专利名称：以苯基甲苯醌为有效成分的NF－kB抑制剂的制作方法
发明的领域本发明涉及NF-κB抑制剂，更详细地说，就是涉及以苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的NF-κB活化所致疾病的预防或治疗药物。
背景技术：
一氧化氮(NO)是一氧化氮合酶(NOS)以L-精氨酸为底物生物合成的，NOS目前确认存在3种亚型〔脑型(bNOS)、血管内皮型(eNOS)、诱导型(iNOS)〕(Moncada，S.和Higgs，A.(1993)新英格兰医学杂志N Engl J Med 329，2002-2012)。iNOS是在内毒素和细胞因子作用于巨噬细胞、血管平滑肌细胞、肝细胞、软骨细胞、神经胶质细胞等时，转录活化而产生的(Forstermann，U.，Gath，I.，Schwarz，P.，Closs，E.I.和Kleinert，H.(1995)《生化药理学》BiochemPharmacol 50，1321-1332)。
有报道表明，iNOS被各种炎症状态所诱发，并显示对其酶活性和生成的抑制具有缓和症状的效果(Cattell，V.和Jansen，A.(1995)《组织化学杂志》Histochem J 27，777-784，Nussler，A.K.和Billiar，T.R.(1993)《白细胞生物学杂志》J Leukoc Biol 54，171-178)。
有报道表明，精氨酸衍生物或氨基胍对心肌炎、脑梗塞、关节炎、败血症、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、胰岛素依赖型糖尿病发病的动物模型显示出药理作用(Mocada，S.和Higgs，E.A.(1995)Faseb J9，1319-1330)。此外，作为NOS抑制剂的L-N-单甲基精氨酸在高用量下毒性强，但是不仅能改善败血症所致的低血压，而且对延长生命有显著效果，目前正在进行临床实验(Moncada，S.和Higgs，E.A.(1995)Faseb J 9，1319-1330)。
此外，在使用iNOS敲除小鼠的实验中，显示出对败血症和角叉胶诱发的炎症的抗性，从而阐明了iNOS的产生是这些疾病的原因。(Wei，X.Q.，Charles，I.G.，Smith，A.，Ure，J.，Feng，G.J.，Huang，F.p.，Xu，D.，Muller，W.，Moncada，S.和Liew，F.Y.(1995)《自然》Nature375，408-411)。
这样，可以认为iNOS产生诱导为原因所产生的过剩NO损伤正常细胞，引起各种的病态。另一方面，eNOS和bNOS称为构成性存在的NOS(cNOS)，对抑制血压的上升，维持其恒定是必要的。所以应该寻找不抑制cNOS活性、对iNOS的特异性抑制剂，但是因控制亚型酶活性的蛋白质的一级结构很相似，目前NOS抑制剂在特异性方面很充分的物质尚未发现(Ogden，J.E.和Moore，P.K.(1995)《生物技术趋势》Trends Biotechnol 13，70-78，Manning，R.，Jr.，Hu，L.，Mizelle，H.L.，Montani，J.P.和Norton，M.W.(1993)《高血压》Hypertension 22，40-48)。
作为酶抑制剂，主要开发了L-精氨酸(和氨基酸)的衍生物，其多数为缺乏亚型特异性的物质。另有报道表明，氨基胍和脒衍生物效力较弱，但具有相对的iNOS特异性的抑制活性(Southan，G.J.和Szabo，C.(1996)《生化药理学》Biochem Pharmacol 51，383-394)，但还没有发现具有充分特异性的药物。
另一方面，TNF-α是以巨噬细胞为首的各种细胞产生的细胞因子的一种，认为它是重要的炎症介质(Vassalli，P.(1992)《免疫学年鉴》Annu Rev Immunol 10，411-452)。TNF-α的过量产生会损伤正常的细胞，引起各种疾病(Muto，Y.，Nouri-Aria，K.T.，Meager，A.，Alex和er，G.J.，Eddleston，A.L.和Williams，R.(1988)《柳叶刀》Lancet 2，72-74，Sharief，M.K.和Hentges，R.(1991)《新英格兰医学杂志》N Engl JMed 325，467-472)。
例如，在慢性风湿性关节炎时，患者关节腔液、血液中TNF-α增加(Tetta，C.，Camussi，G.，Modena，V.，Di Vittorio，C.和Baglioni，C.(1990)《风湿病年刊》Ann Rheum Dis 49，665-667，Venn，G.，NietfeldJ.J.，Duits，A.J.，Brennan，F.M.，Arner，E.，Covington，M.，Billingham，M.E.和Hardingham，T.E.(1993)《风湿性关节炎》Arthritis Rheum 36，819-826)。此外，对TNF-α的抗体在临床实验中显示出有效性(Elliott，M.J.，Maini，R.N.，Feldmann，M.，Long-Fox，A.，Charles，P.，Bijl，H.和Woody，J.N.(1994)《柳叶刀》Lancet 344，1125-1127，Elliott，M.J.，Maini，R.N.，Feldmann，M.，Kalden.J.R.，Antoni，C.，Smolen，J.S.，Leeb，B.，Breedveld，F.C.，Macfarlane，J.D.，Bijl，H.和et，al.(1994)《柳叶刀》Lancet 344，1105-1110，Rankin，E.C.，Choy，E.H.，Kassimos，D.，Kingsley，G.H.，Sopwith，A.M.，Isenberg，D.A.和Panayi，G.S.(1995)《英国风湿病学杂志》Br J Rheumatol 34，334-342)。
更进一步，败血症和炎症性肠病也被指出和TNF-α有关，确认抗TNF-α抗体对这些疾病也有改善效果(Vincent，J.L.，Bakker，J.，Marecaux，G.，Sch和ene，L.，Kahn，R.J.和Dupnt，E.(1992)Chest 101，810-815，Hinshaw，L.B.，Tekamp-01son，P.，Chang，A.C.，Lee，P.A.，Taylor，F.，Jr.，Murray，C.K.，Peer，G.T.，Emerson，T.，Jr.，Passey，R.B.和Kuo，G.C.(1990)Circ Shock 30，279-292)。
基于这些认识，可知过量TNF-α产生引起各种炎症并恶化它，因此期望开发TNF-α的生成抑制剂(Nyman，U.，Mussener，A.，Larsson，E.，Lorentzen，J.和Klareskog，L.(1997)《临床与实验免疫学》Clin Exp Immunol 108，415-419)。
这样可确认iNOS和TNF-α是各种炎症原因之一。但是，在此之外的多种介质也是引起炎症的原因，疾病的原因并不是一种特定的介质，这就使治疗药物的开发带来困难。在这种现状，希望有不仅能抑制特定蛋白质的生成、而且能广泛抑制作为炎症原因的蛋白质生成的低分子化合物。
NF-κB是调节基因表达的蛋白质，是所谓的转录因子的一种。正常细胞被白介素-1(IL-1)和TNF-α等炎性细胞因子和脂多糖、或紫外线等刺激后，NF-κB被活化，从细胞质向核内移行，结合于基因组DNA上的特定碱基序列，这和各种基因的表达有关(Blackwell，T.S.和Christman，J.W.(1997)《美国呼吸细胞分子生物学杂志》Am JRespir Cell Mol Biol17，3-9)。
编码iNOS和TNF-α的基因为完全不同的基因，但确认它们的基因组基因的表达调节区域为NF-κB结合的区域，重要的是认识到NF-κB的活化同时促进这些蛋白质的表达。(Jongeneel，C.V.(1994)《临床与生物学研究进展》Prog Clin Biol Res 388，367-381，Xie，Q.W.，Kashiwabara，Y.和Nathan，C.(1994)《生物化学杂志》J Biol Chem269，4705-4708，Nunokawa，Y.，Oikawa，S.和Tanaka，S.(1996)《生物化学与生物物理研究通讯》Biochem Biophys Res Commun223，347-352)。
受到NF-κB表达调节的基因不仅仅有iNOS和TNF-α，还有参与免疫炎症反应的IL-1、IL-6、IL-8等炎性细胞因子，ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1等细胞粘附分子(Collins，T.，Read，M.A.，Neish，A.S.，Whitley，M.Z.，Thanos，D.和Maniatis，T.(1995)Faseb J 9，899-909)。更进一步，已知炎性细胞因子通过结合于受体和各种通路来传递活化NF-κB的信号，这被认为是炎症更恶化的原因。这样，在炎症中NF-κB的活化可认为是疾病的原因和恶化因子(Baeuerle，P.A.和Baichwal，V.R.(1997)《免疫学进展》Adv Immunol 65，111-137)。
此外，近年来有报道HIV、HTLV-1、CMV、腺病毒等在宿主细胞中活化NF-κB(Dezube，B.J.，Pardee，A.B.，Beckett，L.A.，Ahlers，C.M.，Ecto，L.，Allen-Ryan，J.，Anisonwicz，A.，Sager，R.和Crumpacker，C.S.(1992)《获得性免疫缺陷综合症杂志》J AcquirImmune Defic Syndr 5，1099-1104，Nabel，G.和Baltimore，D.(1987)《自然》Nature 326，711-713，Fazely，F.，Dezube，B.J.，Allen-Ryan，J.，Pardee，A.B.和Ruprecht，R.M.(1991)Blood 77，1653-1656，Munoz，E.和Israel，A.(1995)《免疫生物学》Immunobiology 193，128-136)。NF-κB的活化所致的转录活化促进病毒的增殖和感染。
所以，阻断NF-κB的活化能够完全抑制这些炎性细胞因子和粘附分子的基因和病毒的表达诱导，NF-κB抑制物质有希望成为以NF-κB活化为直接或间接原因的疾病、特别是各种炎性疾病、自身免疫性疾病的治疗药物，免疫抑制剂，病毒性疾病的治疗药物。
目前，作为慢性病的治疗药物，使用糖皮质激素等甾体激素和非甾体类的阿斯匹林制剂等。但是，糖皮质激素已知具有恶化感染、发生消化性溃疡、中枢作用等严重的副作用，有不能长期给药的问题。此外，非甾体药物抑制了前列腺素的产生，不是根本性的治疗，而且也出现消化性溃疡和中枢作用等的副作用。
近年来，有报道表明这些抗炎药在高用量下能够抑制NF-κB的活化(Auphan，N.，diDonato，J.A.，Rosette，C.，Helmberg，A.和Karin，M.(1995)《科学》Science 270，286-290，Shackelford，R.E.，Alford，P.B.，Xue，Y.，Thai，S.F.，Adams，D.O.和Pizzo，S.(1997)《分子药理学》MolPharmacol 52，421-429，Bitko，V.，Velazquez，A.，Yang，L.，Yang，Y.C.和Barik，S.(1997)《病毒学》Virology 232，369-378)。但是，这些化合物因为有广泛的药理作用而具有副作用，人们希望开发出更安全的基于全新作用机制的药物。
此外，在抑制TNF-α作用的方法中，考虑可以利用特异结合TNF-α的抗体和TNF受体蛋白，但它们都是高分子的蛋白质，不适合口服给药。
还有，苯基甲基苯醌衍生物在低用量下对缺氧症实验动物显示出脑机能改善作用，显示出作为脑内器质性障碍和精神机能障碍的改善、治疗药的有效性(Suzuki，K.，Tatsuoka，T.，Murakami，T.，Ishihara，T.，Aisaka，K.，Inoue，T.，Ogino R.，Kuroki，M.，Miyazaki，T.，Satoh，F.，Miyano，S.和Sumoto，K.(1996)《化学与药学通报》Chem Pharm Bull44，139-144)。但是，迄今为止，对炎症介质产生的作用和对NF-κB活化的作用还不为人所知。
发明的公开本发明提供了抑制NF-κB活化、对NF-κB活化所致的疾病、例如各种炎症介质过量产生和病毒增殖所致疾病的预防和治疗药物。更具体地说，提供以NO和TNF-α的过量产生为发病原因的疾病、如败血症休克、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、恶病质、多器官衰竭、炎性肠病、疟疾、获得性免疫缺陷综合症、人T细胞白血病、髓膜炎、肝炎、II型糖尿病、多发性硬化症、白塞氏病、全身性红斑狼疮、缺血性心脏病、阿尔茨海默病等的治疗和预防药物。
发明者们对抑制NF-κB活化的物质进行了深入研究，结果发现，通式(1)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐能够强烈抑制NF-κB的活化，而且能在基因水平抑制NO和TNF-α的生成，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下述通式(I)
(式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的NF-κB抑制剂、以及将其作为炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病的预防或治疗药物的应用，将其作为从IL-1、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、iNOS、粒细胞集落刺激因子、干扰素-β、ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、主要组织相容性抗原复合物I、主要组织相容性抗原复合物II、β2-微球蛋白、免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A、血管紧张素原、补体B、补体C4、c-myc、HIV、HTLV-1、SV40、CMV和腺病毒中选出的一种或两种以上物质的基因的表达抑制剂的应用。
此外，还提供以通式(1)所示的苯醌衍生物或其氢醌或其药理学上允许的盐作为有效成分的NF-κB活化所致疾病的预防或治疗药物。
更进一步，提供了通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的TNF-α生成抑制剂、以及将其作为炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病的预防或治疗药物的应用，将其作为从IL-1、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、iNOS、粒细胞集落刺激因子、干扰素-β、ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、纤溶酶原激活物抑制因子I、主要组织相容性抗原复合物I、主要组织相容性抗原复合物II、β2-微球蛋白、免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A、血管紧张素原、补体B、补体C4、c-myc、HIV、HTLV-1、SV40、CMV和腺病毒中选出的一种或两种以上物质的基因的表达抑制剂的使用。
此外，还提供以通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的TNF-α产生过量所致疾病的预防或治疗药物。
更进一步，还提供通式(1)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐。
附图的简单说明
图1表示A549细胞被细胞因子刺激时的核提取物的凝胶移位测定的结果。带1无提取物，带2和3无细胞因子刺激，带4和5IL-1β刺激4小时，带6和7CM刺激刺激4小时。带3、5和7添加20倍浓度的无DIG探针。
图2表示凝胶移位测定显示的实施例4所得化合物对CM刺激后NF-κB活化的抑制。
L表示含有NF-κB结合序列的标记探针和核提取物的复合物，F表示在和L相同条件下所添加非标记探针为标记探针100倍时的实验结果。
图3表示A549/NF-κBLuc被IL-1或TNF-α刺激时实施例4所得化合物的影响。显示添加实施例4所得的化合物，1小时后测定IL-1或TNF-α刺激4小时后的报道基因活性的结果。
图4表示使用小鼠巨噬细胞来源的RAW264.7，实施例4所得化合物对LPS刺激后的NO和TNF-α产生的影响。
显示在LPS刺激1小时前往培养液中添加实施例4所得的化合物，测定刺激24小时后培养液中NO水平(A)和4小时后培养液中TNF-α水平(B)的结果。
图5表示在RAW264.7细胞中，iNOS和TNF-α的mRNA量的变化。
A表示LSP刺激6小时后细胞内iNOS mRNA水平和TNF-αmRNA水平的测定结果。
B表示在LPS刺激1小时前往培养液中添加实施例4所得的化合物(20微克/毫升)，刺激6小时后细胞内iNOS mRNA水平和TNF-αmRNA水平的测定结果。
图6表示在给予致炎剂2小时前腹腔内给予化合物1(30毫克/千克)、致炎剂给予后的浮肿率的经时变化。
图7表示在给予致炎剂2小时前腹腔内给予化合物1(30毫克/千克)和化合物2(50毫克/千克)、致炎剂给予2小时后的浮肿抑制率。
发明实施的形式本发明中所说的氢醌体，表示本发明的苯醌衍生物以用催化剂的化学方法或用酶的生物化学方法将苯醌环的1位和/或4位的氧还原成羟基、或在机体内还原变换、且和苯醌衍生物有着相同的活性的物质。
此外，作为药理学上允许的盐，例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，或者马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸，如锂、钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属的无机金属、赖氨酸等碱性氨基酸的盐，或和铵等有机胺的盐。
式中R1、R2和R3分别各自表示氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基，作为烷基的优选例，有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等碳数1～5的直链或支链饱和脂肪烃基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等饱和脂环烃基和环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等饱和脂环烃-脂肪烃基等，此外作为烷氧基，有这些基团的氧基。作为其优选例，例如R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为氢原子或甲基。
此外，R4表示氢原子、羟基甲基、烷基、或者可被酯化或酰胺化的羧基，作为烷基的优选例，有和上述R1、R2和R3相同者，此外作为可被酯化或酰胺化羧基的优选例，例如有基团-COOR5(式中R5表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的苯基或可被取代的碳数7～11的芳烷基)、基团-CONR6R7(式中R6和R7分别各自表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可取代的碳数9～11的二环的不饱和或部分饱和的环烃基、可被取代杂环基、可被取代的苯基、可被取代的碳数7～10的芳烷基、或杂环芳香基-碳数1～3的烷基，或者R6和R7一起和它们所结合的氮原子形成可含有氮原子、氧原子、硫原子的杂环基团)或基团-CONR6R7(式中R6和R7和它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、除碳原子、氮原子外还可含有从氮原子、氧原子、硫原子中选出1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，这些环上的碳原子可被酮化、硫原子可被氧化)。
作为具体例子，作为R5的碳数1～8的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁基、戊基、1-乙基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、1，3-二甲基丁基己基、1-甲基己基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、己基、庚基、1-甲基庚基等碳数1～8的直链或支链饱和脂肪烃基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等饱和脂环烃基和环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等饱和脂环烃-脂肪烃基等。作为碳数7～11的芳香烷基的具体例子，例如有苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
上述烷基、苯基和芳香烷基，其链上或环上可以被例如从羟基；醛基；羧基；氨基甲酰基；氨基；腈基；氰基；氯原子、氟原子等卤素原子；如甲基、乙基、丙基、异丙基的优选碳数1～6的烷基或其卤化基团或羟基取代基团以及烷氧基-烷基；如苯基、萘基的优选碳数6～10的芳香基或其卤化基团；如苄基、苯乙基、3-苯基丙基的优选碳数7～11的芳香烷基；如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基的、优选碳数1～6的烷氧基；如亚甲二氧基、亚乙二氧基的环状缩醛基；如苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基的、优选碳数7～11的芳香烷氧基和苯氧基；如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基的、优选碳数2～6的烷基羰基；如苯甲酰基的、优选碳数7～11的芳香基羰基；如甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯氧基羰基、叔丁氧基羰基的、优选碳数2～6的烷氧基羰基；如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基的、碳数8～12的芳香烷氧基羰基和苯氧基羰基；取代氨基，取代基选自如甲基、乙基、丙基、异丙基的、优选碳数1～4的烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基的、优选碳数7～11的芳香烷基以及和苯基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基的、优选碳数2～6的烷基羰基，如苯甲酰基的、优选碳数7～11的芳香基羰基等中的一个取代基、或者相同或不同的二个取代基的组合；含有1～3个从氮原子、氧原子和硫原子中选出的杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异噁唑、异噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-苯并二嗪、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉及其部分或完全饱和的环状基团；氨基甲酰基，其中氨基具有从如甲基、乙基、丙基、异丙基的优选碳数1～4的烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基的、优选碳数7～11的芳香烷基和苯基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基的碳数2～6的烷基羰基，如苯甲酰基的、优选碳数7～11的芳香基羰基等选的一个取代基、或者相同或不同的二个取代基的组合组合，或者氨基是含有从氮原子、氧原子和硫原子中选出的1～3个杂原子的5～8元杂环、例如吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪等环氨基中选出的1～2个取代基或这些取代基组合成的取代基所取代。
此外，作为R6和R7的可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的苯基、可被取代的碳数7～11的芳香烷基，R5和上述相同。此外，作为碳数9～11的二环的不饱和或部分饱和的环烃基的烃环的具体例子，有茚、茚满、萘、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘等。此外，作为杂环基团的杂环的具体例子，为含有从氮原子、氧原子和硫原子中选出的1～3个杂原子的5～10元单环或二环的不饱和、部分饱和或完全饱和的杂环，例如有吡咯、呋喃、噻吩、吡喃、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡喃、吡唑、异噁唑、异噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，2-苯并二嗪、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、十氢喹啉等及其部分或完全饱和的环状基团等。作为杂芳基-碳数1～3的烷基，例如有2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、2-咪唑啉基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、1-(2-吡啶基)乙基、1-(3-吡啶基)乙基、1-(4-吡啶基)乙基等，在这里的R5可以被和上述相同的取代基在链上或环上取代。
此外，作为R6和R7和它们结合的氮原子一起形成另外还可含有氮原子、氧原子、硫原子的异杂环基团或可取代的、可含有在碳原子和氮原子外、从氮原子、氧原子、硫原子中选出的1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团的优选具体例子，例如有吗啉、硫吗啉、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基等。
其链上或环上的碳原子可被酮化、或硫原子也可被氧化，此外在链上或环上的碳原子或氮原子中，R5可被上述相同的取代基所取代。
Z表示
，n表示0～6的整数，作为优选例子，Z为
，n为0时，或Z为
，n为1，2或3。
特别优选R1和R2为甲基或甲氧基，R3为甲基，R4为可被酯化或酰胺化的羧基，Z为
n为1、2、3。
作为优选的具体化合物，有下述化合物。
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-氧化物、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-二氧化物、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕二甲胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕乙醇胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苄胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺、
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苄胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺、3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、2，3-二甲氧基-6-苄基-5-甲基-1，4-苯醌、3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙醇、3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯、3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸乙酯、N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、1-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌嗪、4-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕-正丁酸、3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、
3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸乙酯、3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、4-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异哌啶甲酰胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-甲基哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3-甲基哌啶、
N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲氧基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-羟基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，4-二甲氧基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-丙氨醇(アラニノ-ル)、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-2-哌啶酸乙酯、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-L-脯氨酰胺、4-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕氨基苯基乙腈、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-戊基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-(-)-1-苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(R)-(+)-1-苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，3-二甲基丁胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环庚胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，5-二甲基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-乙氧基羰基哌嗪、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-苯基哌嗪、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基-4-苯基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、4-乙酰基-4-苯基-1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异戊基胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环己基胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基苯胺、4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫吗啉、
3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)哌啶、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)硫吗啉、4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺、4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕硫吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕异丙胺、3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕硫吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉和N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺。
作为本发明有效成分使用的通式(1)所示的苯醌衍生物可以根据特开昭62-286949号公报或《化学与药学通报》Chem.Pharm.Bull.，44(1)，139-144(1996)中记载的方法或其类似方法制得。
此外，在通式(1)中，R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为氢原子或甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
，n为0或2的苯醌衍生物可按下述合成方法制得。方法1.
将通式(II)
(式中R1、R2和R3的意义和上述相同，R8表示碳数1～5的烷基)所示的醛和通式(III)
(式中X表示溴原子或氯原子，R9表示基团
)所示的卤化物格氏试剂进行反应，能够得到通式(IV)
(式中R1、R2、R3、R8和R9的意义和上述相同)所示的化合物。将化合物(IV)在例如吡啶、4-二甲氨基吡啶等碱存在下和醋酐反应生成乙酰化物，接着在例如对甲苯磺酸、樟脑磺酸等酸的存在下在丙酮溶液中进行脱缩醛化反应，制成通式(V)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的醛。将此醛和三乙基膦酰乙酸酯的Wittig试剂反应，进一步在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(下面简称TMSOTf)等催化剂的存在下使用三乙基硅烷等还原剂进行还原反应，能够得到通式(VI)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的化合物。将化合物(VI)以通常的方法水解，进一步进行酯化或酰胺化反应，制成通式(VII)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同，R10表示可酯化或酰胺化的羧基)所示的化合物。
接着将化合物(VII)用硝酸铈铵(下面简称CAN)氧化，可以得到通式(Ia)
(式中R1、R2、R3和R10的意义和上述相同)所示的本发明化合物。此外，使用式(Ia)中R10为羧基的化合物，进行通常的酯化或酰胺化反应，能够得到酯和酰胺衍生物。方法2将按上述方法所得的通式(VI)所示的化合物以通常方法催化还原后，水解，进一步酯化或酰胺化，制成通式(VIII)
(式中R1、R2、R3、R8和R10的意义和上述相同)所示的化合物。接着将化合物(VIII)用CAN氧化，可以得到通式(Ib)
(式中R1、R2、R3和R10的意义和上述相同)所示的本发明化合物。
此外，使用式(Ib)中R10为羧基的化合物，进行通常的酯化或酰胺化反应，也能够得到酯和酰胺衍生物在通式(I)中，R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为氢原子或甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
，n为0时所示的苯醌衍生物可以按下述合成方法制得。方法3将上述方法所得的通式(V)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的醛用高锰酸钾、氧化银、活性二氧化锰、或重铬酸吡啶鎓盐等氧化剂，优选在氢氧化钠水溶液中用氧化银进行氧化，制成通式(IX)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的羧酸。将此羧酸在TMSOTf等酸催化剂的存在下用三乙基硅烷等还原剂进行还原反应，浓度得到通式(X)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的化合物。将化合物(X)进一步酯化或酰胺化，制成通式(XI)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同，R10表示可被酯化或酰胺化的羧基)所示的化合物。
接着将化合物(XI)用CAN氧化，能够得到通式(Ic)
(式中R1、R2、R3和R10的意义和上述相同)所示的本发明化合物。此外，使用式(Ic)中R10为羧基的化合物，进行通常的酯化或酰胺化，可以得到酯或酰胺衍生物。方法4将通式(II)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同)所示的醛和通式(XII)
(式中R11表示甲基、乙基等烷基)所示的碘代苯甲酸酯在氯化锌、甲基锂、正丁基锂或叔丁基锂等烷基锂试剂的存在下进行反应，能够得到通式(XIII)
(式中R1、R2、R3、R8和R11的意义和上述相同)所示的酯。将此酯按上述相同方法还原后，以通常方法水解，进一步酯化或酰胺化，制成通式(XI)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同，R10表示可被酯化或酰胺化的羧基)所示的化合物。
接着将化合物(XI)用CAN氧化，能够得到通式(Ic)
(式中R1、R2、R3和R10的意义和上述相同)所示的本发明化合物。此外，使用式(Ic)中R10为羧基的化合物，进行通常的酯化或酰胺化反应，可以得到酯和酰胺衍生物。
在通式(I)中，R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基，R3为氢原子或甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
，n为1或3的苯醌衍生物可以按下述合成方法制得。方法5将按上述方法所得的通式(XIV)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同，m表示0或2)所示的羧酸和草酰氯或亚硫酰氯进行反应制成酰氯后，与过量的重氮甲烷进行反应，转换为相应的重氮甲酮体。接着在氧化银或乙酸银等银催化剂存在下将重氮甲酮在各种溶剂中进行Wolff重排反应，可以得到通式(XV)
(式中R1、R2、R3和R8的意义和上述相同，m表示0或2，R10表示可被酯化或酰胺化的羧基)所示的、碳链增加一个碳的羧酸衍生物。在此重排反应中，作为反应溶剂分别使用水、醇、胺等能够合成羧酸、酯、酰胺。
接着将化合物(XV)用CAN氧化，能够得到通式(Id)
(式中R1、R2、R3、R10和m的意义和上述相同)所示的本发明化合物。此外，使用式(Id)中R10为羧基的化合物，进行通常的酯化或酰胺化反应，能够得到酯和酰胺衍生物。方法6以通式(XVI)
(式中R1、R2、R3和m的意义和上述相同)所示的羧酸代替上述通式(XIV)的化合物作为原料，和方法5一样，可以得到通式(Id)所示的加碳的羧酸衍生物。
在上述方法5或6中，m表示4、5和6，更进一步，可以制得亚甲基链延长的苯醌衍生物。
所得的本发明化合物(I)可以根据需要转化为上述各种的盐，此外，可以用重结晶、柱层析等手段进行精制。
更进一步，在本发明化合物(I)中，具有不对称位置，这些光学异构体也包含在本发明中，可以用各种方法从外消旋体分离得到单一的光学异构体。作为所用的方法，例如有(1)使用光学活性柱的分离方法、(2)用光学活性的酸成盐后，以重结晶分离的方法、(3)用酶反应的分离方法、(4)上述(1)～(3)组合的分离方法等。
通式(1)所示的本发明的物质，因能够抑制NF-кB的活化，作为NF-κB活化所致疾病、例如各种炎症介质过量产生和病毒增殖所致疾病的预防和治疗药物很有效。具体地说，是作为例如NO和TNF-α过量产生所致的疾病，如败血症休克、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、恶病质、多器官衰竭、炎性肠病、疟疾、获得性免疫缺陷综合症、人T细胞白血病、髓膜炎、肝炎、II型糖尿病、多发性硬化症、白塞氏病、全身性红斑狼疮、缺血性心脏病、阿尔茨海默病等的治疗和预防药物很有用。
将本发明的化合物作为上述医药组合物使用时，例如可以以片剂、胶囊剂、酏剂、微胶囊剂等剂型口服使用，或以水或水以外的药学上允许的液体的溶液、或悬浊液剂等注射剂的形式非口服使用。例如，可以将该化合物和生理学允许的载体、矫味剂、赋形剂、稳定剂等以通常确认的形式混合而制得。作为可以混合形成片剂的添加剂，例如可以使用如明胶的粘合剂，如玉米淀粉的崩解剂，如结晶纤维素的赋形剂，如硬脂酸镁的润滑剂。以胶囊为剂型时，上述组合物中也可以含有液态载体。用于注射的无菌组合物可以按通常的处方配制。
作为注射用的水溶液，有含有葡萄糖等的等张溶液，也可以并用聚乙二醇等适当的助溶剂。此外，也可以配合缓冲剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、无痛化剂等。这样所得的制剂，可以对以人为代表的哺乳动物进行给药。给药量因症状等的不同而异，口服给药时，对于成年人一般为约每天0.01～100毫克，优选约0.1～50毫克，更优选约1.0～25毫克。非口服给药时，例如为注射剂时，对于成年人一般为每天约0.001～50毫克，优选约0.01～25毫克，更优选约0.1～10毫克静脉注射给药。
NF-κB抑制作用可以通过检测NF-κB活化所调控的基因表达，直接或间接测定其基因编码的蛋白质的表达量而评价。
此外，抑制炎性蛋白过量产生的作用如实验例3的结果所示，可以通过用IL-1和TNF-α等细胞因子和脂多糖等刺激细胞或动物个体，直接或间接测定培养液或体液中上升的炎性蛋白量而评价。
此外，作为在体内确认广义抗炎作用的方法，如实验例4所示，可以评价对角叉菜胶等作为发炎剂所致的浮肿的抑制作用。在此模型中，有报道表明抑制NO和TNF-α的生成是有效的(Filion，M.C.和Phillips，N.C.(1997)《英国药理学杂志》Br J Pharmacol 122，551-557，Tsao，P.W.，Suzuki，T.，Totsuka，R.，Murata，T.，Takagi，T.，Ohmachi，Y.，Fujimura，H.和Takata，I.(1997)《临床免疫学与免疫病理学》ClinImmunol Immunopathol 83，173-178，Cuzzocrea，S.，Zingarelli，B.，Hake，P.，Salzman，A.L.和Szabo，C.(1998)《自由基生物医学》Free RadicBiol Med 24，450-459)。更进一步，对于具体的疾病，作为败血症治疗药的作用，可以对小鼠等动物给予脂多糖，求其生存率进行评价。
此外，作为慢性风湿性关节炎治疗药的作用，可以以使用佐剂的关节炎动物模型对药效进行评价。使用心肌梗塞的模型动物时，具有NF-κB诱捕序列的DNA显示出抑制梗塞面积的作用(Sawa，Y.，Morishita，R.，Suzuki，K.，Kagisaki，K.，Kaneda，Y.，Maeda，K，Kadoba，K.和Matsuda，H.(1997)《循环》Circulation 96，II-280-284；discussionII-285)，因此也可以用此动物模型评价缺血性心脏病治疗药的药效。
这样，作为具有NO和TNF-α生成抑制作用的NF-κB抑制剂的疾病治疗药的效果可以以本领域技术人员可操作的动物模型进行确证。实施例下面就实施例和实验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不仅限于此。
实施例1 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸步骤1 2-〔4-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基〕-1，3-二噁烷在冰冷却下，往2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(5.03g，20.94mmol)的THF(200ml)溶液中滴入由2-(4-溴苯基)-1，3-二噁烷(12.0g，52.4mmol)和镁(1.40g，57.6mmol)制备的格氏试剂，在室温下搅拌4小时。将反应液注入水中，用乙醚萃取。萃取液水洗、干燥后，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行精制，得到标题化合物(7.80g，20.0mmol，收率96％)。
步骤2 4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛步骤1所得的化合物(7.80g，20.0mmol)用二氯甲烷(300ml)溶解，加入醋酐(6.12g，60.0mmol)、吡啶(4.74g，59.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.22g，10.0mmol)，室温搅拌16小时。
反应液用5％盐酸水溶液和饱和食盐水洗、干燥蒸去溶剂。残渣和对甲苯磺酸1水合物(200mg)用丙酮(300ml)溶解，室温搅拌6小时。反应液减压浓缩，加入水和乙醚萃取。萃取液用水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(3.97g，10.2mmol，收率51％)。
步骤3. 3-[4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基]丙烯酸乙酯膦酰乙酸三乙酯(1.70g，7.58mmol)用THF(150ml)溶解，室温下加入氢化钠(303mg，60％，7.58mmol)，搅拌40分钟。冰冷却下，向反应液中加入步骤2所得的化合物(2.26g，5.82mmol)的THF(50ml)溶液，室温搅拌16小时。反应液倾入水中，用乙醚萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到标题化合物(2.37g，5.17mmol，收率89％)。
步骤4. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙烯酸乙酯三乙基硅烷(720mg，6.21mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)的二氯甲烷(250ml)的溶液中滴加步骤3所得的化合物(2.37g，5.17mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，室温搅拌30分钟。反应液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物(1.90g，4.74mmol，收率92％)。
步骤5. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸乙酯步骤4所得的化合物(1.07g，2.27mmol)用乙醇(100ml)溶解，加入5％钯炭(200mg)，氢气流下室温搅拌16小时。反应液过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(914mg，2.27mmol，收率85％)。
步骤6. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸步骤5所得的化合物(914mg，2.27mmol)用2当量的氢氧化钠水溶液(30ml)和1，4-二氧六环(15ml)的混合液溶解，70℃下搅拌3小时。反应液中加入浓盐酸成酸性，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物(731mg，1.95mmol，收率86％)。
步骤7. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸步骤6所得的化合物(1.00g，2.67mmol)用乙腈(30ml)和水(10ml)的混合液溶解，加入CAN(硝酸铈铵)(2.34g，4.27mmol)，室温搅拌30分钟。反应液倾入水中，用乙醚萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(5％甲醇-二氯甲烷)精制，用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(662mg，1.92mmol，收率72％)。
实施例2. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸步骤1. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙烯酸实施例1步骤4所得的化合物(1.35g，3.36mmol)用2当量的氢氧化钠水溶液(30ml)和1，4-二氧六环(15ml)的混合液溶解，70℃搅拌3小时。反应液加入浓盐酸调酸性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。得到标题化合物(1.20g，3.23mmol，收率96％)。
步骤2. 3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸步骤1所得的化合物(589mg，1.58mmol)用乙腈(30ml)和水(10ml)的混合液溶解，加入CAN(1.38g，2.52mmol)，室温搅拌1小时。反应液倾入水中，用乙醚萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(5％甲醇，二氯甲烷)精制，得到标题化合物(452mg，1.32mmol，收率84％)。
实施例3. N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(100mg，0.29mmol)和吗啉(30mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱中压柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制。
所得的黄色粉末用二氯甲烷-二乙醚结晶，得到标题化合物(89mg，0.22mmol，收率74％)黄色结晶。
实施例4. N-〔3-〔 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-
苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(27mg，0.078mmol)和氯代碳酸乙酯(15mg，0.139mmol)的THF(10ml)溶液中于-10℃下加入三乙胺(14mg，0.139mmol)，搅拌30分钟，然后加入硫吗啉(20mg，0.194mmol)，室温搅拌1小时。反应液用水稀释，用乙醚萃取，萃取液水洗。干燥，然后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱中压柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制。所得的黄色粉末用二氯甲烷-二乙醚结晶，得到标题化合物(26mg，0.061mmol，收率77％)黄色结晶。
实施例5和6. N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-氧化物(实施例5)和N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-二氧化物(实施例6)实施例4的化合物(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(121mg，0.70mmol)，室温搅拌5小时。反应液水洗、干燥，减压浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析(5％甲醇-二氯甲烷)精制，得到实施例5的化合物(60mg，收率28％)和实施例6的化合物(50mg，收率24％)。
实施例7～20按照实施例3的方法，合成实施例7～20的化合物。
(实施例7)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基哌啶除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和哌啶(64mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(118mg，0.79mmol，收率50％)。
(实施例8)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基二甲胺除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和二甲胺盐酸盐(62mg，0.75mmol)与三乙胺(76mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(38mg，0.10mmol，收率18％)。
(实施例9)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基异丙胺除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和异丙胺(44mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(46mg，0.12mmol，收率21％)。
(实施例10)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基乙醇胺除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和乙醇胺(47mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(65mg，0.18mmol，收率29％)。
(实施例11)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基苄胺除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和苄胺(80mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(33mg，0.08mmol，收率13％)。
(实施例12)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺除了用实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(200mg，0.58mmol)和苯乙胺(91mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(61mg，0.14mmol，收率24％)。
(实施例13)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和吗啉(65mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(102mg，0.25mmol，收率43％)。
(实施例14)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和硫吗啉(77mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(140mg，0.33mmol，收率56％)。
(实施例15)N-〔3-〔4-( 5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和哌啶(65mg，0.76mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(129mg，0.32mmol，收率54％)。
(实施例16)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和二甲胺盐酸盐(62mg，0.75mmol)与三乙胺(76mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(23mg，0.06mmol，收率11％)。
(实施例17)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和异丙胺(44mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(48mg，0.13mmol，收率22％)。
(实施例18)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和乙醇胺(46mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(14mg，0.04mmol，收率6％)。
(实施例19)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苄胺除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和苄胺(80mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(104mg，0.24mmol，收率42％)。
(实施例20)N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺除了用实施例2所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(200mg，0.58mmol)和苯乙胺(91mg，0.75mmol)以外，按照实施例3同样方法得到标题化合物(170mg，0.38mmol，收率65％)。
实施例21. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸方法A步骤1. 4-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸1当量的氢氧化钠水溶液(36ml)中滴加硝酸银(3.06g，18.00mmol)的水溶液(20ml)，滴加实施例1中步骤2所得的4-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛(2.34g，6.00mmol)的THF(30ml)溶液，室温搅拌5小时。反应液过滤，固体用热水洗。合并滤液和洗液，用浓盐酸调酸性，乙醚萃取。萃取液干燥，蒸去溶剂，得到标题化合物(2.3g，6.37mmol，收率100％)。NMR(CDCl3)2.27(3H，s)，3.30(3H，s)，3.75(1H，m)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，3.94(3H，s)，6.04(1H，broad)，7.42(2H，m)，8.06(2H，m)FABMS(m/z)362(M)+步骤2. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸三乙基甲硅烷(1.39ml，8.74mmol)和TMSOTf(0.056ml，0.31mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加步骤1中所得的化合物(2.26g，6.24mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液，室温搅拌4小时。反应液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。得到标题化合物(1.98g，5.75mmol，收率96％)。NMR(CDCl3)2.07(3H，s)，3.70(3H，s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，4.07(2H，s)，7.20(2H，m)，7.99(2H，m)
FABMS(m/z)346(M+H)+步骤3. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸步骤2所得的化合物(1.98g，5.75mmol)用乙腈(40ml)和水(15ml)的混合液溶解，加入CAN(7.90g，14.5mmol)，室温搅拌40分钟。反应液倾入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣中加入乙醚，滤取生成的沉淀，得到标题化合物(1.82g，5.76mmol，收率99％)。
方法2步骤1.对碘代苯甲酸甲酯对碘代苯甲酸(500mg，2.02mmol)用甲醇(30ml)溶解，加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液(13ml)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物粗产物(500mg)。该物质无需精制，用于下步反应的原料。NMR(CDCl3)3.91(3H，s)，7.74(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)FABMS(m/z)263(M+H)+步骤2. 4-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸甲酯冰冷却下，向氯化锌(1.91mmol)的无水四氢呋喃(9.6ml)溶液中加入1.4M甲基锂/乙醚溶液(4.1ml，5.73mmol)，0℃搅拌30分钟。反应液冷却至-78℃，加入步骤1所得的化合物(500mg，1.91mmol)的无水四氢呋喃(2.0ml)溶液，在-78℃再搅拌4小时。然后，加入2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(1.38g，5.73mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液，室温搅拌过夜。0℃下加入饱和氯化铵水溶液(2.5ml)，减压浓缩后，用水稀释浓缩物，用氯仿萃取3次。有机层干燥，蒸去溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)精制，得到标题化合物(2.37mg，0.63mmol，收率33％)。NMR(CDCl3)2.26(3H，s)，3.28(3H，s)，3.82(3H，s)，3.85(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，5.03(1H，m)，6.01(1H，d，J＝10.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)FABMS(m/z)376(M+H)+步骤3. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸甲酯向三乙基甲硅烷(88mg，0.76mmol)和TMSOTf(0.004ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加步骤2所得的化合物(237mg，0.63mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室温搅拌4小时。反应液用饱和食盐水洗，干燥，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)，得到标题化合物(160mg，0.45mmol，收率71％)NMR(CDCl3)2.06(3H，s)，3.68(3H，s)，3.78(3H，s)3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)FABMS(m/z)360(M+H)+步骤4. 4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸步骤3所得的化合物(160mg，0.45mmol)用碳酸钾(91mg，0.66mmol)的水(1ml)溶液和甲醇(2ml)混合液溶解，70℃下搅拌3小时。反应液中加入浓盐酸至酸性，用二乙醚萃取。萃取液水洗、干燥，蒸去溶剂，得到标题化合物(116mg，0.34mmol，收率76％)。
步骤5. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸步骤4中所得的化合物(116mg，0.34mmol)用乙腈(2.2ml)和水(0.81ml)的混合液溶解，加入CAN(447mg，0.82mmol)，室温搅拌30分钟。反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取。萃取液水洗、干燥，然后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)精制，得到标题化合物(92mg，0.29mmol，收率85％)。
实施例22. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉实施例21所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)中加入草酰氯(0.3ml)，室温搅拌1小时。蒸去溶剂，减压干燥，所得的酰氯用二氯甲烷(2ml)溶解，冰冷却下加入吗啉(0.28ml，3.3mmol)，同温度下搅拌30分钟。蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)精制，得到标题化合物(56mg，0.15mmol，收率44％)。
实施例23. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺除用实施例21所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.31mmol)和异丙胺(0.28ml，3.3mmol)以外，按实施例22同样方法得到标题化合物(58mg，0.16mmol，收率49％)。
实施例24. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶实施例21所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(50mg，0.16mmol)和哌啶(0.021ml，0.21mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(46mg，0.24mmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到标题化合物(30mg，0.08mmol，收率50％)。
实施例25. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫吗啉除用实施例21所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)和硫吗啉(0.035ml，0.35mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(65mg，0.16mmol，收率51％)。
实施例26. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕-正丁酸方法A步骤1. 3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸重氮甲酮实施例1步骤6得到的3-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸(750mg，2.00mmol)用二氯甲烷(2ml)溶解，加入草酰氯(2ml)，室温搅拌1小时。蒸去溶剂，所得酰氯减压干燥。冰冷却下，向由对甲苯磺酰基-N-甲基-N-亚硝酰胺(8.6g)，氢氧化钾(2.4g)，卡必醇(14ml)，水(5ml)和乙醚(100ml)制备的重氮甲烷溶液中加入三乙胺(0.7ml)，然后加入上述酰氯的乙醚(10ml)溶液。反应混合物在同样温度下搅拌2小时。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制，得到标题化合物(380mg，0.98mmol，收率49％)。NMR(CDCl3)2.07(3H，s)，2.60(2H，m)，2.90(2H，m)，3.69(3H，s)，3.78(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，3.97(2H，s)，5.16(1H，broad)、7.04(4H，m)FABMS(m/z)398(M)+步骤2. 4-〔4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕-正丁酸硫代硫酸钠5水合物(230mg，0.93mmol)和氧化银(130mg，0.56mmol)用水(5ml)溶解，加温至50℃～70℃，滴加步骤1所得化合物(380mg，0.98mmol)的二氧六环(3.5ml)溶液，同样温度下搅拌10分钟。反应液冷却，用稀硝酸水溶液调酸性，乙醚萃取。萃取液水洗，干燥，蒸去溶剂，得到标题化合物(210mg，0.54mmol，收率93％)。NMR(CDCl3)1.92(2H，m)，2.08(3H，s)，2.34(2H，m)，2.61(2H，m)，3.70(6H，s)，3.78(2H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，7.03(4H，m)FABMS(m/z)388(M)+步骤3. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕-正丁酸除用步骤2所得化合物(260mg，0.67mmol)和乙腈(5ml)和水(1.6ml)及CAN(920mg，1.70mmol)外，按实施例21步骤3同样方法进行反应，然后硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)精制，得到标题化合物(154mg，0.43mmol，收率74％)。
方法B步骤1，3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮除用实施例1步骤7所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(340mg，1.00mmol)、草酰氯(0.5ml)、三乙胺(0.14ml)以外，按照实施例26方法A步骤1同样方式得到标题化合物(140mg，0.38mmol，收率38％)。NMR(CDCl3)2.07(3H，s)，2.59(2H，m)，2.90(2H，m)，3.80(2H，s)，3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，5.17(1H，broad)，7.08(4H，s)FABMS(m/z)369(M+H)+步骤2. 4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸除用步骤1所得化合物(70mg，0.20mmol)、硫代硫酸钠5水合物(81mg，0.33mmol)和氧化银(44mg，0.19mmol)以外，按照实施例26方法A步骤2同样方式得到标题化合物(13mg，0.04mmol，收率20％)。
实施例27. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉实施例26方法B步骤1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸重氮甲酮(70mg，0.20mmol)用无水乙醇(5ml)溶解，加入硝酸银(34mg，0.20mmol)、吗啉(0.090ml，1.0mmol)，加热回流20分钟。反应液过滤，固体用乙醇洗，合并滤液和洗液，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，得到标题化合物(42mg，0.098mmol，收率49％)。
实施例28. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉除用实施例26所得的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和硫吗啉(0.016ml，0.15mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(15mg，0.034mmol，收率24％)。
实施例29. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶除用实施例26所得的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和哌啶(0.015ml，0.15mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(19mg，0.045mmol，收率32％)。
实施例30. N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺除用实施例26所得的4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(50mg，0.14mmol)和异丙胺(0.013ml，0.15mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(30mg，0.075mmol，收率54％)。
实施例31. 3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸除用2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛(960mg，4.00mmol)和2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(2.3g，10mmol)以外，按照实施例1同样方式得到标题化合物(300mg，0.87mmol)。
实施例32. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶除用实施例31所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和哌啶(0.022ml，0.21mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(27mg，0.066mmol，收率35％)。
实施例33. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉除用实施例31所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和硫吗啉(0.022ml，0.21mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(26mg，0.061mmol，收率32％)。
实施例34. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉除用实施例31所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和吗啉(0.019ml，0.21mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(29mg，0.069mmol，收率36％)。
实施例35. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺除用实施例31所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(65mg，0.19mmol)和异丙胺(0.019ml，0.21mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(12mg，0.031mmol，收率16％)。
实施例36. 3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸除用3-〔-3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙烯酸乙酯(300mg，0.75mmol)以外，按照实施例2同样方式得到标题化合物(220mg，0.64mmol)。
实施例37. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶除用实施例36所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和哌啶(0.018ml，0.18mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(30mg，0.073mmol，收率46％)。
实施例38. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉除用实施例36所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和吗啉(0.016ml，0.18mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(36mg，0.088mmol，收率55％)。
实施例39. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺除用实施例36所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和异丙胺(0.016ml，0.18mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(21mg，0.055mmol，收率34％)。
实施例40. N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉除用实施例36所得的3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(55mg，0.16mmol)和硫吗啉(0.018ml，0.18mmol)以外，按实施例24同样方法得到标题化合物(32mg，0.075mmol，收率47％)。
实施例41. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸步骤1.间碘代苯甲酸甲酯除用间碘代苯甲酸(1.0g，4.03mmol)以外，按实施例21方法B的步骤2同样方式得到标题化合物粗产物(1.08g)。该物质无需精制用作以下反应的原料。NMR(CDCl3)3.92(3H，s)，7.18(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，s)FABMS(m/z)263(M+H)+步骤2. 3-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲酸甲酯方法1除用步骤1所得的化合物(1.08g，4.1mmol)以外，按实施例21方法B的步骤1同样方式得到标题化合物(490mg，1.30mmol，收率32％)。NMR(CDCl3)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，6.02(1H，d，J＝10.6Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.91(1H，J＝7.4Hz)，8.04(1H，s)FABMS(m/z)376(M+H)+方法2除用1.54M叔丁基钾/戊烷溶液和步骤1所得的化合物(1.05g，0.65mmol)以外，按实施例21方法B步骤2同样方式得到标题化合物(684mg，1.28mmol，收率32％)。
步骤3. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸甲酯除用步骤2所得的化合物(245mg，0.65mmol)以外，按实施例21方法B步骤3同样方式得到标题化合物(170mg，0.47mmol，收率72％)。NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，3.70(3H，s)，3.78(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，7.26-7.32(2H，m)，7.83(2H，m)FABMS(m/z)360(M+H)+步骤4. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸除用步骤3所得的化合物(170mg，0.47mmol)以外，按实施例21方法B步骤4同样方式得到标题化合物(150mg，0.43mmol，收率91％)。NMR(CDCl3)2.09(3H，s)，3.71(3H，s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.06(2H，s)，7.33(2H，m)，7.90(2H，m)FABMS(m/z)346(M+H)+步骤5. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸除用步骤4所得的化合物(150mg，0.43mmol)以外，按实施例21方法B步骤5同样方式得到标题化合物(117mg，0.37mmol，收率86％)。
实施例42. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺实施例41所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)，异丙胺(0.035ml，0.41mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(78mg，0.41mmol)于干燥二氯甲烷(3.4ml)中、室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物(37mg，0.10mmol，收率37％)。
实施例43. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)哌啶除用实施例41所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)，哌啶(0.036ml，0.41mmol)外，按实施例42同样方法，得到标题化合物(40mg，0.10mmol，收率37％)。
实施例44. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)吗啉除用实施例41所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)，吗啉(0.036ml，0.41mmol)外，按实施例42同样方法，得到标题化合物(57mg，0.15mmol，收率54％)。
实施例45. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)硫吗啉除用实施例41所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(85mg，0.27mmol)，硫吗啉(0.041ml，0.41mmol)外，按实施例42同样方法，得到标题化合物(61mg，0.15mmol，收率54％)。
实施例46. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺3-〔4-(3，5，6-三甲基-l，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)、异丙胺(0.010ml，0.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(28mg，0.12mmol)于干燥二氯甲烷(1ml)中、室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到标题化合物(18mg，0.051mmol，收率64％)。
实施例47. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶除用3-〔4-(3，5，6-三甲氧基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)，哌啶(0.012ml，0.12mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(53mg，0.14mmol，收率59％)。
实施例48. N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉除用3-〔4-(3，5，6-三甲氧基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.08mmol)，吗啉(0.010ml，0.12mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(21mg，0.055mmol，收率69％)。
实施例49. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺除用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)，异丙胺(0.010ml，0.12mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(14mg，0.040mmol，收率42％)。
实施例50. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶除用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)，哌啶(0.010ml，0.12mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(19mg，0.050mmol，收率52％)。
实施例51. N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉除用3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(30mg，0.096mmol)，吗啉(0.010ml，0.12mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(25mg，0.066mmol，收率69％)。
实施例52. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸步骤1. 4-(2，3，5，6-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸重氮甲酮除用实施例21方法A步骤2所得的4-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸(700mg，2.02mmol)以外，按实施例26方法A步骤1同样方式，得到标题化合物(96mg，0.26mmol，收率)。NMR(CDCl3)2.07(3H，s)3.70(3H，s)3.79(3H，s)3.92(3H，s)3.95(3H，s)4.05(2H，s)5.85(1H，s)7.18(2H，d，J＝8.0Hz)7.65(2H，d，J＝8.0Hz)FABMS(m/z)370(M)+步骤2. 4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸除用步骤1所得化合物(96mg，0.26mmol)以外，按实施例26方法A步骤2同样方式，得到4-(2，3，5，6-四甲氧基-6-甲基苄基)苯乙酸粗产物。该化合物无需精制，按实施例26方法A步骤3同样方式，得到标题化合物(63mg，0.19mmol)。
实施例53. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉除用实施例21方法A步骤1所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1面-苯醌-2-基甲基)苯甲酸(100mg，0.32mmol)以外，按照实施例26方法A步骤1同样方式得到4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸重氮甲酮粗产物。该化合物无需精制，溶于无水乙醇(5ml)，加入硝酸银(56mg，0.33mmol)、吗啉(0.14ml，1.65mmol)，加热回流1小时。蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～1∶4)精制，得到含有标题化合物的粗成分。该成分再用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到标题化合物(9mg，0.02mmol，收率7％)。
实施例54. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶除用实施例52所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(21mg，0.063mmol)，哌啶(0.0094ml，0.095mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(7.8mg，0.020mmol，收率32％)。
实施例55. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕硫吗啉除用实施例52所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(21mg，0.063mmol)，硫吗啉(0.0096ml，0.095mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(5.1mg，0.012mmol，收率19％)。
实施例56. N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕异丙胺除用实施例52所得的4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(21mg，0.063mmol)，异丙胺(0.008ml，0.095mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(5.1mg，0.014mmol，收率22％)。
实施例57. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸步骤1. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸重氮甲酮除用实施例41步骤4所得的3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯甲酸(560mg，1.6mmol)以外，按实施例26方法A步骤1同样方式，得到标题化合物(410mg，1.1mmol，收率69％)。NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，3.71(3H，s)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，4.05(2H，s)，5.84(1H，s)，7.26(1H，m)，7.32(1H，m)，7.53(1H，m)，7.58(1H，m)FABMS(m/z)370(M)+步骤2. 3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯乙酸除用步骤1所得化合物(410mg，1.11mmol)以外，按实施例26方法A步骤2同样方式，得到标题化合物(370mg，1.03mmol，收率93％)NMR(CDCl3)2.08(3H，s)，3.60(2H，s)，3.68(3H，s)，3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(2H，s)，6.99-7.09(3H，m)，7.21(1H，m)FABMS(m/z)360(M)+步骤3. 3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸除用步骤2所得化合物(370mg，1.03mmol)外，按实施例26方法A步骤3同样方式，得到标题化合物(330mg，1.00mmol，收率97％)。
实施例58. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶除用实施例57所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(90mg，0.27mmol)，哌啶(0.040ml，0.41mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(35mg，0.088mmol，收率33％)。
实施例59. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕硫吗啉除用实施例57所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(90mg，0.27mmol)，硫吗啉(0.040ml，0.41mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(47mg，0.11mmol，收率41％)。
实施例60. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉除用实施例57所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(90mg，0.27mmol)，吗啉(0.035ml，0.41mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(41mg，0.10mmol，收率37％)。
实施例61. N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕异丙胺除用实施例57所得的3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸(90mg，0.27mmol)，异丙胺(0.035ml，0.41mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(43mg，0.12mmol，收率44％)。
实施例62. 4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸步骤1. 3-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸重氯甲酮除用实施例31化合物合成中间体3-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕丙酸(500mg，1.34mmol)以外，按实施例26方法A步骤1同样方式，得到标题化合物(330mg，0.83mmol，收率62％)。NMR(CDCl3)2.07(3H，s)，2.58(2H，broad)，2.89(2H，m)，3.65(3H，s)，3.78(3H，s)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，3.98(2H，s)，5.17(1H，broad)、6.91-6.99(3H，m)，7.16(1H，m)FABMS(m/z)398(M)+
步骤2. 4-〔3-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苄基)苯基〕正丁酸除用步骤1所得化合物(330mg，0.83mmol)以外，按实施例26方法A步骤2同样方式，得到标题化合物(320mg，0.83mmol，收率100％)。NMR(CDCl3)1.93(2H，m)，2.08(3H，s)，2.35(2H，m)，2.62(2H，m)，3.69(3H，s)，3.78(3H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，3.99(2H，s)，6.91-6.98(3H，m)，7.16(1H，m)FABMS(m/z)388(M)+步骤3. 4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸除用步骤2所得化合物(330mg，0.85mmol)外，按实施例26方法A步骤3同样方式，得到标题化合物(290mg，0.81mmol，收率98％)。
实施例63. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶除用实施例62所得的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)，哌啶(0.030ml，0.30mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(16mg，0.038mmol，收率19％)。
实施例64. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉除用实施例62所得的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)，硫吗啉(0.030ml，0.30mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(26mg，0.059mmol，收率29％)。
实施例65. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-
苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉除用实施例62所得的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)，吗啉(0.026ml，0.30mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(28mg，0.066mmol，收率33％)。
实施例66. N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺除用实施例62所得的4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸(73mg，0.20mmol)，异丙胺(0.019ml，0.30mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(17mg，0.043mmol，收率21％)。
实施例67. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸步骤1. 2-〔2-〔羟基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基〕-1，3-二氧戊环除用2-(2-溴代苯基)-1，3-二氧戊环(2.03g，8.90mmol)以外，按照实施例1步骤1同样方法得到标题化合物(1.64g，4.20mmol，收率47％)。NMR(CDCl3)2.14(3H，s)，3.64(3H，s)，3.79(3H，s)，3.90(3H，s)，3.96(3H，s)，4.08-4.19(2H，m)，4.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.37(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.70(1H，d，J＝7.6Hz)FABMS(m/z)390(M+H)+步骤2. 2-〔2-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯甲醛除了用步骤1所得的化合物(640mg，1.64mmol)以外，按照实施例1步骤2同样方法得到标题化合物(590mg，1.51mmol，收率92％)。NMR(CDCl3)2.15(3H，s)2.17(3H，s)3.64(3H，s)3.79(3H，s)3.87(3H，s)3.95(3H，s)7.33(1H，d，J＝7.7Hz)7.45(1H，m)7.53(1H，m)7.88(1H，m)7.94(1H，s)10.20(1H，s)FABMS(m/z)388(M+H)+步骤3. 3-〔2-〔乙酰氧基-(2，3，4，5-四甲氧基-6-甲基苯基)甲基〕苯基〕丙烯酸乙酯除了用步骤2所得的化合物(590mg，1.51mmol)以外，按照实施例l步骤3同样方法得到标题化合物(490mg，1.07mmol，收率71％)。NMR(CDCl3)1.32(3H，s)2.15(3H，s)2.21(3H，s)3.58(3H，s)3.78(3H，s)3.86(3H，s)3.94(3H，s)4.22(2H，m)6.19(1H，d，J＝15.7Hz)7.24-7.33(2H，m)7.49(1H，m)7.60(1H，s)7.80(1H，d，J＝15.7Hz)FABMS(m/z)458(M+H)+步骤4. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苄基)苯基〕丙烯酸乙酯除了用步骤3所得的化合物(490mg，1.07mmol)以外，按照实施例1步骤4同样方法得到标题化合物(230mg，0.58mmol，收率54％)。NMR(CDCl3)1.36(3H，m)2.00(3H，s)3.64(3H，s)3.80(3H，s)3.92(3H，s)3.96(3H，s)4.11(2H，s)4.29(2H，m)6.40(1H，d，J＝15.8Hz)6.71(1H，broad)7.19(2H，m)7.59(1H，m)8.22(1H，d，J＝15.8Hz)FABMS(m/z)400(M+H)+步骤5. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苄基)苯基〕丙烯酸除了用步骤4所得的化合物(137mg，0.34mmol)以外，按照实施例1步骤1同样方法得到标题化合物(71mg，0.19mmol，收率56％)。NMR(CDCl3)2.02(3H，s)3.6(3H，s)3.80(3H，s)3.92(3H，s)3.96(3H，s)4.12(2H，s)6.42(1H，d，J＝15.8Hz)6.75(1H，m)7.21-7.25(2H，m)7.60(1H，m)8.32(1H，d，J＝15.8Hz)FABMS(m/z)372(M+H)+步骤6. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸除了用步骤5所得的化合物((71mg，0.34mmol)以外，按照实施例1步骤2同样方法得到标题化合物(23mg，0.067mmol，收率35％)。
实施例68. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉除用实施例67所得的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸(20mg，0.058mmol)，硫吗啉(0.009ml，0.087mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(10mg，0.023mmol，收率40％)。
实施例69. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸步骤1. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苄基)苯基〕
丙酸乙酯除了用实施例67步骤4所得的3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苄基)苯基〕丙烯酸乙酯(85mg，0.21mmol)以外，按照实施例1步骤5同样方法得到标题化合物(80mg，0.20mmol，收率95％)。NMR(CDCl3)1.27(3H，m)2.03(3H，s)2.68(2H，m)3.11(2H，m)3.61(3H，m)3.81(3H，s)3.92(3H，s)3.96(3H，s)3.98(2H，s)4.17(2H，m)6.63(1H，d.J＝7.6Hz)7.04(1H，m)7.11(1H，m)7.18(1H，m)FABMS(m/z)402(M+H)+步骤2. 3-〔2-(6-甲基-2，3，4，5-四甲氧基苄基)苯基〕丙酸除了用步骤1所得的化合物(80mg，0.20mmol)以外，按照实施例1步骤6同样方法得到标题化合物(63mg，0.17mmol，收率85％)。NMR(CDCl3)2.03(3H，s)2.75(2H，m)3.12(2H，m)3.61(3H，s)3.81(3H，s)3.91(3H，s)3.96(3H，s)3.98(2H，s)6.65(1H，d，J＝7.6Hz)7.06(1H，m)7.13(1H，m)7.20(1H，d，J＝7.2Hz)FABMS(m/z)374(M+H)+步骤3. 3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸除了用步骤2所得的化合物(63mg，0.17mmol)以外，按照实施例1步骤7同样方法得到标题化合物(50mg，0.15mmol，收率88％)。
实施例70. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-
苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶除用实施例69所得的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(20mg，0.058mmol)，哌啶(0.009ml，0.087mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(8.4mg，0.020mmol，收率34％)。
实施例71. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉除用实施例69所得的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.070mmol)，硫吗啉(0.009ml，0.11mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(10mg，0.024mmol，收率34％)。
实施例72. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉除用实施例69所得的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(25mg，0.070mmol)，硫吗啉(0.011ml，0.11mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(10mg，0.024mmol，收率34％)。
实施例73. N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺除用实施例69所得的3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(15mg，0.044mmol)，异丙胺(0.005ml，0.066mmol)外，按实施例46同样方法，得到标题化合物(4.7mg，0.012mmol，收率27％)。
实施例74～189实施例74～189的化合物采用合成机(モリテッケス株式会社)，按以下方法制备实施例1所得的3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸(100mg，0.30mmol)的无水二氯甲烷(0.3ml)溶液中依次加入三乙胺(0.2ml，1.40mmol)、胺(0.4mmol)的二氯甲烷(0.6ml)溶液、丙磺酸酐(25％乙酸乙酯溶液，0.6ml)，25℃下搅拌1～2小时。反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(二氯甲烷-甲醇)精制，得到目标化合物。
实验例1.凝胶移位法根据凝胶移位法，可以确定与hiNOS基因的5’-端区域〔转录起点上游131碱基～97碱基(-131号～-97号)；序列号1〕存在的NF-κB结合序列〔转录起点上游115碱基～106碱基(-115号～-106号)；序列1中17(G)～26号(C)〕结合的蛋白是因细胞因子刺激而产生的。
凝胶移位法是将本序列地高辛配基(digitoxigenin)化(DIG化)，与自ATCC(CCL185)中提取的A549细胞的核成分共孵育，用7.5％的聚丙烯酰胺凝胶于4℃进行电泳。此外，细胞的核成分是采用シユライバ-等的方法(Auphan，N.，DiDonato，J.A.，Rosette，C.，Helmberg，A，和Karin，M.(1995)《科学》Science 270，286-290)，从未受刺激细胞以及用IL-1β(1ng/ml)和CM(人IL-1β(1ng/ml)+人IFN-γ(1000U/ml)+人TNF-α(500ng/ml))刺激4小时的细胞中提取的。电泳结束后凝胶中的DNA以电转印法转移到尼龙膜上，以化学发光DIG识别抗体检测DIG化DNA。
图1表示其结果。可见本序列中，非刺激时A549核成分中也存在有非特异性结合蛋白(A)。但是，可见当有IL-1β或CM刺激时还另外有另一种强结合蛋白(B)结合。由此可见，本细胞因细胞因子刺激而致使NF-κB活化。
在该实验条件下，加入实施例4所得的本发明所述化合物(20μg/ml)后，可见抑制了CM刺激后所致A549细胞NF-κB的活化(图2)。
实验例2. 对由NF-κB结合序列调控的荧光素酶(Luciferase)质粒(pNFκB-Luc，Stratagene公司，美国)稳定转染到人肺癌A549细胞株(A549/NF-κBLuc)的反应对A549细胞使用LipofectAMINE(Lifetecoriental公司，东京)，按照常规方法同时转染pNFκB-Luc和pSV2neo，培养基中加入G418硫酸盐(1mg/ml，Lifetecoriental公司)，选择稳定转染了pNFκB-Luc的细胞A549/pNF-κB-Luc。
A549/pNF-κB-Luc被IL-1β(1ng/ml)或TNF-α(500ng/ml)刺激了4小时的情况，确认实施例4所得的化合物可以抑制NF-κB活化调控的荧光素酶活性(图3)。荧光素酶的活性以荧光素酶分析系统(Promega公司，美国)进行测定。表1中也显示了实施例7和9的IC50值。
表1
<p>实验例3. 对脂多糖(LPS)刺激所致NO和TNF-α生成的影响对多种细胞以LPS刺激，活化NF-κB，诱导NDS或TNF-α等为代表的蛋白质表达，在该细胞中产生NO或TNF-α。
作为了解生成NO的间接方法，已知有利用重氮化反应的Greece法。Greece法是利用由萘基乙二胺和氨磺酸混合得到的Greece试剂与培养基中的NO2离子反应，测定其发色于540nm处的吸光度而测定的。根据该方法对24小时后的细胞培养液中蓄积的NO量测定的结果，实施例4所得化合物可以明显抑制LPS(10μg/ml)刺激后自来源于巨噬细胞的RAW264.7细胞(ATCC，TIB-71)中游离NO的生成。(图4A)另外，以バイオトラック小鼠巨噬细胞TNF-αELISA试剂盒(Amasham Lifescience公司，英国)测定的结果，实施例4所得的化合物可以明显抑制LPS(10μg/ml)刺激4小时后来源于巨噬细胞的RAW264.7细胞(ATCC，TIB-71)中游离TNF-α的生成(图4B)。
另外，实施例中所示化合物的抑制活性以IC50值表示，如表2所示。
表2
上述抑制机制，在将自RAW264.7细胞提取的mRNA以逆转录酶-聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测时，iNOS和TNF-α基因表达水平受到抑制的事实得到验证(图5)。
实验例4. 对大鼠角叉菜胶所致足蹠浮肿的抑制效果实验方法实验中采用体重90～120g的Wistar系雄性大鼠(5周龄)。驯化饲养1周后，按以下方式分组，每组8只。
受验物质组1化合物1(实施例4)30mg/kg受验物质组1化合物2(实施例7)50mg/kg对照组5％二甲亚砜受验物质腹腔内给药1次，2小时后，在动物的右后肢足蹠部皮下给药0.1ml 1次诱发足部浮肿。受验物质的给药体积按10ml/kg，以实验当日体重为准计算。对照组给予同样体积的二甲亚砜。致炎剂为角叉菜胶(CARRAGEENAN Lambda，Sigma化学公司)用日局生理盐水混悬，制成1％角叉菜胶混悬液使用。足部体积分别在受验物给药前、致炎剂给药前、致炎剂给药后1、2、3和4小时后以体积计(Volumemeter)(TK-101，Unicom公司)进行测定。本发明化合物显示对浮肿的抑制效果(图6和图7)。浮肿率(％)＝(致炎剂给药后的足体积-受验物给药前的足体积)/受验物给药前的足体积×100浮肿抑制率(％)＝(对照组的平均浮肿率-受验物组的平均浮肿率)/对照组的平均浮肿率×100工业实用性本发明所示化合物可以抑制NF-κB活化，因此作为NF-κB活化所致疾病、例如各种炎症介质过量产生或病毒增殖所致疾病的预防和治疗药物是有效的。本发明的NF-κB抑制剂，具体地说，是作为例如NO和TNF-α过量产生所致的疾病，如败血症休克、变形性关节炎、慢性风湿性关节炎、恶病质、多器官衰竭、炎性肠病、疟疾、获得性免疫缺陷综合症、人T细胞白血病、髓膜炎、肝炎、II型糖尿病、多发性硬化症、白塞氏病、全身性红斑狼疮、缺血性心脏病、阿尔茨海默病等的治疗和预防药物很有用。
序列表<100>三得利株式会社<120>以苯基甲基苯醌为有效成分的NF-κB抑制剂<130>G830<150>JP-10-092431<151>1998-03-20<160>1<210>1<211>35<212>DNA<213>人工序列<220>
<221>
<222>
<223>
<400>1aactgtacac aagctgggga cactcccttt ggaaa 3
权利要求
1.下述通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的NF-κB抑制剂
式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数。
2.根据权利要求1记载的NF-κB抑制剂，其中R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1或2记载的NF-κB抑制剂，其中R3为氢原子或甲基。
4.根据权利要求1、2或3记载的NF-κB抑制剂，其中Z为
n为0。
5.根据权利要求1、2或3记载的NF-κB抑制剂，其中Z为
n为1、2或3。
6.根据权利要求1～5中任一项记载的NF-κB抑制剂，其中R4为基团-COOR5，式中R5表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的苯基或可被取代的碳数7～11的芳烷基。
7.根据权利要求1～5中任一项记载的NF-κB抑制剂，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7分别各自表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的碳数9～11的二环不饱和或部分饱和的环烃基、可被取代的杂环基、可被取代的苯基、可被取代的碳数7～11的芳香烷基、或杂芳基-碳数1～3的烷基，或者R6和R7和在一起和它们所结合的氮原子形成可再含有氮原子、氧原子、硫原子的杂环基团。
8.根据权利要求1～5中任一项记载的NF-κB抑制剂，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7和它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、除碳原子、氮原子外还可含有从氮原子、氧原子、硫原子中选出的1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，该环上的碳原子可被酮化、硫原子可被氧化。
9.根据权利要求1、6、7或8记载的NF-κB抑制剂，其中R1和R2为甲基或甲氧基，R3为甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
n为1、2或3。
10.根据权利要求1～9中任一项记载的NF-κB抑制剂，为从IL-1、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、iNOS、粒细胞集落刺激因子、干扰素-β、ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、主要组织相容性抗原复合物I、主要组织相容性抗原复合物II、β2-微球蛋白、免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A、血管紧张素原、补体B、补体C4、c-myc、HIV、HTLV-1、SV40、CMV和腺病毒中选出的一种或两种以上物质的基因的表达抑制剂。
11.根据权利要求1～9中任一项记载的NF-κB抑制剂，为炎性疾病的预防或治疗药物。
12.根据权利要求1～9中任一项记载的NF-κB抑制剂，作为自身免疫性疾病的预防或治疗药物。
13.根据权利要求1～9中任一项记载的NF-κB抑制剂，作为病毒性疾病的预防或治疗药物。
14.下述通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的NF-κB活化所致疾病的预防或治疗药物
式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数。
15.下述任一个新型化合物N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-氧化物、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉S-二氧化物、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕二甲胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕乙醇胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苄胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕二甲胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕乙醇胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苄胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕苯乙胺、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕哌啶、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕异丙胺、N-〔3-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔3-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酸、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙烯酰基〕硫吗啉、3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酸、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕吗啉、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-〔2-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异丙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异哌啶甲酰胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲基哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-甲基哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3-甲基哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-甲氧基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-2-羟基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，4-二甲氧基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-丙氨醇、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-D，L-2-哌啶酸乙酯、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-L-脯氨酰胺、4-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕氨基苯基乙腈、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-戊基苯胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(s)-(-)-1-苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-(R)-(+)-1-苯乙胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，3-二甲基丁基胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环庚胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-3，5-二甲基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-乙氧基羰基哌嗪、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-苯基哌嗪、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基-4-苯基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶、1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉、4-乙酰基-4-苯基-1-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕哌啶、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕异戊基胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕环己基胺、N-〔3-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丙酰基〕-4-羟基苯胺、4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕哌啶、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕硫吗啉、3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酸、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯甲酰基〕异丙胺、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)哌啶、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)硫吗啉、4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶、N-〔4-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺、4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕硫吗啉、N-〔4-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕异丙胺、3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酸、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕哌啶、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕丙酰基〕硫吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、N-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯乙酰基〕吗啉、4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕正丁酸、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕哌啶、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕硫吗啉、N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕吗啉或N-〔4-〔3-(5，6-二甲氧基-3-甲基-1，4-苯醌-2-基甲基)苯基〕丁酰基〕异丙胺。
16.下述通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的TNF-α生成抑制剂
式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数。
17.根据权利要求16记载的TNF-α生成抑制剂，其中R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基。
18.根据权利要求16或17记载的TNF-α生成抑制剂，其中R3为氢原子或甲基。
19.根据权利要求16、17或18记载的TNF-α生成抑制剂，其中Z为
n为0。
20.根据权利要求16、17或18记载的TNF-α生成抑制剂，其中Z为
n为1、2或3。
21.根据权利要求16～20中任一项记载的TNF-α生成抑制剂，其中R4为基团-COOR5，式中R5表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的苯基或可被取代的碳数7～11的芳烷基。
22.根据权利要求16～20中任一项记载的TNF-α生成抑制剂，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7分别各自表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可取代的碳数9～11的二环不饱和或部分饱和的环烃基、可取代的杂环基、可被取代的苯基、可被取代的碳数7～11的芳烷基、或杂环芳香基-碳数1～3的烷基，或者R6和R7一起和它们所结合的氮原子形成可再含有氮原子、氧原子、硫原子的杂环基团。
23.根据权利要求16～20中任一项记载的TNF-α生成抑制剂，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7和它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、除碳原子、氮原子外还可含有从氮原子、氧原子、硫原子中选出1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，这些环上的碳原子可被酮化、硫原子可被氧化。
24.根据权利要求16、21、22或23记载的TNF-α生成抑制剂，其中R1和R2为甲基或甲氧基，R3为甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
n为1、2或3。
25.根据权利要求16～24任一项记载的TNF-α生成抑制剂，为从IL-1、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、iNOS、粒细胞集落刺激因子、干扰素-β、ICAM-1、VCAM-1、ELAM-1、主要组织相容性抗原复合物I、主要组织相容性抗原复合物II、β2-微球蛋白、免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A、血管紧张素原、补体B、补体C4、c-myc、HIV、HTLV-1、SV40、CMV和腺病毒中选出的一种或两种以上物质的基因的表达抑制剂。
25.根据权利要求16～24任一项记载的TNF-α生成抑制剂，为炎性疾病的预防或治疗药物。
27.根据权利要求16～24任一项记载的TNF-α生成抑制剂，作为自身免疫性疾病的预防或治疗药物。
28.根据权利要求16～24任一项记载的TNF-α生成抑制剂，作为病毒性疾病的预防或治疗药物。
29.下述通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐作为有效成分的TNF-α过度生成所致疾病的预防或治疗药物
式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数。
30.下述通式(I)所示的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐
式中R1、R2和R3分别各自为氢原子、碳数1～5的烷基或碳数1～5的烷氧基；R4为氢原子、羟基甲基、烷基、或可酯化或酰胺化的羧基；Z为
n表示0～6的整数，但是Z为
时、n为0，以及Z为
时、n为0或2的情况除外。
31.根据权利要求30记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R1和R2为氢原子、甲基或甲氧基。
32.根据权利要求30或31记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R3为氢原子或甲基。
33.根据权利要求30、31或32记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中Z为
n为1或3。
34.根据权利要求30～33中任一项记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R4为基团-COOR5(式中R5表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的苯基或可被取代的碳数7～11的芳烷基)。
35.根据权利要求30～33中任一项记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7分别各自表示氢原子、可被取代的碳数1～8的烷基、可被取代的碳数9～11的二环不饱和或部分饱和的环烃基、可被取代的杂环基、可被取代的苯基、可被取代的碳数7～11的芳烷基、或杂芳基-碳数1～3的烷基，或者R6和R7一起和它们所结合的氮原子形成可再含有氮原子、氧原子、硫原子的杂环基团。
36.根据权利要求30～33任一项记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R4为基团-CONR6R7，式中R6和R7和它们所结合的氮原子一起形成可被取代的、除碳原子、氮原子外还可含有从氮原子、氧原子、硫原子中选出的1～3个杂原子的5～10元含氮杂环基团，这些环上的碳原子可被酮化、硫原子可被氧化。
37.根据权利要求30、34、35或36记载的苯醌衍生物或其氢醌体或其药理学上允许的盐，其中R1和R2为甲基或甲氧基，R3为甲基，R4为可酯化或酰胺化的羧基，Z为
n为1或3。
全文摘要
以通式(Ⅰ)(式中R
文档编号A61K31/535GK1262618SQ99800332
公开日2000年8月9日 申请日期1999年3月19日 优先权日1998年3月20日
发明者布川阳一, 铃木贤治, 齐藤雅之 申请人:三得利株式会社