用于增强注意力和/或降低冲动的营养组合物的制作方法

本发明涉及唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物用于增强个体的注意力和/或降低个体的冲动的用途。本发明还涉及唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物，其用于预防或治疗个体的注意力降低和/或过度冲动。

背景技术：

注意力是专注于信息或刺激的能力，它是一种认知功能，对于日常工作至关重要，并且是学习的基础。事实上，据信注意力是学习的基础，许多人认为它是智力的标志和智商及学术成就的一个关键决定因素。智商和学术成就的另一决定因素可能是冲动，这种行为可被描述为在对于后果的预见和考虑很少或没有的情况下行动。考虑到注意力、冲动、智力和学术成就之间的关联，希望找到增强注意力和降低冲动的方法。

除了寻找增强注意力和降低冲动的方法之外，还需要找到治疗和/或预防注意力降低和/或过度冲动的方法。注意力降低和/或过度冲动可能妨碍学习并对智力和学术成就产生不利影响。根据严重程度，注意力降低和过度冲动甚至会对日常工作产生负面影响。

注意力降低和过度冲动可与多种认知病症相关，包括注意力不足多动症(adhd)、阿尔茨海默病和血管性痴呆；另外已知，随着年龄增长，注意力可能会下降。因此，可能特别需要在这些患者群体中预防或治疗注意力降低和/或过度冲动。

令人惊讶的是，本发明人现在已发现，唾液酸乳糖，特别是6’-唾液酸乳糖(6’-sl)的服用可增强个体的注意力和/或降低个体的冲动。该发现起源于对小鼠的研究，其结果表明，与接受包含唾液酸乳糖特别是6’-唾液酸乳糖(6’-sl)的乳的鼠崽相比，当作为成年鼠评估时，接受不含唾液酸乳糖特别是6’-唾液酸乳糖(6’-sl)的乳的鼠崽表现出注意力降低和冲动增加。在使用fox量表按条件反射的起始和强度评估的神经发育上无变化的背景下观察到该效应。

技术实现要素：

本发明在权利要求书中进行了陈述，并且在本文所包括的具体实施方式中进行了描述。

本发明提供了唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物用于增强个体的注意力和/或降低个体的冲动的用途。

本发明还提供了唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物，其用于治疗和/或预防个体的注意力降低和/或过度冲动。

唾液酸乳糖可选自3’-唾液酸乳糖(3’-sl)、6’-唾液酸乳糖(6’-sl)、以及它们的组合。如果唾液酸乳糖为6’-唾液酸乳糖，则其可能是特别有利的。

注意力可以是持续性注意力(sustainedattention)、分散性注意力(dividedattention)以及上述任一者的组合。唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物可特别有效地增强持续性注意力，或治疗和/或预防持续性注意力降低。

个体可以是哺乳动物，并且例如可以是人或伴侣动物。唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物可特别适于或特别有效地用于人婴儿。

唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物施用给人婴儿可在子宫内进行或经由母乳喂养进行。

如果唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物用于治疗和/或预防注意力降低和/或冲动，则其对于需要增强注意力和/或降低冲动的个体可能特别有效；需要增强注意力和/或降低冲动的所述个体可以是患有adhd、阿尔茨海默病或血管性痴呆的个体，或者可以是衰老的人。

包含唾液酸乳糖的营养组合物可以是婴儿配方食品(aninfantformula)、1段婴儿配方食品(astarterinfantformula)、较大婴儿配方食品(afollow-onformula)、早产婴儿配方食品(apreterminfantformula)、强化剂(afortifier)、人乳强化剂(ahumanmilkfortifier)、婴孩食物配方食品(ababyfoodformula)、成长乳(agrowing-upmilk)、婴儿谷物组合物(aninfantcerealcompostion)、食物产品、用于临床营养的医疗食物产品、补充剂、宠物食物产品、或宠物的补充剂。

包含6’-唾液酸乳糖的婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、早产婴儿配方食品、强化剂、人乳强化剂、婴孩食物配方食品、成长乳或婴儿谷物组合物可以每l营养组合物50mg到5000mg的总唾液酸乳糖的量包含所述6’-唾液酸乳糖(6’-sl)，例如每l营养组合物60mg到2000mg的总唾液酸乳糖，例如每l营养组合物80mg到1000mg的总唾液酸乳糖，或每l营养组合物87.5mg到735mg的总唾液酸乳糖。

本发明还提供了唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物，其用于制备用于预防和/或治疗个体的注意力降低和/或过度冲动的组合物。

本发明还提供了预防和/或治疗个体的注意力降低和/或过度冲动的方法，所述方法包括向所述个体施用如本文所公开的唾液酸乳糖和/或包含唾液酸乳糖的组合物的步骤，所述方法可任选地包括鉴定患有注意力降低和/或过度冲动的个体的步骤。

附图说明

图1-哺育方案：在出生日一天后开始，按照下方样本组中的草绘进行交叉哺育和哺育中程序。

图2-实验时间轴：出生日指定为0天。

图3a和3b-将饲养的wt和6slko鼠崽与wt或6slko母鼠中任一者进行比较的预脉冲抑制测试的结果。

图4-将饲养的wt和6slko鼠崽与wt或6slko母鼠中任一者进行比较的巴恩斯(barnesmaze)测试的结果

图5-将饲养的wt和6slko鼠崽与wt或6slko母鼠中任一者进行比较的t型迷宫测试的结果。

图6-将饲养的wt和6slko鼠崽与wt或6slko母鼠中任一者进行比较的注意力定势-转移任务的结果。

具体实施方式

在本发明的第一方面，提供了唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物用于增强个体的注意力和/或降低个体的冲动的用途。

如本文所用，术语唾液酸乳糖是指3’-唾液酸乳糖(3’-sl)和6’-唾液酸乳糖(6’-sl)。3’-唾液酸乳糖(3’-sl)和6’-唾液酸乳糖(6’-sl)是人乳低聚糖。

如本文所用，术语“3’-唾液酸乳糖”(3’-sl、3-sl、3’sl或3sl)是指(6r)-5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-6-[(1r，2r)-1，2，3-三羟基丙基]-β-l-苏式-己-2-吡喃酮糖基-(2-＞3)-β-d-吡喃半乳糖基-(1-＞4)-d-吡喃葡萄糖(iupac)。

如本文所用，术语“6’-唾液酸乳糖”(6’-sl、6-sl、6’sl或6sl)是指(6r)-5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-6-[(1r，2r)-1，2，3-三羟基丙基]-β-l-苏式-己-2-吡喃酮糖基-(2-＞6)-β-d-吡喃半乳糖基-(1-＞4)-d-吡喃葡萄糖(iupac)。

在本发明的一个实施方案中，唾液酸乳糖选自3’-唾液酸乳糖(3’-sl)、6’-唾液酸乳糖(6’-sl)、以及前述的组合。

6’-唾液酸乳糖(6’-sl)可能特别有效地增强注意力和/或降低冲动。因此，在一个更具体的实施方案中，唾液酸乳糖为6’-唾液酸乳糖(6’-sl)。

可采用层析技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出3’-唾液酸乳糖(3’-sl)和/或6’-唾液酸乳糖(6’-sl)。另选地，也可使用特殊的唾液酸转移酶或唾液酸酶、唾液酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸乳糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(dp)的受体底物开始形成唾液酸低聚糖，从dp＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离n′-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从例如kyowahakkokogyo(japan)或genechem(republicofkorea)商购获得。

如本文所用，术语“冲动”是指特征在于对于后果的预见、反思和考虑很少或没有的行为。

如本文所用，术语“注意力”是指个体专注信息或刺激的能力；该术语可指任意组合或特定类型的注意力，包括持续性注意力、分散性注意力、选择性注意力和交替性注意力。

如本文所用，术语“持续性注意力”是指个体在连续的时间量内专注一项特定任务而不会分散注意力的能力。

如本文所用，术语“选择性注意力”是指个体从多种因素或刺激中进行选择并在过滤掉其它分心项的同时仅专注于一项的能力。

如本文所用，术语“交替性注意力”是指个体在需要不同认知需求的任务之间来回切换注意力的能力。

如本文所用，术语“分散性注意力”是指个体处理两个或更多个响应或同时对两种或更多种不同需求(例如，多任务)作出反应的能力。

唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物可能特别有效地增强持续性注意力和/或分散性注意力。因此，在本发明的一个实施方案中，注意力是选自持续性注意力、分散性注意力、以及它们的组合的注意力类型。在一个更具体的实施方案中，注意力为持续性注意力。

如本文所用，术语“个体”是指哺乳动物，并且可例如为人或动物，诸如伴侣动物，例如猫或狗。

在本发明的一个实施方案中，个体是人或伴侣动物，例如猫或狗。人可以是婴儿、幼儿、儿童、青少年或包括衰老成人的成人。

衰老成人可以是50岁或以上、例如60岁或以上、70岁或以上、80岁或以上、90岁或以上的人。人婴儿是12个月或更小的人。“幼儿”是指介于一和七岁之间、例如介于1和3岁之间的人。

婴儿可以是早产婴儿、小于胎龄(sga)婴儿和/或低出生体重(lbw)婴儿。

术语“早产儿”是指不足月出生的婴儿或幼儿。通常是指在妊娠满36周之前出生的婴儿或幼儿。

表述“小于胎龄”或”“sga”是指个头小于同胎龄出生的正常标准(最常被定义为体重在同胎龄的第10个百分位以下)的婴儿或幼儿。在一些实施方案中，sga可能与宫内生长受限(iugr)相关联，其中iugr是指胎儿无法达到其潜在个头的病症。

表述“低出生体重”应理解为出生时不足2500g的任何体重。因此其涵盖：

-出生时体重为1800至2500g的婴儿或幼儿(通常称为“低出生体重”或lbw)

-出生时体重为1000至1800g的婴儿或幼儿(称为“极低出生体重”或vlbw)

-出生时体重不足1000g的婴儿或幼儿(称为“超低出生体重”或elbw)

低出生体重的婴儿或幼儿可能是或可能不是早产儿，并且类似地，胎龄偏小的婴儿或幼儿可能是或可能不是早产儿。

唾液酸乳糖是存在于人母乳(人乳低聚糖)中的化合物，因此，如果将唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物施用给婴儿或儿童，并且特别是婴儿配方食品或成长乳喂养的婴儿或儿童，则可能是特别有益的。虽然向所有婴儿推荐母乳喂养，但在某些情况下，由于医学原因，母乳喂养不足或不可能。在这些情况下，婴儿配方食品或成长乳成为生命线，因为它们可用作母乳的替代物。

因此，在一个实施方案中，个体是人婴儿或幼儿，并且在更具体的实施方案中，个体仍然是婴儿配方食品或成长乳喂养的人婴儿或儿童。

个体可以是不患有注意力降低和/或过度冲动的健康个体。

注意力可例如使用以下一种或多种测试来测量：degangi注意力测试、韦氏儿童智力量表、持续性注意力测试(眼睛跟踪)威斯康星卡片分类测试(wcst)、每日注意力测试(tea)、注意力变量测试例如，可使用以下测试中的一者或多者来测量冲动：棉花糖测试、执行/不执行和停止信号反应时间任务、爱荷华博弈任务(igt)。

健康成人(20至29岁)在wcst上的预期表现将为：29％错误、16％固执性响应、15％固执性错误、14％非固执性错误、64％概念级响应并完成了5个类别(数据得自shanetal.adultnormativedataofthewisconsincardsortingtestintaiwan.jclinmedassoc71(10)：517-522(shan等人，“中国台湾威斯康星卡片分类测试成人标准数据”，《美国临床营养学杂志》，71(10)：517-522))。健康成人在igt上的预期表现为对低风险平台的选择为试验的50％。

未患注意力降低的个体将具有在被视为非病理的范围内(例如针对个体的类型和年龄)的测试评分。

可将唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物施用给泌乳哺乳动物，从而经由母乳喂养施用给婴儿。不受理论的束缚，本发明人相信唾液酸乳糖或其代谢物可经由母乳转移至婴儿。

还可将唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的营养组合物施用给怀孕的哺乳动物或尝试怀孕(孕前)的哺乳动物，从而施用给在子宫内的婴儿。不受理论的束缚，本发明人相信唾液酸乳糖或其代谢物可转移至在子宫内的婴儿。

因此，在本发明的另一个实施方案中，产后经由母乳喂养将唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物施用给婴儿。

包含唾液酸乳糖的组合物可以是适用于施用于由个体服用的任何类型的组合物。

在本发明的一个实施方案中，该组合物选自婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、早产婴儿配方食品、强化剂、人乳强化剂、婴孩食物配方食品、成长乳、婴儿谷物组合物、食物产品、用于临床营养的医疗食物产品、补充剂、宠物食物产品、或宠物的补充剂。

在本发明的更具体的实施方案中，包含唾液酸乳糖的组合物是婴儿配方食品、人乳强化剂或补充剂。

医疗食物产品是专门配制的并旨在用于疾病或医学病症的膳食管理(例如，用于预防或治疗不期望的医学病症)。医疗食物产品可提供临床营养，例如，满足存在医学病症的患者或具有特定营养需求的其他人士的特殊营养需求。医疗食物产品可以是完全膳食、部分膳食、作为食物添加剂或者用于溶解的粉末的形式。

食物产品、医疗食物或营养组合物可以是任何口服营养形式，例如作为保健饮料，作为即食饮料，任选地作为软饮料，包括酒吧里的果汁、奶昔、酸奶饮料、冰沙或大豆基饮料，或者分散于任何类型的食物中，诸如烘烤产品、谷物棒、乳制品棒、快餐食物、汤、早餐谷物、穆兹利(mueslis)、糖果、片(tabs)、曲奇、饼干、薄脆饼干(诸如米饼)和乳制品。

补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体的形式。可将补充剂作为可摄入的载体或承载物添加到消费者可接受的产品中。此类载体或承载物的非限制性示例是药物、食物组合物。食物组合物的非限制性示例为乳、酸奶、凝乳、奶酪、发酵乳、含乳发酵产品、基于发酵谷物的产品、含乳粉、人乳、早产儿配方食品、婴儿配方食品、口服补充剂和管饲物。

如本文所用，术语“婴儿配方食品”是指旨在用于生命的前几个月期间的婴儿的特定营养用途，而且本身可满足这类人的营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/eec2006/141/ec号指令中第2(c)条的规定)。也涉及旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典stan72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品”，也涵盖“2段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”。

一般来讲，“1段婴儿配方食品”旨在用作出生婴儿的母乳替代品。

“较大婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。

如本文所用，术语“早产婴儿配方食品”是指旨在用于早产婴儿的婴儿配方食品。

如本文所用，术语“乳强化剂”是指适于与母乳(对于人乳强化剂而言，其为人乳)或婴儿配方食品混合的液体或固体营养组合物。它用于增加喂给具有低出生体重的早产婴儿或婴儿的母乳中的卡路里、蛋白质、矿物质和维生素。术语“母乳”应理解为母亲的乳汁或母亲的初乳，或者供乳者的乳汁或供乳者的初乳。

如本文所用，术语“婴孩食物配方食品”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在生命的头几年期间用于特定营养用途的食料。

如本文所用，术语“成长乳”(或gum)是指一年后提供的乳配方食品产品。它通常为适合幼儿的特定营养需要的乳制品饮料。

如本文所用，术语“婴儿谷物组合物”是指旨在供婴儿或儿童(诸如幼儿)在生命的头几年期间用于特定营养用途的食料。

除了唾液酸乳糖，本发明的组合物还可包含已知用于所涉及的组合物类型(例如，婴儿配方食品)的任何其它成分或赋形剂。

这种成分的非限制性示例包括：蛋白质、氨基酸、碳水化合物、低聚糖、脂质、益生元或益生菌、核苷酸、核苷、其它维生素、矿物质和其它微量营养素。

如果组合物为用于婴儿或幼儿的组合物，则该组合物可例如包含蛋白质源、脂质源和碳水化合物源。例如，此类组合物可包含在约2至6g/100kcal的范围内的蛋白质，在约1.5至3g/100kcal范围内的脂质和/或在约1.7至12g/100kcal的范围内的碳水化合物。如果所述组合物是液体，则其能量密度可介于60和75kcal/100ml之间。如果所述组合物是固体，则其能量密度可介于60和75kcal/100g之间。

蛋白质的非限制性示例包括：酪蛋白、α-乳白蛋白、乳清、β乳球蛋白、大豆蛋白质、大米蛋白质、玉米蛋白质、燕麦蛋白质、大麦蛋白质、小麦蛋白质、黑麦蛋白质、豌豆蛋白质、卵蛋白质、葵花籽蛋白质、马铃薯蛋白质、鱼蛋白质、肉蛋白质、乳铁蛋白、血清白蛋白、免疫球蛋白以及它们的组合。

氨基酸的非限制性示例包括亮氨酸、苏氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、精氨酸、丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、l-丝氨酸、精氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸以及它们的组合。

碳水化合物的非限制性示例包括乳糖、蔗糖(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的组合。

脂质的非限制性示例包括棕榈油精、高油酸葵花油、高油酸红花油、芥花油、鱼油、椰子油、牛乳脂肪以及它们的组合。

如果组合物以25至30g/100g组合物干重的量包含脂肪，则可能是特别有益的。

必需脂肪酸的非限制性示例包括：亚油酸(la)、α-亚麻酸(ala)。本发明的组合物还可含有神经节苷脂，单唾液酸神经节苷脂-3(gm3)和双唾液酸神经节苷脂3(gd3)以及它们的组合。

益生元的非限制性示例包括：任选地含有果糖、半乳糖、甘露糖的低聚糖；膳食纤维，特别是可溶纤维、大豆纤维；菊粉；以及它们的组合。优选的益生元为低聚果糖(fos)、低聚半乳糖(gos)、低聚异麦芽糖(imo)、低聚木糖(xos)、低聚阿拉伯木聚糖(axos)、低聚甘露糖(mos)、大豆低聚糖、葡糖基蔗糖(gs)、乳蔗糖(ls)、乳酮糖(la)、低聚帕拉金糖(pao)、低聚麦芽糖、树胶和/或其水解产物、果胶和/或其水解产物以及前述的组合。

低聚糖的进一步示例描述于wrodnigg，t.m.；stutz，a.e.(1999)angew.chem.int.ed.38：827-828和wo2012/069416(以引用方式并入本文)中。

益生菌的非限制性示例包括：双歧杆菌属(bifidobacterium)、乳杆菌属(lactobacillus)、乳球菌属(lactococcus)、肠球菌属(enterococcus)、链球菌属(streptococcus)、克鲁维酵母菌属(kluyveromyces)、酵母属(saccharoymces)、假丝酵母属(candida)，特别是选自长双歧杆菌(bifidobacteriumlongum)、乳酸双歧杆菌(bifidobacteriumlactis)、动物双歧杆菌(bifidobacteriumanimalis)、短双歧杆菌(bifidobacteriumbreve)、婴儿双歧杆菌(bifidobacteriuminfantis)、青春双歧杆菌(bifidobacteriumadolescentis)、嗜酸乳杆菌(lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(lactobacilluscasei)、副干酪乳杆菌(lactobacillusparacasei)、唾液乳杆菌(lactobacillussalivarius)、乳酸乳杆菌(lactobacilluslactis)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillusrhamnosus)、约氏乳杆菌(lactobacillusjohnsonii)、植物乳杆菌(lactobacillusplantarum)、唾液乳杆菌(lactobacillussalivarius)、乳酸乳球菌(lactococcuslactis)、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)、布拉酵母菌(saccharomycesboulardii)或它们的混合物，优选选自长双歧杆菌ncc3001(atccbaa-999)、长双歧杆菌ncc2705(cncmi-2618)、长双歧杆菌ncc490(cncmi-2170)、乳酸双歧杆菌ncc2818(cncmi-3446)、短双歧杆菌菌株a、副干酪乳杆菌ncc2461(cncmi-2116)、约氏乳杆菌ncc533(cncmi-1225)、鼠李糖乳杆菌gg(atcc53103)、鼠李糖乳杆菌ncc4007(cgmcc1.3724)、屎肠球菌sf68(ncc2768；ncimb10415)，以及它们的组合。

核苷酸的非限制性示例包括：胞苷一磷酸(cmp)、尿苷一磷酸(ump)、腺苷一磷酸(amp)、鸟苷一磷酸(gmp)以及它们的组合。

除了唾液酸乳糖之外，包含唾液酸乳糖的组合物还可包含至少一种非消化性低聚糖(例如益生元)。此类益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(fos)、低聚半乳糖(gos)、岩藻糖基化低聚糖(诸如2’-岩藻糖基乳糖、3’岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-n-岩藻戊糖i、乳糖-n-岩藻戊糖ii、乳糖-n-岩藻戊糖iii、乳糖-n-岩藻戊糖v、乳糖-n-岩藻己糖、乳糖-n-二岩藻己糖i、岩藻糖基乳糖-n-己糖、岩藻糖基乳糖-n-新己糖i、岩藻糖基乳糖-n-新己糖ii、二岩藻糖基乳糖-n-己糖i、二岩藻糖基乳糖-n-新己糖i、二岩藻糖基乳糖-n-新己糖ii、岩藻糖基-对-乳糖-n-己糖以及它们的任意组合)、n-乙酰化低聚糖(诸如乳糖-n-四糖(lnt)、n-新四糖(lnnt)以及它们的任意组合)。其量通常可介于按组合物的重量计的0.3和10％之间。

可用于本发明的组合物中的组合物的其它合适的和所需成分可在食品法典委员会(codexalimentarius)颁发的有关所涉及的组合物类型(例如婴儿配方食品、hm强化剂、较大婴儿配方食品或旨在用来供婴儿食用的食料(例如婴儿谷物))的指南中有所描述。

可以任何合适的方式制备包含唾液酸乳糖的组合物(例如婴儿配方食品)。例如，婴儿配方食品可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用乳化剂，则可将其包含在共混物中。此刻可添加唾液酸乳糖，此刻也可添加任何维生素和任何矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候添加。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌载量。例如，可将液体混合物迅速加热到约80℃至约110℃的范围内的温度，保持约5秒至约5分钟。这可通过蒸汽喷射或热交换器(例如板式热交换器)来进行。然后，可例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。接着可将液体混合物均质化；例如分两个阶段进行：第一阶段在约7mpa至约40mpa下进行，并且第二阶段在约2mpa至约14mpa下进行。然后可进一步冷却均质化混合物，以添加任何热敏感组分；诸如维生素和矿物质。此刻便利地将均质化混合物的ph和固体含量标准化。将均质化混合物转移至合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转化成粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。如果需要添加一种或多种益生菌，可根据任何合适的方法培养所述益生菌，然后例如通过冷冻干燥或喷雾干燥方式制备，以供添加到婴儿配方食品中。另选地，可从专业供应商诸如丹麦汉森集团公司(christianhansen)和日本森永乳业株式会社(morinaga)购买已被制成合适的形式的细菌制品，以供添加到食物产品(诸如婴儿配方食品)中。此类细菌制品可通过干混方式添加到粉状的婴儿配方食品中。

包含唾液酸乳糖的组合物可包含任何有效量的唾液酸乳糖。在本领域的技术人员的能力范围内能够基于组合物的性质、目的、目标个体和剂量(例如每天组合物将被个体摄取多少次)来识别有效量。通常，有效剂量将取决于个体的年龄、个头、健康状态，取决于个体的生活方式及组合物的剂量。

有效量可以是增强个体的注意力和/或降低个体的冲动的任何量。

注意力的增强和冲动的降低可通过上文详述的熟知测试来测量。

仅在1年以上，例如5年以上，10年以上，20年以上之后，才能觉察到注意力增强和/或冲动降低。

注意力的增强可例如为注意力持续时间的改善，即个体能够专注于任务的时间长度；另选地，注意力的增强可以是人从多条其它信息中挑选出和专注于一条信息的能力的改善。

基于本文的信息和本领域的知识确定有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。

对于婴儿配方食品或成长乳，技术人员可将唾液酸乳糖例如3sl或6sl的量基于特别是由营养丰富的母亲对于相同年龄的婴儿或儿童产生的人母乳中发现的量。

如果组合物为婴儿配方食品或成长乳，则以下情况可能特别有利：包含唾液酸乳糖的组合物按干重计以每100g的组合物0.05至5g的浓度包含唾液酸乳糖，例如按干重计每100g的组合物0.1至2g或0.2至1g。

非限制性的示例可以是，组合物包含每l营养组合物50mg至5000mg、50mg至2500mg总唾液酸乳糖、每l营养组合物60mg至2000mg总唾液酸乳糖、或每l营养组合物80mg至1000mg总唾液酸乳糖。在一个具体实施方案中，该组合物包含每l组合物2090mg总唾液酸乳糖。在另一个具体实施方案中，该组合物包含每l营养组合物87.5mg至735mg总唾液酸乳糖。

在本发明的一个实施方案中，包含唾液酸乳糖的组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、早产婴儿配方食品、强化剂、人乳强化剂、婴孩食物配方食品、成长乳或婴儿谷物组合物，其以每l营养组合物50mg到5000mg的量包含6’-唾液酸乳糖(6’-sl)，例如每l营养组合物50mg到2500mg、每l营养组合物60mg到2000mg、每l营养组合物80mg到1000mg、以及每l营养组合物87.5mg到735mg。

在一个具体实施方案中，唾液酸乳糖可以有效量包含在营养组合物中，以提供每天每kg体重110mg至180mg、120mg至170mg、或125mg至165mg总唾液酸乳糖，例如每天每kg体重131mg或162mg总唾液酸乳糖。

如果包含唾液酸乳糖的组合物包含3’-唾液酸乳糖(3’-sl)和6’-唾液酸乳糖(6’-sl)，则以下情况可能特别有利：所述3’-唾液酸乳糖(3’-sl)和6’-唾液酸乳糖(6’-sl)以介于10∶1和1∶10之间的重量比包含在所述营养组合物中，诸如介于10∶1和2∶1之间、介于8∶1和3∶1之间、介于6∶1和3∶1之间、介于5∶1和3∶1之间、介于5∶1和4∶1之间、或介于4.7∶1和4.1∶1之间。

如对于技术人员将显而易见的，如本文所公开的用于增强注意力和/或降低冲动的唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物，也可用于预防和/或治疗个体的注意力降低和/或过度冲动。

因此，在本发明的另一方面，提供了唾液酸乳糖和/或包含唾液酸乳糖的组合物，其用于预防和/或治疗注意力降低和/或过度冲动。

在一个实施方案中，个体可以是患有注意力降低和/或过度冲动的个体。

患有注意力降低和/或过度冲动的人可以是不具有在被视为非病理的范围内(例如针对个体的类型和年龄)的测试评分(在用于评估注意力和/或冲动的标准测试中)的个体。在本领域的技术人员能力范围内能够确定个体是否患有注意力降低和/或过度冲动。

注意力降低和过度冲动可与多种认知病症相关，包括注意力不足多动症(adhd)、阿尔茨海默病和血管性痴呆；另外已知，随着年龄增长，注意力可能会下降。因此，可能特别需要在这些患者群体中预防或治疗注意力降低或过度冲动。

因此，在一个更具体的实施方案中，个体是患有adhd、阿尔茨海默病或血管性痴呆的个体，或者是衰老成人。

在本发明的另一方面，提供了如本文所公开的唾液酸乳糖和/或包含唾液酸乳糖的组合物的用途，其用于制备用于预防和/或治疗注意力降低和/或过度冲动的组合物。

在本发明的另一方面，提供了预防和/或治疗个体的注意力降低和/或过度冲动的方法，所述方法包括向所述个体施用如本文所公开的唾液酸乳糖和/或包含唾液酸乳糖的组合物的步骤。所述方法还可任选地包括识别患有注意力降低和/或过度冲动的个体的步骤。

应当理解，可自由组合本文所公开的本发明的所有特征，而且在不脱离权利要求书所限定的本发明范围的前提下，可对这些特征作出变型和修改。此外，如果特定的特征存在已知的等同物，则应将这些等同物并入本说明书中，如同在本说明书中明确提到这些等同物。

如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a”，“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，对“成分”或“该成分”的提及包括两种或更多种成分。在“x和/或y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“x”或“y”或“x和y”。当在本文中使用时，特别是后跟一列术语时，术语“示例”仅是示例性和例示性的，并且不应被视为排他性或全面性的。

如本文所用，“约”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围，优选在该所提及数字的-5％至+5％的范围内，更优选在该所提及数字的-1％至+1％的范围内，最优选在该所提及数字的-0.1％至+0.1％的范围内。“介于”两个值之间的范围包括这两个值。此外，本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。提及ph时，其值对应于使用标准设备在25℃下测量的ph。

相对术语“增强”和“降低”是指与未施用唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物的个体相比，如本文所公开的唾液酸乳糖或包含唾液酸乳糖的组合物对个体的注意力或冲动的影响。在本领域技术人员能力范围内能够评估改善、增加或增强。仅在1年以上，例如5年以上，10年以上，20年以上之后，才能觉察到注意力增强和/或冲动降低。

本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。类似地，本文所公开的方法可不含本文未具体公开的任何步骤。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的步骤组成”的实施方案和“由所指明的步骤组成”的实施方案的公开内容。此外，一些步骤被描述为“任选的”并不意味着其它未明确描述为任选的步骤是必需的步骤。

下面是用于举例说明本发明的一系列非限制性示例。

实施例

材料和方法

动物及饲养条件

成年野生型(wt)b6.129和杂合(hz)b6.129-st6gall^tm2jxm育种对(分别为四个雄性和四个雌性，以及三个雄性和四个雌性)购自商业饲养方(thejacksonlaboratory)。抵达后，同性小鼠被容纳在1型聚碳酸酯笼子(33.0×13.0×14.0cm)中的2-3相同性别组中，配备锯末垫、富集袋(mucedola，settimomilanese，italy)、金属顶部和任意水和食物粒料(mucedola，settimomilanese，italy)。在空调室(温度21±1℃和相对湿度60±10％)将小鼠保持在颠倒的12小时明暗循环中(在晚上7：00亮灯)。在抵达两周后，形成饲养三鼠组(一个雄性、两个雌性)。在交配两周后，移除雄性小鼠，并且将雌性个体单独容纳在标准1型笼中。每日检查雌性的分娩时间，它们分娩的那一天被指定为产后天数(pnd)0。除了每周一次的笼清洁之外，母鼠和它们的后代保持不受干扰，直到断奶(在pnd25)。在断奶时，将雄性和雌性小鼠分离并且置于相同性别的相同喂养笼中；另外，通过耳夹标记雄性小鼠，并且通过该程序去除的耳组织用于基因型分型。然后将纯合的敲除(ko)和wt小鼠用于实验。

哺育程序和饲养

将十四只野生型(wt)和14只st6gall纯合(下文简称为ko)雌性小鼠分别与七只wt和七只ko雄性小鼠进行了交配。在该批中，10只wt和10只ko母鼠分娩下活的后代。出生日被指定为产后天数(pnd)0。在10：00和13：00之间进行的哺育程序(详情见图1)要求同时使用四只母鼠(两只wt和两只ko)。因此，为了将由于缺乏哺育母鼠而被废弃的个体的数量降至最低，在出生后24至60小时之间进行哺育程序。在哺育日，我们首先将母鼠从其笼子中取出，并且然后通过脚趾刺青针刺对后代确定性别并进行标记(castelhano-carlos、sousa、ohl和baumans，2010)。在完成了性别确定和标记程序之后，将小鼠转移到容纳哺育母鼠的笼子，并铺上锯末。将每个后代转移至哺育母鼠，以使所有实验个体处于相同条件。每只母鼠都培育了由wt和ko雄性和雌性后代组成的混合幼崽(所有变量之间的比例尽量为1∶1)。

在断奶时(pnd25)，将同一母鼠饲养的雄性小鼠一起转移至标准1型聚碳酸酯笼(33.0×13.0×14.0cm)(每个笼中两只或三只小鼠)并保持在上述相同条件下。在这些程序结束时，实验组的组成如下：

-wt后代由wt母鼠进行饲养(wt对wt)，n＝10

-wt后代由ko母鼠进行饲养(wt对ko)，n＝9

-ko后代由wt母鼠进行饲养(ko对wt)，n＝10

-ko后代由ko母鼠进行饲养(ko对ko)，n＝10

然后，对上述个体进行了神经发育里程碑、认知能力(例如注意力)的评估，如图二所示。

神经发育里程碑

在pnd3、pnd7和pnd12，通过施用fox量表评估小鼠的神经发育里程碑的开始。后者由一系列快速测试组成，以评估一系列条件反射的成熟度：恢复正常状态(小鼠在以其背部着地时在地面上四爪着地翻身的能力)；抓握(将小鼠放置在逐渐倾斜的丝网网格上，直至个体不受伤地落在软质表面上，定位在网格下方2cm处)；悬崖厌恶(测量小鼠从感知的目视悬崖撤出的能力)。此外，在整个发育过程中，对小鼠的体重和体长进行了持续监测。

t型迷宫(12周)

在t型迷宫测试中针对固执性行为筛选动物。实验装置由封闭的t型迷宫组成，该迷宫由三个尺寸相等的臂(50×16cm)组成。在连续五天(每天两次练习)期间进行了十次练习，始终在居住房间内进行。实验练习由两个选择试验组成，以小鼠定位在起始隔室中开始，面向装置的壁；然后，允许个体探索装置两分钟。当动物完成试验时(进入两个可供选择的臂中的一个)，将此类实例作为第一选择进行评分，并关闭臂的门。几秒后，将动物轻轻地从臂中取出，再次置于起始隔室中，并让其进行第二选择试验。如果个体进入与先前选择的臂相对的臂，则评分为交替的实例；另选地，如果小鼠重新进入同一臂，则评分为固执的实例。对于每只小鼠，对交替的百分比进行评分，测量方式为将交替的数目除以完成的练习数再乘以100。结果如图5所示。

预脉冲抑制(13周)

装置：装置(medassociatesinc.stalbans，vt，unitedstatesofamerica)由声刺激器(anl-925，medassociatesinc.stalbans，vt，unitedstatesofamerica)和具有换能器放大器(phm-250-60，medassociatesinc.stalbans，vt，unitedstatesofamerica)的平台组成，并且定位在泡沫衬里隔离室(env-018s，medassociatesinc.stalbans，vt，unitedstatesofamerica)中，被定义为惊吓室。存在红灯和风扇(两者均包封在室内)保证了暗淡的照明和通风。将平台封闭在穿孔隔室中，以确保实验个体保留在其上。实验数据通过专用软件(sof-815，medassociatesinc.stalbans，vt，unitedstatesofamerica)采集。

程序：在习惯化期间，将每只小鼠单独定位在惊吓室内，并且保持不受干扰(无任何刺激)五分钟。在第二天，再次将小鼠放在惊吓室内以进行测试。在实验练习开始时，小鼠暴露于白噪声(62db)五分钟；然后在适应之后，将小鼠暴露于十个试验序列(120db的脉冲)，以15s的平均试验间间隔间隔开(框i)。然后，启动16分钟长的练习(框ii)。该练习包括56项试验，包括以伪随机顺序提出的四种不同类型的试验。试验定义如下：单独预脉冲(一次预脉冲强度试验)、预脉冲加脉冲(四次预脉冲强度试验)，单独惊吓(四次试验)和无刺激(四次试验)。试验间间隔在10s和20s之间变化以避免习惯化。每个试验以50毫秒的空周期开始，然后是预脉冲噪声。预脉冲的强度在四个不同的值之间变化，以67、70、73或76db表示。在预脉冲之后，提供惊吓刺激。如前所述的惊吓刺激由40ms长的白噪声构成，具有120db的强度。预脉冲刺激和脉冲刺激以100ms的刺激间周期间隔开。电反应被认为是因变量，并且在惊吓开始后的65ms内测量。以ppi＝[(a-b)/a*100]测量预脉冲抑制(ppi)，其中a是仅在惊吓刺激之后登记的电反射，并且b是在预脉冲加脉冲试验中响应于惊吓而登记的反射。结果如图3所示。

巴恩斯迷宫(14-16周)

在该任务(barnes，1979)中，需要将小鼠在白色圆台上暴露于亮光(85勒)，以将矩形逃出盒(7×37×9cm)定位在20个孔(直径4cm)之一的下方：其它19个孔覆盖黑色盖，该盖具有由目标孔提供的相同视觉提示。在地板上方高100cm的圆台具有95cm的直径；20个孔在圆台的外表面上均匀地间隔。为了避免位置偏差，逃出盒的位置对于个体保持恒定，但在个体之间是随机的。在每次试验之前，将实验个体置于25cm高的圆柱体(直径12cm)内。实验协议要求在采集阶段结束后24小时执行适应阶段、采集阶段和探针测试。在采集期间(1至4天)，允许小鼠每天在两个120秒长的练习中探索圆台以定位隐藏平台。如果小鼠在120秒内未到达目标，则实验人员将它们轻轻地置于逃出盒中。一旦进入目标，将小鼠留在那里60秒，然后返回到主笼。试验间间隔为10分钟。在采集阶段期间，将小鼠暴露于针对适应阶段所采用的相同测试计划，不同的是如果小鼠未达到目标，则将它们放回主笼中，并且不让其探索目标平台。最后，在探针测试期间，在90秒长的试验中对小鼠进行测试，其中移除逃出箱，并用盖覆盖所有孔。在探针测试期间，通过测量到达目标区域的延迟和在其中花费的时间来评估记忆。通过跟踪软件(“theethovision”，noldus，wageningen，thenetherlands)对所有试验进行视频记录和分析，提供关于空间参数(行进路径、在区域中花费的时间、到达区域的延迟)的自动信息。在图4中示出了结果。

注意力定势-转移任务(17-23周)

我们采用了注意力定势-转移任务，其最初由birrell和brown(birrell和brown，2000年)开发并由colacicco和同事((colacicco、welzl、lipp和wurbel，2002年)进行了修改；另请参见(macri等人，2009年))。

装置：装置为不透明pvcu形盒，其具有网格层和透明树脂玻璃封盖(45×30×15cm)。装置一端的两个相同的选择隔室(15×15cm)可从起始隔室(30×30cm)通过滑动门进入。每个选择隔室中的圆柱形食品杯(直径40mm，高35mm)装入小块谷物诱饵(30mg；kellogg的honeynutloop)。然后用一层有香味的挖掘介质(20mm，参见表)覆盖食物。杯中存在或不存在食物奖励通过触觉(挖掘介质的类型)或嗅觉刺激(挖掘介质的香味)来指示。

习惯化：在测试前一天，让小鼠进入装置30分钟。在该初步暴露之后，在连续9次试验期间，训练小鼠挖掘到食物诱饵碗中。在前三次试验期间，允许小鼠探索该装置，直到位于空碗的表面上的两个食物奖励均被找到。在试验3至6之间，食物奖励位于碗内挖掘介质的表面上，并且允许小鼠探索装置直至找到。在试验6-9之间，食物奖励位于挖掘介质下方。该程序允许小鼠进行可靠的挖掘。

测试：通过升高滑动壁来启动试验，以使小鼠能够进入两个挖掘碗，其中仅一个碗有诱饵。食物受限小鼠(实验开始时为其初始体重的90％)需要挖掘到有食物奖励(有食物诱饵)的碗以获得高度可口的食物粒料。挖掘碗跨两个维度(挖掘介质和香味)变化。在表1中报告了本研究中使用的挖掘介质和气味样例。在简单辨别(sd)期间，小鼠必须学会在两种不同的气味之间进行区别。在这个阶段之后，需要小鼠进行复合辨别(cd)，在此期间，前一阶段的诱饵刺激与另一个新引入的另一维度(挖掘介质)的无关刺激一起进行。尽管存在新的刺激，但正确和不正确的样例保持恒定(例如，当结合锯末或切碎的纸进行时，奖励肉桂气味，而不是独立于挖掘介质奖励百里香，参见表1)。在该阶段结束时，小鼠必须进行cd反向学习(cdr)。对于反向，样例和相关维度未更改：小鼠必须学习到先前正确的刺激现在不正确。当小鼠达到10个试验中有8个试验正确的标准时，则认为阶段完成。练习将继续，直到动物停止响应。通常，小鼠将在约两小时内给出良好的响应曲线，之后它们将直接忽略奖励。由于练习的结束取决于进行任务的个体动机，因此个体每天进行可变数量的试验。结果如图6所示。

表1.任务中使用的刺激样例

化合物鉴别基于样例对的固定组合。这些组合的顺序以随机组合提供。