具有保护及再生作用的、包含艾地苯醌的局部皮肤用药的制作方法

专利名称：具有保护及再生作用的、包含艾地苯醌的局部皮肤用药的制作方法
技术领域：
本发明涉及美容及局部皮肤用制剂，其包含有效量的艾地苯醌和/或其衍生物。具体而言，本发明涉及具有保护作用的美容制剂，其可防止皮肤中的损害性氧化作用，而且还可保护美容制剂本身，或者保护美容制剂的组分免受损害性氧化作用。另外，本发明涉及美容和皮肤用制剂，其包含有效量的艾地苯醌和/或其衍生物，除支持囊泡呼吸/细胞呼吸或者稳定线粒体膜外，还可促进皮肤细胞的再生和存活。
本发明还涉及抗氧剂，而且在此优选那些用于皮肤护理美容或者皮肤用制剂的抗氧剂。本发明还具体地涉及其包含所述抗氧剂和艾地苯醌和/或其衍生物之组合的美容和皮肤用制剂。另外，本发明涉及用于预防和治疗美容及患病皮肤变化的美容及皮肤用制剂，例如用于预防和治疗皮肤老化，特别是氧化或者变性过程导致的皮肤老化。
再者，本发明还涉及美容及局部皮肤用制剂，其中艾地苯醌及其衍生物与葡糖胺基葡聚糖及其盐一起使用，特别是分子量为1000000的透明质酸及其盐，或者透明质酸酶抑制剂，例如inter-α-胰蛋白酶抑制剂。另外，本发明还涉及美容及皮肤用制剂，其中使用葡糖胺基葡聚糖和/或其盐使艾地苯醌和/或其衍生物酯化，特别是使用分子量为1000000的透明质酸及其盐，或者透明质酸酶抑制剂，例如inter-α-胰蛋白酶抑制剂。
另外，本发明涉及用于预防红斑、发炎、过敏或者自身免疫反应症状、特别是皮肤病的活性成分以及包含这些活性成分的制剂。
本发明还涉及用于预防和治疗光敏性皮肤、特别是光照性皮炎的活性成分组合及制剂。
阳光照射中的紫外线部分对皮肤的损害作用是众所周知的。
波长小于290nm(所谓的UVC范围)的光线被大气中的臭氧层吸收，但在290-320nm范围(所谓的UVB范围)内的光线导致红斑、简单性烧伤或者更严重的烧伤。
在308nm附近的窄范围对于阳光的红斑活性而言是最大值。为防止UVB照射的损害作用，许多化合物都是已知的，其中有3-亚苄基樟脑、4-氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、二苯甲酮以及2-苯基苯并咪唑的衍生物。
对于320nm-400nm之间的范围(所谓的UVA范围)，重要的是有滤光物质存在，这是因为该范围的光线使光敏性皮肤中发生反应。现已证明，UVA照射使结缔组织中的弹性及胶原纤维产生损害，使皮肤过早老化，而且被认为是许多光毒性和光敏性反应的原因。UVB照射的损害作用可被UVA照射扩大。也已经证明，UVA和UVB照射在皮肤中引发亲脂性抗氧剂、例如α-生育酚的消耗(Thiele等人，J.Invest.Dermatol.110，756ff.(1998))。
为防止UVA范围的光线造成的损害，已经使用了二苯甲酰基甲烷的某些衍生物，但这些衍生物的光稳定性(Int.J.Cosm.Science 10，53(1988))没有达到足够的程度。然而，UV照射也可导致光化学反应，其中光化学反应产物干扰皮肤机理。
此等光化学反应产物主要是游离基化合物，例如羟基游离基。皮肤本身产生的不明确的游离基光产物，由于具有高的反应性，也有可能引发非受控的副反应。但是，单氧(氧分子的非游离基激发态)有可能在UV照射时产生，与短寿命的环氧化物等类似。单氧的特征例如是由于反应性增加的正常存在的三重氧(游离基基态)。然而，也存在受激发的、反应性(游离基)三重态的氧分子。另外，还产生脂质过氧化产物，例如氢过氧化物和醛，其中首先引发游离基链反应，而总的细胞毒性性质都归因于该游离基链反应(Michiels和Remacle，Toxicology，66，225ff.(1990))。
另外，UV照射是离子化照射。因此，在接触UV时还有产生离子性物质的风险，而且该离子性物质又有可能氧化性地干扰生化过程。
为防止这些反应，可在美容或者皮肤用制剂中添加其他的抗氧剂和/或游离基吸收剂/清除剂。
已有人提议使用维生素E，其是一种在防晒制剂中具有已知抗氧化作用的物质，然而所产生的作用仍远低于所希望的水平。特别是应提到产生生育酚的氧化后分解产物，这在使用艾地苯醌和/或其衍生物时不会产生，而且在组合使用生育酚和艾地苯醌和/或其衍生物时能够可靠地被终止。
在单独的预试验中，在巨噬细胞LDL氧化体系中使用艾地苯醌作为抗氧剂，并与α-生育酚、抗坏血酸、辅酶Q-10和谷胱甘肽比较。该体系适用于模仿脂肪氧合酶诱发的、细胞促进的脂质氧化作用，例如由于UV照射产生的。为测定单个物质的抗氧化作用，通过HPLC化学发光法(E.Wieland等人，Fresenius J.Anal.Chem.，343，62-63(1992))，测定8或24小时后产生的脂质过氧化的主要分解产物——脂质氢过氧化物。尽管存在相当低浓度的艾地苯醌(10μmol/l)，但与抗坏血酸(50μmol/l)、α-生育酚(100μmol/l)、和谷胱甘肽(50μmol/l)相比，仍表现出明显更强的抗氧化作用。在组合其他抗氧剂和生育酚时，这表现得尤为明显。24小时后，仅艾地苯醌就能够可靠地终止生育酚氧化产物的氧化后作用(见表1)。抗坏血酸偶尔添加在已包含生育酚的美容及局部皮肤用制剂中，其在该组合中在上述时间范围内仅表现出非常低的抗氧化作用。以下表中的数值是每毫克的LDL蛋白中测定的脂质氢过氧化物的纳摩尔数(nmol)。
表1氧化体系(参考值)
表2氧化体系(A)(+1种抗氧剂)
表3氧化体系(B)(+另外一种抗氧剂)
我们的研究表明，艾地苯醌和/或其衍生物可防止组织中的α-生育酚和辅酶Q-10在氧化后条件下丢失(Schuetz等人，Clin.Biochem.30，619ff.(1997))。
本发明的目的还在于提供美容及皮肤用制剂和防晒制剂，它们可用于预防和治疗光敏性皮肤，特别是光照性皮肤病，优选PLD。
多形态的光照性皮肤病还包括PLD、PLE、Mallorca痤疮以及文献中指出的其他多种形态(例如A.Voelckel等人，Zentralblatt Haut-undGeschlechtskrankheiten(1989)，156，第2页)。
在某些皮肤疾病或者皮肤紊乱中，红斑性皮肤症状也作为伴随症状发生。例如，在痤疮的临床图片中，典型的疹规律性地或多或少变红。
抗氧剂主要是用作保护性物质，以防止包含该抗氧剂的制剂分解。然而已知的是，非所希望的氧化过程在人和动物的皮肤中也发生。此等氧化过程在皮肤老化方面起到相当重要的作用。
皮肤的氧化性损伤及其更详细的原因列于以下文章中“OxidativeStress in Dermatology”中的“Skin Diseases Associated with OxidativeInjury”，page 323ff.(Marcel Decker Inc.，New York，Basle，Hong Kong，PublisherJuergen Fuchs，Frankfurt，and Lester Packer，Berkeley/California)。
抗氧剂是防止氧化过程或者防止包含脂肪的不饱和化合物的自氧化的物质。在美容以及药物领域中也使用的抗氧剂例如是α-生育酚，特别是α-生育酚乙酸酯的形式，芝麻酚，胆酸衍生物，丁基羟基茴香醚以及丁基羟基甲苯。
抗氧剂和/或游离基吸收剂可额外地添加在美容制剂中，也是出于防止上述反应的原因。
的确，一些抗氧剂和游离基吸收剂是已知的。因此，美国专利说明书4 144 325和4 248 861以及许多其他文献都已提议使用维生素E，其在防晒制剂中具有已知的抗氧化作用，但是所达到的作用与希望值仍有较大的差距。
本发明的一个目的是消除现有技术中存在的缺陷。具体而言，本发明提供活性成分或者包含该活性成分的制剂，它们在使用时即使不能完全防止也可降低氧化性作用对皮肤的损伤，而且通过支持囊泡呼吸、稳定线粒体膜以及抗凋亡性质，对老化、紧张或者受损皮肤具有再生和活化作用。
具体而言，活性成分以及包含该活性成分的制剂可用于美容及皮肤治疗和/或预防红斑、发炎、过敏或者自体免疫反应症状，特别是皮肤病，在临床上也称为“刺痛”。
但是，令人惊奇而且对于本领域技术人员不可预见的是，使用艾地苯醌和/或其衍生物作为抗氧剂和/或游离基吸收剂还具有其他作用，如线粒体膜的稳定剂、囊泡呼吸的刺激剂以及抗凋亡剂，在美容或局部皮肤用制剂中可校正现有技术中存在的缺陷。
艾地苯醌(6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌)具有以下结构式 亲水性艾地苯醌酯(单独合成)的一个例子如下所示 为合成艾地苯醌酯(艾地苯醌磺酸酯)，使艾地苯醌与吡啶-SO3反应，然后用1N盐酸使反应停止。用乙酸乙酯摇动有机相后，干燥有机相并真空浓缩。将残留物溶解在水中，然后离心出不溶性的产物。如此得到的亲水性艾地苯醌酯，对于根据本发明在美容及皮肤用水性制剂中的应用具有优异的适用性。
DE 3 049 039、欧洲0 788 793(13.8.1997)、美国4 436 753、美国5 059 627、美国5 916 925和世界99 07 355(见实施例)的确描述了口服、非胃肠道或者经皮给药的制剂，其包含艾地苯醌或其衍生物，用于治疗痴呆、循环性疾病或者用于诱导神经生长因子。JP 1 279 818描述了艾地苯醌及其衍生物在用于染发的各种制剂中的应用。艾地苯醌在口服给药时没有显示出毒性作用(Barkworth等人，Arzneim.-Forsch/DrugRes.35(II)，pages 1704ff.(1985))。
但是，在这些专利文献中都没有披露本发明的应用。
因此，本领域技术人员不可能预见到根据本发明使用的艾地苯醌及其衍生物或者包含它们的美容或者皮肤用制剂比现有技术的活性成分及制剂—作为抗氧剂具有更好的作用—作为游离基吸收剂具有更好的作用—更好地防止脂质、DNA和蛋白质的损伤—更好地防止皮肤老化以及皱纹形成—更好地保护皮肤免受光反应的影响—更好地防止炎性反应—更好地启动皮肤中的再生过程。另外，本领域技术人员还不会预见到，艾地苯醌及其衍生物在美容或者皮肤用制剂中比可以相比较的活性成分具有更高的稳定性，例如比维生素C或维生素E具有更高的稳定性。
使用艾地苯醌和/或衍生物例如艾地苯醌磺酸酯是在本发明的范围内。当然，使用艾地苯醌的其他衍生物也在本发明的范围内。
使用艾地苯醌和/或其衍生物作为抗氧剂的应用以及在对抗和/或预防由氧化应力和炎性反应导致的皮肤老化中的应用，同样也在本发明的范围内。艾地苯醌和/或其衍生物可作为抗氧剂使用，用于稳定包含单独或者组合作为添加剂的维生素A和/或其衍生物(例如所有的E-视黄酸、9-Z-视黄酸、13-Z-视黄酸、视黄醛、视黄基酯)、维生素B和/或其衍生物、维生素C和/或其衍生物以及维生素E和/或其衍生物(例如α-生育酚乙酸酯)的美容或皮肤用制剂，也在本发明的范围内。该稳定作用涉及气味和颜色，特别是涉及制剂的活性成分含量。
再者，使用艾地苯醌及其衍生物作为支持囊泡呼吸、稳定线粒体膜并且在皮肤细胞中具有其他抗凋亡性质的药剂，以及用于使老化、受压或者受损的皮肤再生并活化，也在本发明的范围内。
本发明的美容或皮肤用制剂可如常规组成，并用于治疗、护理以及清洁皮肤，以及用作化妆品。以该制剂的总重量计，它们优选地包含0.0001-30重量％、优选0.05-5重量％、特别是0.1-2.0重量％的艾地苯醌和/或其衍生物。
在施用时，本发明的美容及皮肤用制剂可以常规使用化妆品的方式在皮肤上施用足够的量。
本发明的美容及皮肤用制剂可以各种形式存在。因此，它们例如可以是溶液，无水制剂，油包水(W/O)或者水包油(O/W)类型的乳剂或者微乳剂，多乳剂例如水包油包水(W/O/W)类型的，凝胶，固体棒，软膏或者甚至气溶胶。还有利的是，以包封的形式给药艾地苯醌和/或其衍生物，例如在胶原基质以及其他常规包封材料例如纤维素包封，包封在明胶、蜡质材料或者脂质体中。
在本发明的范围内，还可有利地在含水体系或者表面活性剂制剂中添加艾地苯醌和/或其衍生物，特别是艾地苯醌的硫酸酯，用于清洁皮肤。
使用艾地苯醌保护皮肤免受氧化应力的损害也被视为是本发明的一个优选实施方案，特别是在洗涤制剂中使用艾地苯醌。
本发明的美容及皮肤用制剂可包含常规使用的化妆品辅剂，例如防腐剂、杀菌剂、香料、防止泡沫形成的物质、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性剂物质、乳化剂、软化剂、增湿剂和/或保湿剂、油脂、蜡或者美容或皮肤用制剂中的其他常规组分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机乳剂或者硅氧烷衍生物。
具体而言，艾地苯醌及其衍生物也可根据本发明与其他抗氧剂和/或游离基吸收剂组合。
根据本发明可使用所有对于美容和/或皮肤应用而言合适或者常规的抗氧剂作为有利的抗氧剂。
抗氧剂有利地选自于以下组中氨基酸(例如甘氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑(例如咪唑丙烯酸)及其衍生物，肽如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽以及它们的衍生物(例如鹅肌肽)，类胡萝卜素，胡萝卜素(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物，绿原酸及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)，亚金硫代葡萄糖、丙基硫尿嘧啶、以及其他硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、半胱胺以及它们的糖苷基、N-乙酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕榈酰基、亚油酰基、γ-亚油酰基、胆甾烯基和甘油基酯)及它们的盐，硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸以及它们的衍生物(酯、醚、肽、油脂、核苷酸、核苷以及盐)和非常低且可接受剂量(例如pmol-μmol/kg)的sulphoximine化合物(例如buthionine sulphoximines、高半胱氨酸sulphoximine、buthionine sulphones、pentathionine sulphoximine、hexathionine sulphoximine、heptathionine sulphoximine)，(金属)螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、肌醇六磷酸、乳铁蛋白)，α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸)，腐殖酸，胆酸、胆液提取物，胆红素、胆绿素，EDTA、EGTA以及它们的衍生物，不饱和脂肪酸以及它们的衍生物(例如γ-亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌、泛醌醇以及它们的衍生物，维生素C及其衍生物(棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸酯-镁、乙酸抗坏血酸酯)，生育酚及其衍生物(例如维生素E乙酸酯)，维生素A及其衍生物(例如维生素A棕榈酸酯)，安息香树脂的苯甲酸松柏基酯，芸香亭酸及其衍生物，丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，nordihydroguaiacic酸、去甲二氢愈创木酸，三羟基丙基苯基甲酮，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，芝麻酚、芝麻酚林，锌及其衍生物(例如氧化锌、硫酸锌)，硒及其衍生物(例如蛋氨酸硒)，1，2-二苯乙烯及其衍生物(例如1，2-二苯乙烯氧化物、反式1，2-二苯乙烯氧化物)，以及这些活性成分的合适衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷、核苷酸、肽和脂质)。
上述抗氧剂(一种或多种化合物)在本发明制剂中的量，以该制剂的总重量计，优选为0.0001-30重量％，特别优选0.05-20重量％，尤其优选1-10重量％。
如果维生素E和/或其衍生物作为其他的抗氧剂，以制剂的总重量计，它们的浓度有利地是在0.0001-20重量％的范围内。
如果维生素A和/或其衍生物作为其他的抗氧剂，以制剂的总重量计，它们的浓度有利地是在0.0001-10重量％的范围内。
本发明的乳剂是优选的，并包含例如所述油脂、蜡和其他类脂，以及水和该类型乳剂中常规使用的乳化剂。
脂相有利地选自于以下物质—矿物油、矿物蜡；—油，如癸酸或辛酸的三甘油酯，以及天然油，如蓖麻油；—脂肪、蜡以及其他的天然及合成的类脂，优选脂肪酸与低碳数醇的酯，例如异丙醇、丙二醇或者甘油，或者脂肪醇与低碳数链烷酸或者与脂肪酸的酯；—苯甲酸烷基酯；
—硅油，如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷以及它们的混合物。
在本发明的范围内，乳剂、油凝胶或者水分散体或脂分散体的油相可有利地选自于以下组中具有3-30个碳原子的饱和及/或不饱和、支链和/或直链链烷羧酸与具有3-30个碳原子的饱和及/或不饱和、支链和/直链醇的酯，芳香羧酸与具有3-30个碳原子的饱和及/或不饱和、支链和/直链醇的酯。此等酯油可有利地选自于以下组中肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己基酯、月桂酸2-乙基己基酯、硬脂酸2-己基癸基酯、棕榈酸2-辛基十二烷基酯、油酸油基酯、芥酸(erucate)油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜基酯、以及这些酯的合成、半合成及天然混合物，如霍霍巴油。
另外，油相可有利地选自于以下组中支链和直链烃和蜡、硅油、二烷基醚，饱和或不饱和、直链或直链醇，以及脂肪酸三甘油酯，即、具有8-24个碳原子、特别是12-18个碳原子的饱和及/或不饱和、直链和/支链链烷羧酸的三甘油酯。脂肪酸三甘油酯可有利地例如选自于以下组合成、半合成以及天然油，如橄榄油、葵花子油、豆油、花生油、菜籽油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈核油等。
在本发明的范围内，也可有利地使用所述油和蜡组分的混合物。任选地，也可有利地使用蜡作为油相的单独脂质组分，例如棕榈酸十六烷基酯。
油相有利地选自于以下组中异硬脂酸2-乙基己基酯、辛基十二烷醇、异壬酸异十三烷基酯、异二十碳烷、可可酸(cocoate)2-乙基己基酯、苯甲酸C12-15烷基酯、辛基-癸酸三甘油酯、二辛酰基醚。
苯甲酸C12-15烷基酯与异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物、苯甲酸C12-15烷基酯与异壬酸异十三烷基酯的混合物、以及苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2-乙基己基酯和异壬酸异十三烷基酯的混合物是特别有利的。
在本发明的范围中，对于烃，可有利地使用石蜡油、角鲨烷和角鲨烯。
油相还可有利地包含环状或者线性硅油，或者可完全由所述硅油组成，但除硅油(一种或多种)外，其中优选使用额外量的其他油相组分。
可有利地使用环二甲基硅酮(八甲基环四硅氧烷)作为根据本发明使用的硅油。但是，在本发明的范围内，也可有利地使用其他硅油，例如六甲基环三硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)。
环二甲基硅酮与异壬酸异十三烷基酯的混合物、环二甲基硅酮与异硬脂酸2-乙基己基酯的混合物也是特别有利的。
本发明制剂的水相任选有利地包含低碳数的醇、二元醇、或者多元醇、以及它们的酯，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基或者单丁基醚、丙二醇单甲基、单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基醚以及类似的产物，低碳数的醇，如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油以及特别是一种或多种增稠剂，该增稠剂可有利地选自于以下组中二氧化硅、硅酸铝、多糖或者它们的衍生物，例如透明质酸、黄原酸胶、羟丙基甲基纤维素，特别有利地是选自于聚丙烯酸盐，以上物质可单独使用或者组合使用。
特别是使用上述溶剂的混合物。对于醇溶剂，可另外包含水。
本发明的乳剂是有利的，并包含例如所述脂肪、油、蜡和其他类脂、以及水和乳化剂，这与此等类型制剂常规使用一样。
在存在增稠剂时，根据本发明的凝胶常规地包含低碳数的醇，例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、甘油和水或者上述油，所述增稠剂对于油性醇凝胶优选是二氧化硅或者硅酸铝，对于水性醇或者醇凝胶优选是聚丙烯酸盐。
常规已知的高挥发性、液化推进剂，例如烃(丙烷、丁烷、异丁烷)，可单独或者相互混合使用，它们对于可由根据本发明的气溶胶容器中喷出的制剂是合适的推进剂。也可有利地使用压缩空气。
本发明的制剂还可有利地包含能够吸收UVB范围的紫外辐射的物质，其中以制剂的总重量计，滤光物质的总量是例如0.1-30重量％，优选0.5-10重量％，特别是1.0-6.0重量％，以提供能够保护皮肤免受整个范围的紫外辐射损伤的美容制剂。它们还可用作皮肤的防晒剂。
如果本发明的制剂包含UVB滤光物质，它们可为油溶性或者水溶性的。根据本发明，有利的油溶性UVB滤光物质是例如—3-亚苄基樟脑衍生物，优选3-(4-甲基亚苄基)樟脑、3-亚苄基樟脑；—4-氨基苯甲酸衍生物，优选4-(二甲基氨基)苯甲酸(2-乙基己基)酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸戊酯；—肉桂酸的酯，优选4-甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯、4-甲氧基肉桂酸异戊酯；—水杨酸的酯，优选水杨酸(2-乙基己基)酯、水杨酸(4-异丙基-苄基)酯、水杨酸homomentyl酯；—二苯甲酮的衍生物，优选2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-己基二苯甲酮、2，2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮；—亚苄基丙二酸的酯，优选4-甲氧基亚苄基丙二酸二(2-乙基己基)酯、-2，4，6-三苯胺基(p-carbo-2′-乙基-1′-己氧基)-1，3，5-三嗪。
有利的水溶性UVB滤光物质是例如—2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的盐，例如其钠、钾或其三乙醇铵盐，以及该磺酸本身；—二苯甲酮的磺酸衍生物，优选2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其盐；—3-亚苄基樟脑的磺酸衍生物，例如4-(2-氧代-3-亚龙脑基-甲基)苯磺酸、2-甲基-5-(2-氧代-3-亚龙脑基-甲基)磺酸以及它们的盐，及1，4-二(2-氧代-10-磺基-3-亚龙脑基-甲基)苯及其盐(相应的10-硫酸合化合物，例如相应的钠、钾或三乙醇铵盐)，也称为苯-1，4-二(2-氧代-1-亚龙脑基-甲基)-10-磺酸。
可与本发明的活性成分组合使用的UVB滤光物质当然并不仅限于此。
本发明的目的还在于艾地苯醌和/或其盐与至少一种UVB滤光物质作为抗氧剂的应用或者艾地苯醌和/或其衍生物与至少一种UVB滤光物质在美容或者皮肤用制剂中作为抗氧剂的应用。
组合艾地苯醌和/或其衍生物与美容制剂中通常存在的UVA滤光物质也是有利的。这些物质优选是二苯甲酰基甲烷的衍生物，特别是1-(4′-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二酮和1-苯基-3-(4′-异丙基-苯基)丙烷-1，3-二酮。包含这些组合的组合物或者制剂也是本发明的目的。可以使用UVB组合时的用量。
本发明的目的还在于艾地苯醌和/或其衍生物与至少一种UVA滤光物质组合作为抗氧剂的应用或者本发明的活性成分组合与至少一种UVA滤光物质组合在美容或者皮肤用制剂中作为抗氧剂的应用。
本发明的目的还在于艾地苯醌和/或其衍生物与至少一种UVA滤光物质和至少一种UVB滤光物质组合作为抗氧剂的应用或者艾地苯醌和/或其衍生物与至少一种UVA滤光物质和至少一种UVB滤光物质组合在美容或者皮肤用制剂中作为抗氧剂的应用。
含有有效量之艾地苯醌和/或其衍生物的美容及皮肤用制剂还可包含通常在化妆品中用于保护皮肤免受紫外射线伤害的无机颜料。它们是钛、锌、锆、硅、锰、铈的氧化物及其混合物，以及其中所述氧化物是活性剂的实施方案。它们特别优选是二氧化钛基颜料。
UVA滤光物质与颜料的组合或者包含该组合的制剂也是本发明的目的。可以使用上述组合时的量。
作为皮肤清洁剂或者洗发剂的美容制剂优选包含至少一种阴离子、非离子或者两性表面活性剂物质，或者也可以象常规使用的那样，是这些物质、艾地苯醌和/或其衍生物在水性介质和辅剂中的混合物。表面活性剂物质或者这些物质的混合物在洗发剂中的浓度为1-50重量％。
这些美容或皮肤用制剂还可以是具有常规辅剂的气溶胶。
本发明的含水美容清洁剂或者用于含水清洁的低水含量或无水清洁剂浓缩物可包含阴离子、非离子和/或两性表面活性剂，例如—传统的皂，例如脂肪酸的钠盐—烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐、链烷和烷基苯磺酸盐—磺基乙酸盐—磺基甜菜碱—肌氨酸盐—酰胺基磺基甜菜碱—磺基琥珀酸盐—磺基琥珀酸半酯—烷基醚羧酸盐—蛋白质-脂肪酸缩合物—烷基甜菜碱和酰胺基甜菜碱—脂肪酸烷醇酰胺—聚甘醇醚衍生物作为皮肤用美容清洁制剂的美容制剂可为液体或者固体形式。除艾地苯醌和/或其衍生物外，它们优选包含至少一种常规使用的阴离子、非离子或者两性表面活性剂物质或其混合物，如果需要，还包含一种或更多种电解质和辅剂。以制剂的总重量计，表面活性剂物质在清洁制剂中的浓度为0.001-99.999重量％。
除有效量的艾地苯醌和/或其衍生物外，作为洗发剂的美容制剂优选包含至少一种常规使用的阴离子、非离子或者两性表面活性剂物质或其混合物，还可任选地包含本发明的电解质和辅剂。以制剂的总重量计，表面活性剂物质在洗发剂中的浓度为0.001-99.999重量％。
除上述表面活性剂外，本发明的组合物还包含水以及任选的在化妆品中常规的添加剂，例如香料、增稠剂、染料、除臭剂、杀菌剂、back-fatting剂、络合及螯合剂、珠光剂、植物提取物、维生素和/或它们的衍生物、活性成分等。
本发明还包括用于保护皮肤和头发免受氧化或者光氧化过程损伤的美容方法，其特征在于在皮肤或者头发上施用足够量的美容剂，其包含有效浓度的艾地苯醌和/或其衍生物。
同样，本发明还包括保护美容或皮肤用制剂免受氧化或者光氧化作用的方法，其中这些制剂在储存时由于氧化或者光氧化作用有可能产生稳定性问题，该制剂例如是用于处理和护理头发的制剂，特别是发胶、洗发剂，化妆品，如指甲油、口红、粉底、洗浴和淋浴制剂，用于处理或者护理皮肤的乳膏或者所有的其他美容制剂，其特征在于美容制剂包含有效量的艾地苯醌和/或其衍生物。
以制剂的总重量计，艾地苯醌或其衍生物在这些制剂中的量优选为0.0001-30重量％，优选0.05-5重量％，特别是0.1-2.0重量％。
本发明的目的还在于提供制备本发明之美容剂的方法，其特征在于，按照已知的方法在美容和皮肤用制剂中掺入本发明之活性成分组合。
以下实施例将进一步说明本发明，但并不是对本发明范围的限制。除非另有说明，所有的量、比例和百分数都是以重量和总量或者制剂的总重量为基础计。
实施例1O/W洗液
实施例2O/W乳膏
实施例3W/O乳膏
实施例4护唇膏
实施例5护唇膏
实施例6头发滋养剂
实施例7包含脂质体的凝胶
实施例8防晒乳液
实施例9防晒乳液
实施例10防晒乳液
实施例11凝胶
实施例12喷雾剂
权利要求
1.艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于艾地苯醌的衍生物以亲水性酯的形式存在。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于艾地苯醌的衍生物以磺酸酯的形式存在。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于艾地苯醌或其衍生物用透明质酸和/或其衍生物酯化。
5.如权利要求1-4之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中作为抗氧剂和/或游离基清除剂。
6.如权利要求1-5之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物作为维生素A和/或其衍生物、维生素B和/或其衍生物、维生素C和/或其衍生物以及维生素E和/或其衍生物的稳定剂。
7.如权利要求1-6之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物作为透明质酸和/或其衍生物的稳定剂。
8.如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物作为皮肤细胞膜、特别是线粒体膜的稳定剂。
9.如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物支持皮肤细胞的细胞呼吸，并作为皮肤细胞再生的促进剂。
10.如权利要求1-7之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物根据其抗凋亡性质在皮肤损伤时起到保护的作用。
11.如权利要求7所述的应用，其特征在于在美容或局部皮肤用制剂中存在分子量为1-1000000的透明质酸和/或其衍生物。
12.如权利要求1-11之一所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中以有效量存在。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中用于局部、外用预防皮肤的加速老化、皱纹形成以及紫外射线造成的皮肤损伤。
14.如权利要求12所述的应用，其特征在于艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中用于局部、外用治疗皮肤的加速老化、皱纹形成以及紫外射线造成的皮肤损伤。
15.如权利要求1-14之一所述的应用，其特征在于以制剂的总重量计，艾地苯醌和/或其衍生物在美容或局部皮肤用制剂中的浓度为0.0001-30重量％，优选0.05-5重量％，特别是0.1-2.0重量％。
全文摘要
本发明涉及6－(10－羟基癸基)－2,3－二甲氧基－5－甲基－1,4－苯并喹啉或其还原形式和/或其衍生物在再生和保护性外用制剂中的应用。
文档编号A61K31/122GK1359285SQ0080988
公开日2002年7月17日 申请日期2000年5月19日 优先权日1999年7月9日
发明者比吉特·诺伊德克尔, 埃伯哈德·威兰, 法尔科·迪德里希 申请人:比吉特·诺伊德克尔, 埃伯哈德·威兰, 法尔科·迪德里希