专利名称：制造纯的药典级无定形头孢呋辛axetil的方法
技术领域：
本发明涉及制造纯的药典级无定形头孢呋辛axetil的方法。
背景技术：
头孢呋辛axetil是头孢呋辛的1-乙酸乙基酯，是对革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物有广谱抗性的第二代头孢菌素抗生素。美国专利4,267,320号中揭示了这种化合物以及头孢呋辛的许多其它的酯。本发明揭示了其常规的制造晶形R和S异构体混合物的方法，以及分离其各个R和S非对映异构体的方法。
美国专利4,562,181号和相关的美国专利4,820,833、4,994,567和5,013,833号揭示了完全没有晶形物质且纯度至少为95％(不包括残留溶剂)的无定形头孢呋辛axetil，与晶形相比，它有较高的生物利用率，同时有足够的化学稳定性。这些专利披露，通过喷雾干燥、滚筒干燥或溶剂沉淀可以从含有头孢呋辛axetil的溶液中回收主要为无定形的高纯度的头孢呋辛axetil。优选的方法是喷雾干燥。这种情况下，晶形头孢呋辛axetil被溶解在有机溶剂中，并用上述一种方法从溶液中回收高纯度、主要为无定形的头孢呋辛axetil。已有的制造无定形头孢呋辛axetil的方法有很多缺点且不便于大规模操作。这些缺点包括，由于头孢呋辛axetil在已有技术所用溶剂中的溶解性很差，所以需要大量的溶剂以溶解头孢呋辛axetil。这在工业领域是不经济的，因为需要大的反应器。另外。由于溶解性差，需要在高温下溶解头孢呋辛axetil，然后将溶液浓缩以减小体积。这些缺点使得已有的制造方法难以操作且效率低下。
美国专利5,847,118号(“118专利”)揭示了一种制造无定形头孢呋辛axetil的方法，包括将晶形头孢呋辛axetil溶解在像甲酸之类的溶剂中，溶剂的量恰好足以溶解晶形头孢呋辛axetil，然后将所得头孢呋辛axetil溶液加到水中。此专利所有的实施例仅仅揭示了向水中逐滴加入头孢呋辛axetil。如本发明发明所示，如果将头孢呋辛axetil溶液一次全部加(倒)入水中，而不是像“118专利”那样逐滴加入的话，将有很多好处。因此，可观察到所得产品结晶度大大降低，即通过使用本发明的倒入的方法，产品的无定形程度更加高了。此外，还确定了所述水的体积与晶形头孢呋辛axetil(起始原料)重量之间的关系，以便沉淀出所含晶形物质尽可能少的无定形产品。由此，据信足量的水是需要的，所述头孢呋辛axetil溶液被全部立即加入水中。优选使用水的体积至少是晶形头孢呋辛axetil重量的25倍。
发明概述本发明的一个目的是通过一种有效且有商业价值的方法获得纯的、药典级的无定形头孢呋辛axetil。经色谱分析，如本发明所述的头孢呋辛axetil的纯度(化学纯度)至少为95％w/w，较好的是含有小于3％的晶形且为药典级的无定形形式(符合美国药典23版的规格)。
由此，本发明提供了一种制造纯的、药典级的无定形头孢呋辛axetil的方法，包括将晶形头孢呋辛axetil溶解在至少含有约5％v/v水的乙酸中，并通过加水从所述溶液中回收所述无定形头孢呋辛axetil，溶液被倒进水中，且水的体积足以沉淀无定形头孢呋辛axetil。建议被倒入溶液的水的体积至少是晶形头孢呋辛axetil重量的25倍。
根据本发明，晶形头孢呋辛axetil(起始原料)被溶解在至少含有约5％v/v的水且温度至少约50℃的乙酸中。完全溶解后，在剧烈搅拌下将溶液加进预先冷却的水(0-20℃)中，水的体积至少是晶形头孢呋辛axetil重量的25倍。水的体积较好的至少30倍，更好是至少40倍。将沉淀的头孢呋辛axetil过滤，用水洗涤并在真空下干燥。
较好的，每份起始原料至少需要约1.6份体积的溶剂。可以使用较大体积的溶剂，通常每份起始原料最多可使用10份溶剂。从经济的角度，不用高于10份的溶剂。可根据温度来调节与起始原料有关的溶剂体积，这是本技术领域的一般技术人员已知的。
通常，可用这一技术领域中已知的任何标准方法，如过滤、抽滤或倾析和干燥，来收集产品。
附图简述
图1显示了如对比实施例1所述的分批制造的X射线粉末衍射图谱，对照了美国药典(USP)的参考标准。
图2显示了如对比实施例2所述的分批制造的X射线粉末衍射图谱，对照了美国药典(USP)的参考标准。
图3是根据对比实施例3制造的头孢呋辛axetil的红外光谱。
图4显示了根据对比实施例3制造的头孢呋辛axetil的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图5是根据对比实施例4制造的头孢呋辛axetil的红外光谱。
图6显示了根据对比实施例4制造的头孢呋辛axetil的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图7是根据实施例1制造的无定形头孢呋辛axetil的红外光谱。
图8显示了根据实施例1制造的无定形头孢呋辛axetil的X射线粉末衍射(XRD)图谱。
图9是根据实施例3制造的无定形头孢呋辛axetil的红外光谱，对照了美国药典(USP)的参考标准。
图10显示了根据实施例3制造的无定形头孢呋辛axetil的X射线粉末衍射(XRD)图谱，对照了美国药典(USP)的参考标准。
发明详述用以下实施例进一步阐述了本发明，这些实施例不能以任何方式解释为是对本对比实施例1按照“118专利”的实施例5。因此，将头孢呋辛axetil(100g)溶解在152ml 88％的冷的甲酸中。在良好的机械搅拌下将所得溶液逐滴加到用冰冷却的去离子水(2000ml)中。形成了厚的浆料，将浆料过滤并用少量冰冷的去离子水洗涤。将湿滤饼在冰冷的去离子水(400ml)中制浆10分钟，过滤并洗涤。再制浆一次。然后在氮流下将滤饼干燥72小时，再在40-45℃的真空下干燥48小时。图1对照美国药典(USP)的参考标准，显示了这一批产物的X射线衍射图谱。与按照USP制得的基本上为白色至几乎白色的无定形粉末相比，由此方法制得的粉末是乳白色的。由红外光谱发现，用此方法制得的粉末与USP的参考标准不符合。用此方法制得的粉末有20％的结晶度，这是不符合USP参考标准的。USP要求反异构体A和B不超过1％，而用此方法制得的粉末有1.20％的反异构体A和B。
对比实施例2按照“118专利”的实施例6。因此，将头孢呋辛axetil(100g)溶解在105ml 96％的冷的甲酸中。在良好的机械搅拌下将所得溶液逐滴加到冰冷的去离子水(2000ml)中。形成了厚的浆料，将浆料过滤并用少量冰冷的去离子水洗涤。将湿滤饼在冰冷的去离子水(400ml)中制浆10分钟，过滤并洗涤。再制浆一次。然后在氮流下将滤饼干燥72小时，再在40-45℃的真空下干燥48小时。图2对照美国药典(USP)的参考标准，显示了这一批产物的X射线衍射图谱。与按照USP(USP 23)制得的为白色至几乎白色的无定形粉末相比，由此方法制得的粉末是淡黄色的。由红外光谱发现，用此方法制得的粉末与USP的参考标准不符合。用此方法制得的粉末有20％的结晶度，这是不符合USP参考标准的。USP要求反异构体A和B不超过1％，而用此方法制得的粉末有2.00％的反异构体A和B。
对比实施例3按照“118专利”的实施例5(上述对比实施例1)，所不同的是将溶液一次性全部加到水中(而不是逐滴加入)。所得粉末的结晶度为12％。图3和4显示了这种粉末的IR和X射线衍射图谱。
对比实施例4按照“118专利”的实施例5(上述对比实施例1)，所不同的是将头孢呋辛axetil溶解在85℃的乙酸(88％，152ml)中(而不是溶解在冷的乙酸中)。所得粉末的结晶度为18％。图5和6显示了这种粉末的IR和X射线衍射图谱。
实施例1将晶形头孢呋辛axetil(R和S异构体的混合物，比例为1∶1)(50g)溶解在65-70℃的乙酸(100ml)和水(12ml)中。将所得清晰的溶液一次性全部加到(倒进)剧烈搅拌的冷水(3000ml)中。将沉淀的产品过滤并用冷水(1000ml)洗涤。将湿滤饼在45-60℃的流化床干燥器中干燥3.0小时，然后在40-45℃的真空下干燥，这样可获得42.0g无定形头孢呋辛axetil。IR(KBr)光谱(图7)和X射线粉末衍生图谱(图8)证实产品是无定形的。用HPLC分析产品，发现产品为99.11％w/w，其非对映异构体率为0.53，杂质水平是0.53％w/w。通过毛细管电泳可知，最终产品中乙酸的含量为0.11％w/w。令人吃惊的高纯化水平被认为是使用乙酸本身而没有甲酸的缘故。使用弱的乙酸(对比于甲酸)同样会降低头孢呋辛axetil的降解。此外，乙酸是便宜的、市场上可获得的溶剂，并且是无需费力就可安全操作的。与乙酸相比，像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜之类的其它溶剂，以比规定限制高得多的水平作为残留溶剂保留在无定形头孢呋辛axetil中，这同样会使产品效力降低。
实施例2将晶形头孢呋辛axetil(R和S异构体的混合物，比例为1∶1)(25g)溶解在约70℃的乙酸(50ml)和水(6ml)中。在剧烈搅拌下将所得清晰溶液一次性全部加到冷水(625ml)中。如上所述，将沉淀的产品过滤并用水(1500ml)洗涤并用上述方法干燥。通过IR光谱和X射线衍生图谱可证实产品是无定形的。
实施例3将头孢呋辛axetil的R和S异构体(比例为1∶1)的混合物(10.0kg)加到预先加热(55-65℃)的冰乙酸(20.0It)和去离子水(2.4It)的混合物中，在65-70℃下搅拌制造获得透明的溶液。在剧烈搅拌下将所得透明溶液一次性倒进预先冷却的去离子水(400It，0-1℃)中，并继续搅拌2-3分钟。将沉淀的固体快速离心，用冷的去离子水(600It，0-3℃)洗涤湿的滤饼，然后继续离心60分钟。将湿产品在流化床干燥器(FBD)中用20-45℃的空气干燥，直至水分含量少于2.5％w/w。干燥需要约6小时，其间，产品被合适地研磨并通过筛子以避免结块和硬化。由此，所得自由流动的粉末在35-40℃、并在减小的压力下被最终干燥，直至含水量不超过1.2％w/w(大约要4小时)，以获得8.3Kg纯的无定形头孢呋辛axetil。IR(KBr)光谱(图9)和X射线粉末衍生图谱(图10)证实产品是无定形的。
权利要求
1.一种制造纯的药典级无定形头孢呋辛axetil的方法，包括将晶形头孢呋辛axetil溶解在至少含有约5％v/v水的乙酸中，并通过加水从溶液中回收所述无定形头孢呋辛axetil，溶液被倒进水中，且水的体积足以沉淀所述无定形头孢呋辛axetil。
2.如权利要求1所述的方法，其中，被倒入溶液的水的体积至少是晶形头孢呋辛axetil重量的25倍。
3.如权利要求2所述的方法，其中，晶形头孢呋辛axetil被溶解在乙酸中，每份重量的头孢呋辛axetil中至少需要1.6份体积的乙酸。
4.如权利要求1所述的方法，其中，晶形头孢呋辛axetil被溶解在温度至少约50℃的乙酸中。
5.如权利要求4所述的方法，其中，晶形头孢呋辛axetil被溶解在温度至少约60℃的乙酸中。
全文摘要
这里描述了制造纯的药典级无定形头孢呋辛axetil的方法，包括将晶形头孢呋辛axetil溶解在醋酸中，并通过加水从溶液中回收无定形头孢呋辛axetil，倒入水的体积至少是晶形头孢呋辛axetil重量的25倍。
文档编号A61P31/04GK1439013SQ01811659
公开日2003年8月27日 申请日期2001年5月16日 优先权日2000年5月19日
发明者V·K·汉达, O·D·泰亚吉, U·K·雷 申请人:兰贝克赛实验室有限公司