专利名称：具有改良口服耐药性的药品配方的制作方法
技术领域：
本发明是包含通常具有令人不快的消费感性治疗剂的口服组合物。这些组合物包含各种形态的组成，这些形态包括含有药物活性组分的液体和固体。液体组成包括但不一定局限于酏剂、糖浆、充满液体的可咀嚼的胶囊、悬浮液、喷剂和悬浮液。
背景技术：
当香料或者化学物质能够很容易地刺激口腔中的神经时，那么就会对口腔中的神经发生刺激。包含治疗剂、例如药物活性组分的口服组合物经常含有不愉快的味道或者味道差的成分。这些组合物口服，并且经常被设计为通过肠道黏膜传送药剂进入到血液。这些配方设计不是用来通过口腔和食道的黏膜来传送它们的治疗剂的。这些组合物被制得味道尽可能好，以改良病人的顺从性。这经常通过下列方法而实现用足量的糖/糖浆和/或甜味剂和香料来掩盖产品的负面味道。药物可以被任意量调配到总量中，其中治疗剂要被充分稀释以避免带有治疗剂的不良味道。
然而，配制这样的配方是可能的，该配方旨在通过口腔内黏膜传送治疗剂的实质性部分。其中一个问题是由于治疗剂通过黏膜传送，它在口腔中可以引起非常强烈的消极的感官感觉。这些感觉是令人不快的，并且它是如此经常地令人不快，以致于病人停止服药，也因此对病人的健康无益。在这里，应用常规的的甜味剂/香料的方法，不足于掩饰或掩藏这些消极的感觉。
甜味剂和冷冻剂在药用上都是非常知名的，它们可以提高消费者的认可。例如，授予给Faust、分别公布于1989年4月18日和1989年8月1日的美国专利4,822,597和4,853,212，公开了这样的口香糖，该口香糖可以传送麻醉剂而使喉咙的刺激区域麻木；该专利引入本文中作为参考。这些专利公开了薄荷油、薄荷醇、水溶性甜味剂、可提取的甜味剂和/或人造的甜味剂。授予给Mane的、分别公布于1998年3月10日和1998年12月1日的美国专利5,725,865和5,843,466，公开了包含琥珀酸一薄荷酯及其盐类的冷冻剂组成，它可以用来减轻苦味，这可归因于知名的冷冻剂混合物的作用。这些组合物利用了包含天然甜山梨醇的调味品糖浆；该专利引入本文作为参考。授予给Cherukuri等人的、公布于1991年4月23日的美国专利5,009,893，公开了联合N-取代的p-薄荷烷羧酰胺化合物的薄荷醇的应用，它可以用作适合食用的产品的冷冻剂组成；该专利引入本文作为参考。授予给Furman的、公布于1995年9月19日的美国专利5,451,404，公开了包含缩酮和二次冷冻剂的冷冻剂组成，它在化妆用品、饮料以及烟草组成中是很有用的；该专利引入本文作为参考。
含有被设计为通过口腔黏膜组织吸收的治疗剂的组合物，可以产生强烈的刺激。本申请所论述的刺激被定义为足量浓度的治疗剂与口腔黏膜组织接触而产生的单一的或联合的被察觉到的感觉。这些感觉包括类似于当舌头接触到辛辣的调味品或者高碳酸液体例如苏打水时产生的组织刺痛。另外，本文所说的刺激也包括由于接触黏膜而产生的非热引起的灼痛感。吃辣的胡椒粉或喝含有高含量乙醇的酒时产生的感觉就是灼痛感的一个实例。最后，本文所说的刺激还包括一种组织麻木感。组织麻木或者单纯的“麻木”是指没有感觉，极象把丁香油涂在嘴中的一个疼痛处时的感觉一样。
通常应用于本领域的甜味剂和冷冻剂的含量一般不能充分地减轻药剂的苦味以及上文提到的的另人不快的刺激。当使用的含量足以克服药剂产生的苦味时，甜味剂本身就会将苦味、金属腥味或者其它另人不快的味道传递给组合物。如果提高冷冻剂的含量足以克服药剂产生的刺激，那么经常会导致一种灼痛感。因此，仍然需要开发配方，当通过口腔黏膜吸收传送活性成分时，可以有效地减少强烈的负局部效应。
发明概述本发明是针对含有治疗剂的口服组合物，尤其是那些主要通过口腔黏膜组织传送的口服组合物。这些组合物包括甜味剂和冷冻剂的组合物，其中组合物中治疗剂引起的刺激或者药剂接触黏膜组织引起的刺激充分地得到减轻。令人惊讶的发现是高含量的甜味剂或甜味剂和冷却剂或冷冻剂会产生协同增强效应；但是在本发明组合要求的含量时单独使用，二者都是不合意的。当配制口感好的组合物时，减轻治疗剂引起的刺激，可以提高病人或使用者对被开药方或被推荐疗法的顺从，上述药方或疗法都包括这些治疗剂的消费。
发明详述熟悉本领域的人员都知道，高含量的甜味剂、尤其是人造的甜味剂会导致组合物具有苦、金属腥味或者其它令人不快的味道。同样地，高含量的冷冻剂也会导致组合物产生其它刺激形式，这些刺激形式是指例如灼痛或者类似于吃冷冻食品如冰淇淋时或者饮用极度冷冻的饮料如冰水时产生的头痛。熟悉本领域的人员认为使用高含量的、用来减轻治疗剂引起负面影响的冷冻剂和甜味剂，不可能制造出令消费者满意的组合物。然而，令人惊讶的是当这些组分被结合到一种包含治疗剂的组合物中时，在该组合物的消费者值得注意方面有了显著性的提高。主要由治疗剂引起的对黏膜组织的刺激，包括灼痛、刺痛感、麻木以及其它强烈的影响显著的减小到一定程度，其中消费者没有感到令人不快的该组合物。并且几乎没有或没有察觉到甜味剂和/或冷冻剂引起的苦、金属腥味或其它令人不快的味道。
治疗剂如果不局限于理论，申请人确信传送到口腔黏膜上的高浓度的治疗剂导致大量的通向大脑的非特异性传入神经途径的激活。黏膜上肥大细胞释放出的诱导组胺被认为是在口腔黏膜组织上产生灼痛、刺痛和发痒的原因。这些组胺和其它的神经传递素或者治疗剂本身可以对黏膜里的被称为伤害感受器(或者疼痛感受器)的神经纤维产生巨大的刺激。这就导致了化学灼烧疼痛。伤害感受器和疼痛感在2000年第四版的《神经系统科学原理》(Principles ofNeuroscience)中的442页描述过，这本书的作者是E.R.Kandel，J.H.Schwartz，T.M.Jessel，该书引入本文中作为参考。本发明组合物中的治疗剂的苦的本性会引起比正常味道的刺激更强烈的刺激。包括苦、咸、酸和甜的味感和疼痛感是通过许多神经途径通向大脑的。当许多途径同时受到高含量的治疗剂的刺激时，所经历的感觉也许是绝对无法抵抗的。因此，当使用包括治疗剂的组合物时，且其中的治疗剂能够通过口腔黏膜传送，那么在嘴里极有可能会发生无法抵抗感觉机制的刺激。神经末梢存在的口腔黏膜组织的治疗剂浓度也许比用于吞咽的非黏膜的或常规的产品形式的浓度高出10,000到100,000倍，尤其如此。
应用于本发明的治疗剂的一个关键问题是药剂的黏膜传送潜能。基于这个事实，在发明中应用了许多种类的可以以该方式传送的治疗剂。这些种类的治疗剂包括但不一定局限于那些选自下列的药剂二价阳离子例如锌、氨基酸、生物碱、局部麻醉剂、一型和二型组胺拮抗剂、止痛药、消炎药、祛痰药、粘液溶解和黏液调整剂、止咳剂、抗疟药、止偏头痛药、哮喘药、拟交感神经剂、癫痫药、解充血药、抗生素、心绞痛药、水溶性维生素、脂溶性维生素、维持或恢复葡萄糖体内平衡剂、类固醇激素、抗病毒素、包括抗疟疾的抗原生动物药、质子泵抑制剂、抗催吐药、运动障碍药、阿片样物质(鸦片)、精神病治疗剂、安眠药及其混合物。本发明有用的活性成分在组合物中的重量百分含量是约0.075％至约25.0％，其可以为约0.28％至约10.0％或者约1.0％至约3.0％。
本发明对于组合物也是有用的，这些组合物包括以游离态或者盐形式存在的下列治疗剂(它们单独的或者联合形式存在)右美沙芬、醋氨酚、麻黄素和假麻黄碱、布洛芬、酮洛芬、愈创木酚甘油醚、氨溴索、溴己炔、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、氯茶碱苯海拉明、西替利嗪和氯雷他定。
甜味剂和冷冻剂组合物甜味剂和甜味剂组合物是以它们的浓度被具体选择的，目的是在贯穿于药剂引起可察觉的刺激期间，它可以延长它们的影响。本发明使用了高含量的甜味剂，其中如果在本发明的组合物中单独使用该甜味剂，那么组合物就含有令人不快的味道。就甜味剂来说，本发明组合物中甜味剂的总含量占组合物的约0.4％至约3.3％。甜味剂的含量可以为组合物的约1.2％至约2.7％或约1.4％至约2.0％。本发明的甜味剂选自以下物质糖精钠或1，2-二苯基异噻唑-3(2H)-1，1-二氧化物，它们可以从NutraSweet公司以Sweetmate商品名称获得；乙酰舒泛钾或6-甲基-1，2，3-噻烷-4(3H)-2，2-二氧化物，它们可以从Nutrinova公司以Sunett商品名称获得；蔗糖和1’，4，6’-三氯半乳蔗糖，它们可以从McNeil Specialty Chemicals以Splenda商品名称获得；天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或N-L-α-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸-1-甲酯，它们可以从NutraSweet公司以NutraSweet商品名称获得；此外还有甘草酸一铵；二氢查耳酮新橙皮苷(NHDC)；竹芋蛋白，它是从热带植物的果实中提取出来的基本蛋白质；Thaumatococus danielli，它可以从Talin食品公司以Talin商品名称获得；以及它们的混合物。在本发明中，组合物中下列含量的甜味剂或甜味剂组群也许可以用来使组合物的味道最优化组群A含量为约0.4％至约2.0％的蔗糖；
组群B含量为约0.4％至约1.5％的蔗糖和约0.0001％至约1.5％的二次甜味剂，二次甜味剂选自糖精、乙酰舒泛、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯及其混合物；组群C含量为约0.0001％至约1.5％的蔗糖和约0.8％至约1.5％的二次甜味剂，二次甜味剂选自糖精、乙酰舒泛、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯及其混合物；组群D约0.8％至约1.5％的甜味剂，其选自糖精、乙酰舒泛钾、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯及其混合物；还有约0.0001％至约0.30％的二次甜味剂，其选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；组群E含量为约0.4％至约2.0％的蔗糖和约0.0001％至约0.30％的二次甜味剂，二次甜味剂选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；组群F约0.4％至约3.0％的组群B甜味剂和约0.0001％至约0.30％的二次甜味剂，二次甜味剂选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；组群G约0.8％至约3.0％的组群C甜味剂和约0.0001％至约0.30％的二次甜味剂，二次甜味剂选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物；本发明的冷冻剂包括但不局限于大量的面向市场出售的冷冻剂。就冷冻剂来说，本发明组合物中冷冻剂的总含量占组合物的约0.25％至约1.10％。冷冻剂的含量为组合物的约0.25％至约0.80％或约0.30％至约0.65％。本发明的冷冻剂选自薄荷醇；羧酰胺类；优选的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺和N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，它们可以分别从Millennium SpecialtyChemicals以WS-3和WS-23商品名称获得；l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮和乳酸薄荷酯，它们可以分别从Haarmann和Reimer以MGA和TK-10商品名称获得；3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇，它可以从日本东京的TakasagoPerfumery Co.以TK-10商品名称获得；乙酰乙酸薄荷酯，它可以从Noville以Noville商品名称获得；琥珀酸一薄荷酯，它可以从Mane以Physcool商品名称以及从Haarmann和Reimer以Optacool商品名称获得；冷冻剂3、冷冻剂4和冷冻剂5可以从《国际香料和芳香剂》(International Flavors &Fragrances)中查到。在本发明中，组和物中下列含量的冷冻剂或冷冻剂组群，也许可以用来使组合物的味道最优化
组群1约0.1％至约0.4％的薄荷醇和约0.1％至约0.4％的WS-3，其中此联合物在组合物中的最低含量为0.25％；组群2约0.1％至约0.3％的薄荷醇，约0.1％至约0.3％的WS-3和约0.05％至约0.40％的MGA；组群3约0.15％至约0.4％的薄荷醇和约0.1％至约0.40％的MGA；组群4约0.15％至约0.4％的WS-3和约0.1％至约0.4％的MGA；组群5约0.25％至约0.80％的冷冻剂，其选自组群1、组群2、组群3和组群4中的任一组群；还有约0.0001％至约0.3％的冷冻剂，其选自WS-23、TK-10、光学冷冻剂、物理冷冻剂、IFF冷冻剂及其混合物。
在本发明中，当组群A到组群G的甜味剂和组群1到组群5的冷冻剂相互结合使用时，在提供好的味道的同时，组合物中的治疗剂引起的刺激也得到了有效的减轻。
附加成分为了得到包括液体在内的渴望的产品形式，在制作本发明的组合物时，还要用到很多附加成分。该成分出现在共同审理中的PCT专利申请书中，它包括公布于2000年7月20日、转让给Procter和Gamble的WO00/00575、WO00/41694和WO00/41692。这些专利引入本文作为参考。
就本发明的液体组合物而言，聚氧化烯(poloxyalkelene)嵌段共聚物或“泊洛沙姆”在制造流动性液体时是非常有用的，它会在接触到口腔和喉咙中的黏膜组织时形成凝胶。该原料公开在审理中的美国专利申请序列号09/658813上，它于2000年9月11日提交，转让给Procter和Gamble；该专利引入本文作为参考。
实例实例1治咳组合物
1 聚醚F127可以从美国新泽西州Mount Olive的BASF Special Chemicals获得。
2 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
3 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
4 TK-10可以从日本东京的Takasago Perfumery Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、甘草酸一铵、薄荷醇、WS-3、TK-10和MGA来制备乙醇预混物。然后加入乙醇并搅拌混合至澄清均匀。
在另外一个容器中加入乙二胺四乙酸二钠、偏亚硫酸氢钠、糖精钠和乙酰舒泛钾来制备水的预混物。然后加入水并搅拌混合至均匀。
在一个干净的主体容器中加入丙二醇和F127来制备治咳组合物。搅拌化合物并加热至大约50℃。冷却化合物至大约35℃，加入混合的乙醇预混物。再在主体容器中加入混合的水预混物。最后在主体容器中加入桉树类香料并搅拌混合至均匀。
实例2治咳组合物
1 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
2 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
3 蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeil Specialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、偏亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、蔗糖、糖精钠、乙酰舒泛钾、甘草酸一铵、薄荷醇、WS-3和MGA。加入乙醇，然后加入丙二醇和水。搅拌混合至澄清均匀。加入人造桔子香料并搅拌混合至澄清均匀。
实例3治咳组合物
1 聚醚F127可以从美国新泽西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals获得。
2 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
3 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
4 蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeil Specialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、薄荷醇、WS-3和MGA来制备乙醇预混物。然后加入乙醇并搅拌混合至澄清均匀。
在另外一个容器中加入乙二胺四乙酸二钠、偏亚硫酸氢钠、蔗糖和乙酰舒泛钾来制备水的预混物。然后加入水并搅拌混合至均匀。
在一个干净的主体容器中加入丙二醇和F127来制备治咳组合物。然后搅拌化合物并加热至约50℃。冷却化合物至约35℃，然后加入混合的乙醇预混物。再在主体容器中加入混合的水预混物。最后在主体容器中加入人造葡萄香料并搅拌混合至均匀。
实例4治咳组合物
1 聚醚F127可以从美国新泽西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals获得。
2 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
3 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
4 蔗糖1’，4，6’-三氯半乳蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeilSpecialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬、甘草酸一铵、WS-3和MGA来制备乙醇预混物。然后添加乙醇并搅拌混合至澄清均匀。
在另外一个容器中加入乙二胺四乙酸二钠、偏亚硫酸氢钠和蔗糖来制备水的预混物。然后加入水并搅拌混合至均匀。
在一个干净的主体容器中加入丙二醇和F127来制备治咳组合物。搅拌化合物并加热至约50℃。冷却化合物至约35℃，然后加入混合的乙醇预混物。再在主体容器中加入混合的水预混物。最后在主体容器中加入桉树类香料并搅拌混合至均匀。
实例5治疗咳嗽的组合物
1 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
2 蔗糖1’，4，6’-三氯半乳蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeilSpecialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、偏亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠、蔗糖、薄荷醇和MGA。添加乙醇，然后加入丙二醇和水。搅拌混合至澄清并均匀。加入人造桔子香料并搅拌混合直至澄清均匀。
实例6治咳组合物
1 聚醚F127可以从新泽西Mount Olive的BASF Specialty Chemicals获得。
2 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
3 蔗糖1’，4，6’-三氯半乳蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeilSpecialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、薄荷醇和WS-3来制备乙醇预混物。然后加入乙醇并搅拌混合至均匀。
在另外一个容器中加入乙二胺四乙酸二钠、偏亚硫酸氢钠、蔗糖、糖精钠和乙酰舒泛钾来制备水的预混物。然后加入水并搅拌混合至均匀。
在一个干净的主体容器中加入丙二醇和F127来制备治咳组合物。搅拌化合物并加热至约50℃。冷却化合物至约35℃，然后加入混合的乙醇预混物。再在主体容器中加入混合的水预混物。最后在主体容器中加人工葡萄香料并搅拌混合至均匀。
实例7治咳组合物
1 聚醚F127可以从美国新泽西州Mount Olive的BASF SpecialtyChemicals获得。
2 WS-3可以从Millennium Specialty Chemicals获得。
3 MGA可以从Haarmann和Reimer获得。
4 TK-10可以从日本东京的Takasago Perfumery Co.获得。
5 蔗糖1’，4，6’-三氯半乳蔗糖，也称作SplendaTM，可以从McNeilSpecialty Products Co.获得。
制备在一个干净的容器中加入右美沙芬碱、甘草酸-铵、薄荷醇、WS-3、TK-10和MGA来制备乙醇预混物。加入乙醇并搅拌混合至澄清均匀。
在另外一个容器中加入乙二胺四乙酸二钠、偏亚硫酸氢钠、蔗糖、糖精钠和乙酰舒泛钾来制备水的预混物。加入水并搅拌混合至均匀。
在一个干净的主体容器中加入丙二醇和F127来制备治咳组合物。搅拌化合物并加热到约50℃。冷却化合物至约35℃，然后加入混合的乙醇预混物。再在主体容器中加入混合的水预混物。最后在主体容器中加入桉树类香料搅拌混合至均匀。
权利要求
1.一种口服组合物或者口服液体组合物，其包括0.075％至25.0％的口腔粘膜组织刺激性治疗剂；0.40％至3.3％的选自糖精、乙酰舒泛、蔗糖、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的甜味剂；0.25％至1.10％的选自薄荷醇、N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、3-1-甲氧基丙烷-1，2-二醇、琥珀酸—薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、光学冷冻剂、冷冻剂3、冷冻剂4、冷冻剂5及其混合物的冷冻剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中治疗剂选自游离态的或以盐形式存在的右美沙芬、醋氨酚、麻黄素、假麻黄碱、布洛芬、酮洛芬、愈创木酚甘油醚、氨溴索(黄葵木糖)、溴己炔、苯海拉明、氯苯那敏、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、氯茶碱苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定及其混合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其包括0.40％至2.0％含量的蔗糖、0.1％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，其中薄荷醇和N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺的组合物在组合物中的最低含量是0.25％。
4.如权利要求2所述的组合物，其包括0.4％至1.5％含量的蔗糖，0.0001％至1.5％的选自糖精、乙酰舒泛、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯及其混合物的二次甜味剂，0.1％至0.3％的薄荷醇，0.1％至0.3％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺和0.05％至0.40％的l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮。
5.如权利要求2所述的组合物，其包括0.0001％至1.5％含量的蔗糖，0.8％至1.5％的选自糖精、乙酰舒泛、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯及其混合物的二次甜味剂，0.15％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.40％的l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮。
6.如权利要求2所述的组合物，其包括0.80％至1.5％的选自糖精、乙酰舒泛、天冬酰苯丙氨酸甲酯及其混合物的甜味剂，0.0001％至0.30％的选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白及其混合物的二次甜味剂，0.15％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺和0.1％至0.4％的l-薄荷酮-/d-异薄荷酮甘油缩酮。
7.如权利要求2所述的组合物，其包括0.40％至2.0％含量的蔗糖，0.0001％至0.30％的选自甘草酸一铵、二氢查耳酮新橙皮苷、竹芋蛋白极其混合物的二次甜味剂，0.1％至0.4％的薄荷醇和0.1％至0.4％的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，其中薄荷醇和N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺的组合物在组合物中的最低含量是0.25％。
8.如权利要求1所述的组合物，其包括0.28％至10.0％或者1.0％至3.0％的右美沙芬。
全文摘要
包含治疗剂的口服组合物，其中通过使用冷冻剂和甜味剂减轻了由这些药剂产生的令人不快的消费感性。
文档编号A61K31/485GK1575175SQ01820012
公开日2005年2月2日 申请日期2001年11月30日 优先权日2000年12月4日
发明者K·-C·M·李 申请人:宝洁公司