2017357。在另一个实例中，所述单个药物组合物可首先递送CK-2017357，接着递送利鲁唑(即，利鲁唑的延迟释放)，或首先递送利鲁唑，接着递送CK-2017357 (即，CK-2017357的延迟释放)。
[0047]在一些实施方案中，将CK-2017357和利鲁唑在不同药物组合物中施用。每种药剂，可因为不同的物理和化学特性，而通过不同的途径施用。例如，一种药剂可经口施用，而另一种静脉内施用。或者，每种药剂可通过相同途径施用。例如，CK-2017357和利鲁唑两者均可经口施用(即，以两个不同的丸剂或胶囊的形式)。施用模式和在相同药物组合物(若可能)中施用的可取性的确定，是有技艺的临床医师可知晓的。起始的施用可依照本领域中已知的的公认方案进行，然后，基于观察到的效果，剂量、施用模式和施用时间可由有技艺的临床医师来修改。
[0048]还提供了用于治疗ALS的方法，即每日向患者施用至少两剂的CK-2017357。在一些实施方案中，两剂的CK-2017357在不同时间施用(例如早晨一次和晚上一次)。在一些实施方案中，总每日剂量为至少约250mg,或至少约300mg,或至少约350mg,或至少约400mg,或至少约450mg,或至少约500mg。在一些实施方案中，至少一个剂量等于或大于约125mg,或等于或大于约150mg,或等于或大于约200mg,或等于或大于约250mg。在一些实施方案中，至少两个剂量等于或大于约125mg,或等于或大于约150mg,或等于或大于约200mg，或等于或大于约250mg。在一些实施方案中，将CK-2017357以两个或更多个相等剂量(例如，两个125mg的相等 剂量或两个250mg的相等剂量)施用。在一些实施方案中，将将CK-2017357以两个或更多个不同剂量(例如，125mg/250mg或250mg/125mg)施用。在一些实施方案中，将CK-2107357的剂量随时间调整至不同的(例如更高的)每日剂量水平。
[0049]CK-2017357的施用可通过任何公认的对于治疗剂的给药模式施用，其包括但不限于经口、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌肉内、肺内、阴道、直肠、或眼内。在一些实施方案中，CK-2017357经口施用。在其他实施方案中，CK-2017357静脉内施用。仍在其它实施方案中，将CK-2017357通过吸入或喷雾包含CK-2017357的干粉、悬液、溶液或气雾剂而施用入肺中。
[0050]药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型，如例如片剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬液、栓剂、气雾剂等。亦可将CK-2017357以持续释放或受控释放的剂型施用，包括储库注入(depot inject1n)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴片等，以供延长施用和/或以预定速率的定时、脉冲施用。在某些实施方案中，所述组合物以适于精确剂量的单次施用的单位剂型提供。
[0051]CK-2017357可单独施用或与常规的药物载体、赋形剂等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲纤维素钠(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等)组合施用。若需要，所述药物组合物亦可含有少量无毒的辅助物质如润湿剂、乳化剂、增溶剂、PH缓冲剂等(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨坦单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯(盐)、三乙醇胺油酸酯(盐)等)。一般地，取决于意欲的施用模式，所述药物组合物会含有按重量计约0.005%至95%，或在某些实施方案中，约0.5%至50%的CK-2017357。用于制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员是已知的，或会是明显的，例如，参见 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pennsylvania。
[0052]在某些实施方案中，所述组合物会采用丸剂或片剂的形式，并因此所述组合物可在除了活性成分之外还含有稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；和粘合剂如淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、聚乙烯基吡咯烧酮(polyvinylpyrrolidine)、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在固体剂型的某些实施方案中，将散剂、marume(丸)、溶液或悬液(例如于碳酸丙烯(propylene carbonate)、植物油或甘油三酯)包囊于明胶胶囊中。
[0053]药学上可施用的液体组合物可例如通过将活性成分和任选的药学佐剂溶解、分散(或其它)于载体(例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙二醇(glycol)、乙醇等)中以形成溶液或悬液来制备。注射剂可以以常规形式，作为液体溶液或悬液，作为乳剂，或以适于在注射之前溶解或悬于液体的固体形式制备。在此种肠胃外组合物中含有的CK-2017357百分比取决于所述化合物的特性，以及CK-2017357的活性和受试者的需求。在一些实施方案中，可使用溶液中0.01%至10%的活性成分的百分比，且这可更高，如果组合物是固体并需要随后稀释。
[0054]CK-2017357的药物组合物亦可作为气雾剂或溶液用于喷雾器，或的微精细粉末以供吹入，自身或与惰性载体如乳糖组合而施用于呼吸道。在一些实施方案中，药物组合物的颗粒可具有少于50微米的直径，在一些实施方案中，少于10微米。
[0055]实施例1:在健康受试者中，每日多次剂量的CK-2017357对单剂的利鲁唑的PK的作用
[0056]本研究的主要目的是为了评估在健康受试者中，每日多次剂量的CK-2017357对单剂的利鲁唑的药动学(PK)的作用。在第I日，12位受试者(7位男性和5位女性)接受单个50mg 口服剂量的利鲁唑。在第6日，所有受试者开始11日的用250mg CK-2017357QD的经口给药(直至第16日)。在第13日，12位受试者中的11位接受了另一个单次50mg 口服剂量的利鲁唑。在利鲁唑的每次给药之后，在给药前、给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、
16、24、36、48、72和96小时收集血浆样品。利鲁唑的血浆浓度使用具有5.00至2，000ng/ml的定量范围、经验证的HPLC/MS/MS方法确定。样品使用50.0 μ L等分试样体积和蛋白沉淀提取步骤，继以HPLC/MS/MS来进行分析。利鲁唑浓度用Ι/x2线性回归在5.00至2，000的浓度范围上使用利鲁唑-13C，15N2作为内标来计算。此外，在第11、12和13日在CK-2017357给药前收集另一组血浆样品。这些血浆样品使用针对峰谷(trough)CK-2017357水平、经验证的LC/MS/MS方法进行分析以确定达到了 CK-2017357的稳态药动学。
[0057]利鲁唑的血衆浓度数据通过非隔室模型方法(non-compartmental method)分析以确定利鲁唑的药动学参数。描述性药动学参数如Cmax、Tmax, AUC、tl/2、C1/F、和V/F使用 Phoenix WinNonlin6.1 (Pharsight, Mountain View, CA)计算。为了计算描述性统计数据和非隔室模型分析的目的，所有〈LL0Q的浓度设为零。利鲁唑的PK参数总结示于下表1A和IB0
[0058] 表1A:在健康受试者中利鲁唑的药动学参数总结
[0059]
【权利要求】
1.一种用于治疗受试者中ALS的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的利鲁唑(riluzole)和治疗有效量的CK-2017357。
2.权利要求1的方法，其中与CK-2017357组合施用的利鲁唑的治疗有效量是与当单独使用时利鲁唑的治疗有效量相比较小的剂量。
3.一种用于减少受试者中利鲁唑暴露差异的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的 CK-2017357。
4.一种用于减少受试者中利鲁唑的总每日剂量的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
5.一种增加受试者中利鲁唑的半寿期的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
6.一种用于减少受试者中利鲁唑给药频率的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的 CK-2017357。
7.权利要求6的方法，其中所述利鲁唑给药频率从每日两次或更多次剂量变为每日一次剂量。
8.一种用于在用利鲁唑治疗的受试者中减少不利事件的发生率和/或严重程度的方法，其包括向所述用利鲁唑治疗的受试者施用治疗有效量的CK-2017357。
9.权利要求8的方法，其中所述不利事件是CNS相关的不利事件。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述利鲁唑QD施用。
11.权利要求10的方法，其中所述CK-2017357QD施用。
12.权利要求10的方法，其中所述CK-2017357BID施用。
13.权利要求1-9任一项的方法，其中所述利鲁唑BID施用。
14.权利要求13的方法，其中所述CK-2017357QD施用。
15.权利要求13的方法，其中所述CK-2017357BID施用。
16.权利要求1-15任一项的方法,其中利鲁唑的总每日剂量选自25mg和50mg。
17.权利要求1-15任一项的方法，其中CK-2017357的总每日剂量选自125mg、250mg、375mg、和 500mg。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述利鲁唑经口施用。
19.权利要求1-18任一项的方法，其中所述CK-2017357经口施用。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述利鲁唑和CK-2017357在不同的药物组合物中施用。
21.权利要求1-19任一项的方法，其中所述利鲁唑和CK-2017357在单个药物组合物中施用。
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的利鲁唑和治疗有效量的CK-2017357。
23.一种用于治疗患者中肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向所述患者施用至少每日两次剂量的CK-2017357。
24.权利要求23的方法，其中所述总每日剂量为至少约250mg。
25.权利要求23的方法,其中至少一个所述剂量等于或大于约250mg。
26.权利要求25的方法，其中至少两个所述剂量等于或大于约250mg。
【文档编号】A01N43/78GK104039148SQ201280034661
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年7月12日 优先权日:2011年7月13日
【发明者】杰西.锡达鲍姆, 约翰.毛, 法迪.马利克, 安德鲁.A.沃尔夫 申请人:赛特凯恩蒂克公司, 杰西.锡达鲍姆, 约翰.毛, 法迪.马利克, 安德鲁.A.沃尔夫