本公开涉及盛装尼古丁溶液的容器，并涉及结合这种容器的诸如电子尼古丁递送系统(例如，电子香烟)的电子蒸汽提供系统。
背景技术：
：诸如电子香烟的电子蒸汽提供系统通常包含有待汽化的液体储存器，通常盛装尼古丁。当使用者在所述设备上吸入时，加热器被激活从而汽化少量的液体，因此被使用者吸入。在英国，电子烟的使用已经迅速增长，据估计，现在在英国有超过一百万人使用它们。在电子香烟中有待汽化的液体通常是含有尼古丁的溶液。所述溶剂可以是，例如，甘油。所述设备的汽化部分通常设计用于多种用途，尽管单一用途的设备确实存在。在多用途和单一用途设备中，存在盛装尼古丁溶液的容器。所述容器从填充之时直至使用要储存相当长的时间。这段时间包括零售商的发货，上架存货时间和最终使用者在使用前储存的时间。在该储存期间，可能会发生尼古丁含量的损失。技术实现要素：在一个方面中，提供了一种盛装的尼古丁溶液(containednicotinesolution)，包括(i)容器；和(ii)盛装于所述容器内的尼古丁溶液，其中存在于所述溶液中的至少5wt％的所述尼古丁是质子化的形式，其中与所述尼古丁溶液接触的容器的至少一部分由聚碳酸酯或聚丙烯形成。在一方面中，提供了一种电子蒸汽提供系统，包括：用于汽化电子蒸汽提供系统的使用者吸入的液体的汽化器(vaporiser)；包括用于向汽化器供电的电池单元(cell)或电池(battery)的电源；其中含有尼古丁溶液的容器，其中存在于所述溶液中的至少5wt％的所述尼古丁是质子化的形式，并且其中与所述尼古丁溶液接触的所述容器的至少一部分由聚碳酸酯或聚丙烯形成。在一个方面中，提供了用于稳定尼古丁溶液的方法，所述方法包括使存在于所述溶液中的尼古丁质子化的步骤从而使所述溶液中存在的至少5wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一个方面中，提供了将尼古丁质子化用于稳定尼古丁溶液的用途。具体实施方式如上所述，本公开涉及可以用于诸如电子香烟的电子蒸汽提供系统中的容器。在整个以下的描述中，使用了所述术语“电子烟(e-cigarette)”；然而，该术语可以与电子蒸汽提供系统互换使用。据我们发现，通过质子化溶液中存在的至少一些所述尼古丁，就可以增强所述尼古丁溶液的稳定性。我们已经发现，尼古丁溶液在储存显著较长时间时会损失尼古丁含量。通过质子化至少一部分所述尼古丁，且特别是至少5wt％的存在的尼古丁，就能够减少储存期间所述尼古丁的损失。据发现，当尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触而储存时，尤其会观察到尼古丁的损失。这些材料由于其成本和使用者握持时的手感在用于电子香烟时是理想的。然而，在没有稳定本发明提供的尼古丁的情况下，尼古丁的损失可能会阻碍其使用。正如本领域技术人员的理解，尼古丁可以以游离碱形式，单质子化形式，或双质子化形式存在。这些形式每种的结构如下。所述说明书中所指质子化形式是指单质子化尼古丁和双质子化尼古丁。在所述说明书中所指所述质子化形式的含量是指单质子化尼古丁和双质子化尼古丁的总含量。为了便于参考，现在在适当的章节标题下讨论本发明的这些和另外的方面。然而，每个章节的教导不必限于每个具体部分。本发明提供了其中盛装尼古丁溶液的容器，其中存在于所述溶液中的至少5wt％的所述尼古丁是质子化的形式，其中与所述尼古丁溶液接触的所述容器的至少一部分由聚碳酸酯或聚丙烯形成。以质子化形式存在于所述溶液中的尼古丁的相关含量在本文中是规定的。这些含量可以由本领域技术人员很容易计算。尼古丁(3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶)，是对于所述吡啶环具有pka为3.12而对于所述吡咯烷环具有pka为8.02的双质子碱。它能够以具有不同生物利用度的ph-依赖性的质子化(单和双)和非质子化的形式存在。质子化和非质子化尼古丁的分布在各种ph增量下将会变化。非质子化尼古丁的分数在高ph值水平下将占主导，而在ph降低时将看到质子化尼古丁的分数增加(单-或双-，取决于所述ph值)。如果质子化尼古丁的相对分数和所述样品中的尼古丁总量是已知的，则就可以计算出质子化尼古丁的绝对含量。质子化尼古丁在溶液中的相对分数能够通过使用亨德森-哈塞尔巴尔赫(henderson-hasselbalch)方程进行计算，所述方程作为所述酸解离常数方程的推导描述所述ph，并广泛地应用于化学和生物系统中。考虑以下平衡：所述平衡的亨德森-哈塞尔巴尔赫方程为：其中[b]是非质子化尼古丁(即，游离碱)的量，[bh+]是质子化尼古丁(即，共轭酸)的量，pka是尼古丁的所述吡咯烷环氮的参考pka值(pka＝8.02)。质子化尼古丁的相对分数能够根据所述亨德森-哈塞尔巴尔赫方程计算的所述非质子化尼古丁的所述α值而推导出：尼古丁溶液的pka值的测定可以使用文献“在不同温度下对尼古丁的酸碱性质的光谱研究(spectroscopicinvestigationsintotheacid-basepropertiesofnicotineatdifferenttemperatures)”，peterm.clayton，carla.vas，tamt.t.bui，alexf.drakeandkevinmcadam，.anal.methods，2013，5，81-88中描述的基本方法进行。所述方法总结如下。正如本领域技术人员将会理解的是，聚碳酸酯是指含有以下重复单元的聚合物在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所述容器的至少一部分是由聚碳酸酯形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所述容器的大部分是由聚碳酸酯形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所有所述容器都是由聚碳酸酯形成。在一个方面中，所述容器完全由聚碳酸酯形成。本领域技术人员将会理解的是，聚丙烯是指含有以下重复单元的聚合物在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所述容器的至少一部分是由聚丙烯形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所述容器的大部分是由聚丙烯形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所有所述容器都由聚丙烯形成。在一个方面中，所述容器完全由聚丙烯形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所述容器的大部分由聚碳酸酯，聚丙烯或它们的组合形成。在一个方面中，与所述尼古丁溶液接触的所有所述容器由聚碳酸酯，聚丙烯或它们的组合形成。在一个方面中，所述容器完全由聚碳酸酯，聚丙烯或它们的组合形成。正如本文中的讨论，本发明的所述容器通常提供用于将所述尼古丁溶液递送至电子香烟或其内部。所述尼古丁溶液可以保持在电子香烟中，或可以作为单独的容器出售，以便随后与电子香烟一起使用或用于其中。正如本领域技术人员所理解的是，电子香烟通常包含称为雾化器的单元，其包括尼古丁溶液的储存器，芯材料和用于汽化尼古丁的加热元件。在一个方面中，所述容器是雾化器或是雾化器的部件。在一个方面中，所述容器不是雾化器或雾化器的部件，而是容器，如罐，瓶等，其可以用于将所述尼古丁溶液递送至电子香烟或其内部。在一个方面中，所述容器是电子烟的部件。因此，在进一步的方面中，本发明提供了一种电子蒸汽提供系统，包括：汽化器，用于汽化所述电子蒸汽提供系统的使用者吸入的液体；电源，包括用于向汽化器供电的电池单元或电池；其中含有尼古丁溶液的容器，其中存在于所述溶液中的至少5wt％的所述尼古丁是质子化的形式，并且其中与所述尼古丁溶液接触的所述容器的至少一部分是由聚碳酸酯或聚丙烯形成。正如本领域技术人员将会理解的是，通过任何方式在所述容器和所述尼古丁溶液之间可以发生接触。如果所述容器的主体与尼古丁溶液接触，则所述容器和溶液发生接触。据设想，所述尼古丁溶液能够在这种意义上是“游离的”，即它是与所述容器壁直接接触的液体。也可以设想，所述尼古丁溶液可以保持于基质(例如，泡沫)中，以及所述泡沫与所述容器的主体接触。正如本文中的讨论，我们已经发现，通过质子化至少一部分所述尼古丁，特别是至少5wt％的所述存在的尼古丁，能够降低储存期间所述尼古丁的损失。在一个方面中，所述溶液中存在的至少10wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少15wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少20wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少25wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少30wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少35wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少40wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少45wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少50wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少55wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少60wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少65wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少70wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少75wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少80wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少85wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少90wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少95wt％的所述尼古丁是质子化的形式。在一方面中，所述溶液中存在的至少99wt％的所述尼古丁是质子化的形式。所述尼古丁质子化可以以这样的方式提供从而达到尼古丁质子化所期望的程度。在一个方面中，所述尼古丁被有机酸质子化。在一个方面中，所述尼古丁被羧酸质子化。所述羧酸可以是任何合适的羧酸。在一个方面中，所述尼古丁被单羧酸质子化。在一个方面中，所述尼古丁由选自由乙酸，乳酸，甲酸，柠檬酸，苯甲酸，丙酮酸，乙酰丙酸，琥珀酸，酒石酸，油酸，山梨酸，丙酸，苯乙酸及它们的混合物组成的组中的酸进行质子化。在一个方面中，所述尼古丁由选自由苯甲酸，乙酰丙酸和它们的混合物组成的组中的酸质子化。在一个方面中，所述尼古丁由乙酰丙酸质子化。在一个方面中，所述尼古丁被苯甲酸质子化。在一个方面中，所述尼古丁被乙酰丙酸和苯甲酸的混合物质子化。尼古丁可以以游离碱形式，单质子化形式或双质子化形式存在。正如本文中的讨论，我们已经发现通过质子化溶液中存在的至少一些所述尼古丁，可以增强所述尼古丁溶液的稳定性。据我们发现，尼古丁的溶液在长时间储存时会损失尼古丁含量。尽管当尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触储存时尤其会观察到稳定性问题，但这些问题并非对于那些材料是专有的。因此，本发明提供了用于稳定尼古丁溶液的新方法。本发明提供了用于稳定尼古丁溶液的方法，所述方法包括使存在于所述溶液中的尼古丁质子化的步骤从而使所述溶液中存在的至少5wt％的所述尼古丁为质子化的形式。在本发明的方法中，所述尼古丁溶液可以与聚碳酸酯或聚丙烯接触。我们已经发现，随着本发明实践，有可能延长储存期。在一个方面中，所述方法提供了将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少7天的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少14天的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少21天的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少28天的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少2个月的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少3个月的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少4个月的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少5个月的时间。在一个方面中，所述方法提供将所述尼古丁溶液与聚碳酸酯或聚丙烯接触存储至少6个月的时间。本发明进一步提供了用于稳定尼古丁溶液的新用途。在一方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于稳定尼古丁溶液的用途。在一个方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于改善尼古丁溶液的储存稳定性的用途。在一方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于降低尼古丁溶液中的尼古丁的蒸发损失的用途。在一个方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于稳定含有尼古丁游离碱的溶液的用途。在一方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于改善含有尼古丁游离碱的溶液的储存稳定性的用途。在一方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于降低尼古丁游离碱溶液中的尼古丁的蒸发损失的用途。应当理解的是，“尼古丁游离碱溶液”可以是指含有尼古丁游离碱和本文所述含量的质子化尼古丁的溶液。在一个方面中，本发明提供酸用于稳定尼古丁溶液的用途。在一方面中，本发明提供了酸用于改善尼古丁溶液的储存稳定性的用途。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是有机酸。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是羧酸。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是单羧酸。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸选自由乙酸，乳酸，甲酸，柠檬酸，苯甲酸，丙酮酸，乙酰丙酸，琥珀酸，酒石酸，油酸，山梨酸，丙酸，苯乙酸和它们的混合物组成的组中。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸选自由苯甲酸，乙酰丙酸和它们的混合物组成的组中。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是乙酰丙酸。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是苯甲酸。在根据本发明的用途的一个方面中，所述酸是乙酰丙酸和苯甲酸的混合物。在一方面中，本发明提供了酸用于稳定尼古丁溶液的用途，其中所述酸选自由苯甲酸，乙酰丙酸和它们的混合物组成的组中。在一方面中，本发明提供了酸用于改善尼古丁溶液的储存稳定性的用途，其中所述酸选自由苯甲酸，乙酰丙酸和它们的混合物组成的组中。在一个方面中，本发明提供了酸用于降低尼古丁溶液中的尼古丁的蒸发损失的用途，其中所述酸选自由苯甲酸，乙酰丙酸和它们的混合物组成的组中。在本发明的所述用途的方面中，存在于所述尼古丁溶液中的至少5wt％的所述尼古丁可以是质子化的形式。在一个方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于相对于聚碳酸酯或聚丙烯稳定尼古丁溶液的用途。在一方面中，本发明提供了质子化尼古丁用于相对于聚碳酸酯或聚丙烯改善尼古丁溶液的储存稳定性的用途。现在将参考以下非限制性实施例并参照附图描述本发明，其中：图1显示了一个曲线图。实施例实施例1-pka值的测定在甘油/水体系中的尼古丁pka值的测定使用文献“spectroscopicinvestigationsintotheacid-basepropertiesofnicotineatdifferenttemperatures”，peterm.clayton，carla.vas，tamt.t.bui，alexf.drakeandkevinmcadam，anal.methods，2013，5，81-88中描述的基本方法实施，并总结如下。因为所述体系主要是非水性的，测定了参数pska2，其中下标s是指在这个主要非水性的体系中的溶剂组成，下标2是指所述吡咯烷基氮的所述pka值。关于测定电子香烟溶液中尼古丁的pka值的进一步信息提供于文献“useofchiropticalspectroscopytodeterminetheionisationstatusof(s)-nicotineine-cigaretteformulationsandsnus”，claytonetal，st49，corestacongress，québeccity,canada，12-16october2014(可获自http：//www,bat--science.com/groupms/sites/bat_9gvjxs.nsf/vwpagesweblive/do9pvc3g/$file/coresta_pc_2014.pdf)中。制备一系列甘油/水/尼古丁溶液，将所述水浓度固定于9％，所述尼古丁浓度从30μg/ml至3mg/ml变化；并且所述甘油含量包含所述溶液的其余部分。在所述appliedphotophysicsltd(leatherhead，uk)chiracsanplus光谱仪上测定甘油/s-尼古丁/水溶液的同时的uv和cd谱。根据所述溶液的尼古丁浓度采用各种光程(pathlength)-10mm，5mm，2mm，1mm，0.5mm，0.1mm和0.01mm的光程，在300～200nm区间测定uv吸光度&cd谱。在整个测定过程中，用纯汽化的氮气连续冲洗所述仪器。在整个测定过程中，以0.5nm步长，每点1s测定时间和2nm的光谱带宽记录光谱。在可能的情况下，使用savitzky-golay方法采用窗口系数4对所有cd谱进行平滑处理，以更好地呈现。在甘油/水中的s-尼古丁的溶液在23℃下进行ph滴定。通过加入小量的naoh(～ph10)将这些溶液的所述ph升高至碱性，然后通过加入小量的hcl将其降至ph2。在所述ph滴定过程中使用了一系列0.1m，0.5m，1m，5m和10m的hcl和naoh溶液。使用具有rmsph电极的corningph105ph计在23℃下测定所述ph。所述pska2值随尼古丁浓度系统地变化(图1)，因此在每个尼古丁浓度水平下计算pska2的值(表1)。由于所述溶液的粘度，以及所述高尼古丁浓度溶液的所述cd谱中的光密度，对于高于3mg/ml的尼古丁浓度，需要非常小的光程池(path-lengthcell)。在这些浓度下，采用所述必需的小光程池不能实现令人满意的样品制备和光谱，因此，从图1的回归拟合计算更高浓度下的所述pska2。表1：在9％的水、尼古丁/甘油体系中各种尼古丁浓度下测定的pska2值。曲线拟合，使用等式y＝0.0233e(-(1og10[尼古丁])/0.325)+7.26，条件是在30mg/ml尼古丁浓度下pska2值为7.26。将这种pska2值与所述亨德森-哈塞尔巴尔赫等式一起使用，允许在任何ph值下计算出尼古丁质子化的程度。实施例2-ph和％质子化的测定按照所述配制所述物料，并按照实施例1中所述测定所述ph。基于实施例1中测定的所述pka为7.26，使用所述亨德森-哈塞尔巴尔赫等式计算出质子化的尼古丁的百分比。所获得的结果列于下表中。实施例3-溶液中的尼古丁暴露于pp和pc的储存稳定性研究了许多适用于电子香烟的材料对尼古丁的吸收。本研究的目的是确定是否存在随时间发生的从液体制剂至各种材料中的尼古丁的任何吸收。将5g包含3.7wt％尼古丁，9％水和87.3％甘油的尼古丁溶液装入40ml琥珀色玻璃小瓶中。将聚丙烯和聚碳酸酯片加入到所述溶液(对照样品除外)中，将所述小瓶用螺旋盖密封，并在室温或40℃下在烘箱中储存8周。在第1天，然后在1周，2周，4周和8周进行取样。使用巴斯德吸管(pasteurpipette)从所述小瓶中取出精确称重的溶液等分试样(aliquot)，并用水(～40mg样品，1ml)稀释。还记录了最终溶液的重量。使用引入二极管阵列检测器的watersacquitylc系统，通过lc-uv分析尼古丁。所有分析均使用在水中制备的1000ppm外部尼古丁标准品进行实施。采用500ppm，1000ppm和2000ppm标准，在每个时间点检查尼古丁分析的线性。存储分析日期的时间点的时间t＝01天t＝11周t＝22周t＝44周t＝88周研究结果报告于以下表格中。由上表可以看出，作为用于电子香烟的希望的两种材料聚丙烯(pp)和聚碳酸酯(pc)，在与仅含有游离碱形式的尼古丁的尼古丁溶液接触存储时，据发现会导致尼古丁的显著损失。实施例4-电子香烟中质子化尼古丁的储存稳定性通过检测装载到含有pp和pc的雾化器电子香烟(“器件(device)”)中的3种尼古丁溶液，研究了质子化尼古丁对储存稳定性的影响。所述三种尼古丁溶液是一种无酸尼古丁溶液和两种质子化溶液，一种用1.0摩尔当量乙酰丙酸质子化而一种用1.0摩尔当量苯甲酸质子化。对于制成的每种制剂，使用2.5％w/w的尼古丁含量，连同9％的水和足够的甘油一起从而使所述溶液达到100％。所述稳定性方案包括对每种制剂填充一系列电子香烟，以及装载多个密封的玻璃小瓶(用作对照样品)，以了解任何观察到的尼古丁损失的来源。在所述研究进行期间，样品在25℃/60％相对湿度和40℃/75％相对湿度下储存共计9周，在时间点1，5和9周收集数据。在研究时间期间，所述电子香烟溶液以反映现实世界使用的方式与雾化器的内部材料(包括pp和pc)接触。在所述下表中，t0＝1周，t4＝5周，t8＝9周。在上述每个时间点，制剂中存在的尼古丁的含量如下进行测定。对于电子液体的分析：将约100μl液体提取到20ml萃取溶剂中，并按照针对气溶胶测定的描述进行分析。所述电子香烟在符合iso3308的20-通道线性吸烟机(sm450)上抽吸(puff)，但使用以下抽吸参数：80ml抽吸体积，3秒抽吸持续时间和30秒抽吸之间间隔。所述吸烟引擎的每个端口都装有一个支架，其包含一个剑桥(cambridge)过滤器(cf)垫以捕获颗粒物。在抽吸后，根据iso4387，将tpm测定为抽吸前后所述cf的重量差。将含有捕获的气溶胶的cf垫萃取到含有适当内标物的20ml高纯度丙-2-醇中。尼古丁和水通过包含fid/tcd组合检测器的gc分析进行测定。以下数据报告了所测定的尼古丁水平。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，对于本领域技术人员而言本发明的各种修改和变化将是显而易见的。虽然已经结合具体的优选实施方式描述了本发明，但应该理解的是，所要求保护的本发明不应该被不适当地限于这些具体实施方式。实际上，对于化学或相关领域的技术人员显而易见的用于实施本发明的所述模式的各种修改都预期处于所附权利要求的范围内。当前第1页12