专利名称：用于勃起机能障碍治疗和逆转的可注射药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗勃起机能障碍的药物组合物。本发明也涉及施用所述组合物治疗勃起机能障碍的方法，包括皮下(sub-q)、肌内(IM)、阴茎海绵体内(IC)、静脉内(IV)以及动脉内注射。本发明进一步涉及通过对病人施用这里公开的组合物以改善阴茎(血液)循环的逆转勃起机能障碍的方法，施用本发明组合物后，具有良好恢复勃起功能的长期效果。
背景技术：
勃起机能障碍是一种严重的疾病，在世界范围内影响很高百分比的男性人群。这种疾病经常具有明显的心理影响，严重时显著降低受累病人的生活质量。这种影响在老年男性病人中通常最为严重，但是这种情况在男性群体的中年甚至在青年阶段已经日益普遍。
据信副交感神经在勃起功能的调节中发挥重要作用。如上提及，阳萎在老年男性人群中最为常见。接受用于前列腺癌或增生的前列腺疾病治疗的前列腺切除的男性病人也时常受阳萎的苦恼。尽管许多病人应该除去增生的前列腺，但多数病人选择不进行手术，并忍受增生的前列腺带来的痛苦，因为他们害怕失去正常勃起功能。除了前列腺切除，与勃起机能障碍关联的几种其他原因，包括糖尿病、心理原因、手术(包括影响副交感神经后下背手术)、外伤、肥胖、抽烟、或其他挤压或限制动脉或降低血流的情况。
目前有五种用于治疗勃起机能障碍方法。第一种，尿道内给药的前列腺素-E1产品(Muse，Vivus)。可注射产品包括用于肌内/阴茎海绵体内注射的含前列腺素-E1产品。这些产品中没有一种与所有的重要受体或与副交感神经相互作用。实际上，已经证实仅包括前列腺素-E1的可注射产品的有效率不超过50％。并且，这些产品中没有一种显示出勃起机能障碍逆转的任何效果，因此每次需要勃起的时候，必须反复注射或给药。这些可注射制剂的其他缺点为其产生疼痛并且是非自然勃起，还有注射困难。除了勃起机能障碍的这些药物治疗外，植入物也已经用于治疗勃起机能障碍。其包括永久刚性植入物(例如，Erectaid)，以及具有抽吸能力的植入物，其使用后可以缩小。
因此，需要用于治疗勃起机能障碍并且有效率超过50％的产品。此外，需要逆转勃起机能障碍的产品，一次或几次给药后就可以恢复该病人正常勃起功能的产品。而且，需要一种药用产品，用于治疗那些接受前列腺切除、经受手术(包括影响副交感神经后下背手术)、外伤、或那些遭受糖尿病、心理原因阳萎、肥胖、抽烟、或任何其他挤压或限制动脉或降低血流的情况的男性病人的阳萎。
发明概述本发明涉及如下所述的用于治疗勃起机能障碍的可注射药物组合物。我们发现前列腺素E-1与这里公开的其他药物组合应用，可以成功用作治疗勃起机能障碍，甚至从勃起机能障碍促成恢复的逆转的血管扩张药。因此，在某些技术方案中，所述制剂包含有效量的前列腺素E-1以促成勃起机能障碍病人的勃起。在另一个技术方案中，所述制剂将包含其他的血管扩张药，例如抗毒蕈碱药，例如，d，L-天仙子胺和/或盐酸双环胺。在其他的技术方案中，所述制剂将进一步包含血管扩张药，例如钙通道阻滞剂，例如，维拉帕米和/或盐酸地尔硫。在其他的技术方案中，所述制剂也将包含硫酸莨菪碱和/或其他的血管扩张药，例如平滑肌弛缓药，例如，6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐。在其他的技术方案中，所述制剂也将包含氯丙嗪，它是一种由于其对植物性神经系统的作用以及对血管的直接作用而具有血管舒张作用的药物。
本发明也涉及多种制剂，其包括一种或多种通过提供阴茎(血液)循环的长期改善来提高所述制剂逆转勃起机能障碍的能力的药物。例如，本发明的可注射药物组合物可包含维生素B-12、维生素B-6、叶酸、和/或组织纤溶酶原激活剂。
本发明的方法包括用于患勃起机能障碍病人治疗以及勃起机能障碍逆转判断的方法。内科医生提供了一种药物组合物，该组合物包含有效量的前列腺素E-1，并进一步任选包含有效量的硫酸莨菪碱、维拉帕米以及6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐中的一种或多种。给病人注射所述药物组合物，注射部位通常为阴茎，但也可在身体的其他部位。注射可经皮下、阴茎海绵体内或肌内，也可经全身的方式(即，静脉内或动脉内)进行。
注射前、注射中、注射后，可以对病人进行诊断性监测以判断阴茎血液动力学功能((血液)循环)的增加情况，以定量或半定量地测定勃起机能障碍治疗或逆转的效果。可以使用用于监测或检测灌注或血液(血液)循环的任何诊断技术。有用的技术包括超声、MRI、CT、以及X-射线(荧光透视检查)，并且这些技术中任何一种可进一步包括使用公知并市售的对比剂。测量血液动力学参数的技术包括这里以及美国专利5,482,039(在此引入作为参考)公开的那些。
在本发明的其他方法中，所述药物组合物将进一步包含有效量的其他血管舒张药，例如盐酸地尔硫、d，L-天仙子胺、盐酸双环胺、氯丙嗪。在其他的方法中，所述组合物将包含一种或多种通过提供阴茎(血液)循环的长期改善来增加制剂逆转勃起机能障碍的活性的药物。这些组合物因此具有使病人恢复正常勃起功能的有效治疗作用。例如，可注射药物组合物可包含有效量的维生素B-12、维生素B-6、叶酸和/或组织纤溶酶原激活剂。本发明也可用来治疗紧张性头疼以及治疗Alzheimer氏疾病。
详细描述在第一种技术方案中，用于治疗勃起机能障碍的可注射药物组合物包含促进勃起机能障碍病人勃起的有效量的前列腺素E-1。在另一个技术方案中，制剂也将包含硫酸莨菪碱和/或其他的血管扩张药，例如维拉帕米，并可任选进一步包含6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐。有效量的前列腺素E-1通常为0.0001-60μg，更优选0.001-60μg，更优选0.01-60μg，更优选0.1-60μg，更优选0.5-20μg，更优选1.0-10μg。当被包含时，有效量的维拉帕米通常为0.001-10mg，更优选0.05-5mg，更优选0.1-1mg。当被包含时，有效量的6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐通常为0.0001-60mg，更优选0.001-10mg，更优选0.01-1mg，更优选0.1-0.5mg。所有这些药物都已经有市售供应，其购买渠道本领域普通技术人员都熟知。
在其他的技术方案中，所述制剂将包括任何上述组合物与有效量的硫酸莨菪碱的组合，后者通常为0.0001-10mg，更优选0.0005-1mg，更优选0.001-0.5mg。硫酸莨菪碱(天仙子胺硫酸盐USP)是颠茄生物碱主要的抗胆碱能/镇痉成分之一。其实验式为(C17H23NO3)2.H2SO4.2H2O，分子量为712.85。从化学上讲，其为[(3(S)-内)-]α-(羟基甲基)-苯乙酸，8-甲基-8-氮杂二环(3.2.1.)辛-3-基酯，硫酸盐(2∶1)二水合物。硫酸莨菪碱特异性地抑制乙酰胆碱对(神经)节后的胆碱能神经支配的结构的作用以及对响应乙酰胆碱但无胆碱能神经支配作用的平滑肌的作用。这些外周胆碱能受体存在于平滑肌、心肌、窦房结、房室结以及外分泌腺体的自主效应细胞上。在治疗剂量的时候，其全无任何对植物神经节的作用。硫酸莨菪碱抑制胃肠推进性运动并减少胃酸分泌。硫酸莨菪碱也控制咽、气管以及支气管的过量分泌。
在其他的技术方案中，所述制剂将包括任何上述组合物与一种或多种其他血管舒张药的组合，例如剂量为0.0001-50mg，更优选0.001-1mg，更优选0.01-0.5mg的盐酸地尔硫；剂量为0.0001-10mg，更优选0.0005-1mg，更优选0.001-0.5mg的d，L-天仙子胺；剂量为0-40mg，更优选0.1-20mg，更优选0.5-10mg，更优选1-5mg的盐酸双环胺；或剂量为0.0001-50mg，更优选0.001-10mg，更优选0.01-8mg，更优选1-5mg的氯丙嗪。
因此，在一种技术方案中，所述组合物为血管舒张量(10-80％)的前列腺素-E1。在另一种技术方案中，所述组合物进一步包含有效量(5-20％)的抗毒蕈碱药(例如盐酸双环胺或d，L-天仙子胺)。在其他的技术方案中，所述组合物包括任何上述组合物(前列腺素-E1或前列腺素-E1以及抗毒蕈碱药)与有效量(10-50％)的钙通道阻滞剂(例如维拉帕米或盐酸地尔硫，或其他的钙阻滞剂)的组合。在其他的技术方案中，所述组合物包括任何上述组合物与有效量的(5-20％)平滑肌弛缓药(例如6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐)的组合。在其他的技术方案中，所述组合物包括任何上述组合物与有效量(5-20％)的作用于植物神经系统的药物，例如氯丙嗪的组合。
在最优选的技术方案中，所述组合物在药物制剂中包含所有五种不同种类的化合物(血管扩张药、抗毒蕈碱药、钙通道阻滞剂、平滑肌弛缓药以及作用于植物神经系统的药物)。当这种药物制剂被注射到阴茎肌体(肉体)，其引起向阴茎的血液供应增加。注射后10～15分钟，就出现能在性交中插入的力勃起。该制剂对预防早泄也有用。
在其他的技术方案中，在一段时间内反复使用所述制剂，将治愈勃起机能障碍。因此，每周注射一次给药，持续2个月，更优选3个月，更优选4个月，更优选5个月，更优选6个月或更长，将会起到阴茎(血液)循环长期改善并因此逆转勃起机能障碍的效果。更优选地，给药将包括每周注射两次，持续2个月，更优选3个月，更优选4个月，更优选5个月，更优选6个月或更长。更优选地，给药将包括每周注射三次，持续2个月，更优选3个月，更优选4个月，更优选5个月，更优选6个月或更长。更优选地，给药将包括每周注射四次，持续2个月，更优选3个月，更优选4个月，更优选5个月，更优选6个月或更长。在其他的技术方案中，所述制剂将包含一种或多种通过长期改善阴茎(血液)循环而增加制剂逆转勃起机能障碍的活性的药物。例如，可注射药物组合物可包含维生素B-12，其剂量为0-10mg，更优选0.1-10mg，更优选0.5-8mg，更优选1-5mg；维生素B-6，其剂量为0.0001-10mg，更优选0.001-1mg，更优选0.01-0.8mg，更优选0.1-0.5mg；叶酸，其剂量为0.0001-10mg，更优选0.001-0.8mg；更优选0.01-0.6mg；和/或组织纤溶酶原激活剂，其剂量为0-1mg，更优选0.1-0.8mg，更优选0.3-0.6mg。
所述药物制剂可为纯的配制(formulated neat)，或使用本领域普通技术人员熟悉的任何多种可药用载体、稀释剂或赋形剂进行配制。其详细内容，读者可以参考Remmington目录，其内容这里引入作为参考。例如，在某些情况下，可以使用可药用载体苯甲醇、氯丁醇、氯化钠、抑菌水以及生理盐水。可注射组合物通常具有约0.0005-1cc的总体积，更优选0.001-0.5cc，更优选0.01-0.1cc。0.01cc体积的组合物足够导致50分钟的勃起。在某些其他的技术方案中，药物组合物可包括口服片剂，例如如胶囊、囊片、凝胶剂(gel cap)、糖浆剂、咽片、咀嚼片等。
这里公开的方法可用于患勃起机能障碍病人的治疗。所述方法包括下列步骤提供了一种药物组合物，其含有有效量的前列腺素E-1，并任选进一步含有有效量的维拉帕米以及6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐中的一种或两种。给病人注射所述药物组合物。注射部位通常为阴茎，但也可为身体的其他部位。注射途径可为经皮下、肌内、或阴茎海绵体内，并且也可为全身给药的方式(即，静脉内或动脉内)。进行阴茎海绵体内注射的时候，插入三分之一英寸针已经足够。
在其他的方法中，药物组合物将进一步包含有效量的其他血管舒张药，例如盐酸地尔硫，d，L-天仙子胺、盐酸双环胺、氯丙嗪。在其他的方法中，所述组合物将包含一种或多种通过长期改善阴茎(血液)循环而增加制剂逆转勃起机能障碍的能力的药物。这些组合物对病人恢复正常勃起功能可以产生有效的治疗效果。例如，可注射药物组合物可包含有效量的维生素B-12、维生素B-6、叶酸和/或组织纤溶酶原激活剂。这里公开的组合物的特征在于将其用于治疗勃起机能障碍的时候，具有至少约60％的有效率，而现有药物制剂的有效率不超过50％。这里公开的优选组合物用于治疗勃起机能障碍的时候，具有至少约70％的有效率，更优选至少约80％的有效率，更优选至少约90％的有效率，更优选至少约95％的有效率。这里公开的所述组合物的特征在于其刺激副交感神经从而改善勃起功能。所述公开的组合物进一步作用于可导致血管舒张的一种或更多种受体部位，更优选二种或更多种受体，更优选三种或更多种受体，更优选四种或更多种受体，最优选五种或更多种受体。公开的所述组合物的特征也在于其治疗与前列腺切除、经受手术(包括影响副交感神经的后下背手术)、外伤、糖尿病、心理原因阳萎、肥胖、抽烟、或任何其他挤压或限制动脉或降低血流的情况相关联的阳萎有效。
实施例1制备出适合进行肌内、阴茎海绵体内或皮下注射的第一种药物组合物，包含下列这些物质
实施例2制备出适合进行肌内、阴茎海绵体内或皮下注射的第一种药物组合物，包含下列这些物质
根据所述配方，0.01cc的药物组合物将足够导致50分钟的勃起。所述制剂也对治疗早泄有效。
实施例3给43岁、有早泄病史的男性病人LD施用实施例1的制剂。0.1cc剂量的配制液经阴茎海绵体内注射到阴茎内。他体验了持续3小时的性行为。
实施例4给47岁的男性病人EH施用实施例1的制剂。该病人在性交全过程中保持勃起的能力逐渐下降，该状况已经持续2-3年。经阴茎海绵体内注射0.23cc配制液到阴茎后，他体验到6小时的勃起(即，阴茎持续勃起)。并且，用配制液进行的治疗实际上恢复了他在以后的性交全过程中保持强勃起能力，甚至不需要进一步注射配制液。因此，这里公开的制剂的IC给药被证实可以逆转勃起机能障碍。
实施例5给48岁的男性病人WL施用实施例1的制剂。经阴茎海绵体内注射0.27cc配制液到阴茎后，他体验到2小时的勃起。
实施例6给47岁的肥胖男性病人PP施用实施例1的制剂。经阴茎海绵体内注射0.20cc配制液到阴茎后，他体验到1小时的勃起。
实施例7对有前列腺炎病史并去除了前列腺的50-岁男性病人施用实施例1的制剂。经阴茎海绵体内注射0.20cc配制液到阴茎后，他体验到1小时的勃起。
实施例8对一位50岁男性病人施用实施例1的制剂。经皮下注射0.20cc配制液到阴茎后，他体验到1小时的勃起。
实施例9对一位男性病人施用实施例2的制剂。经IC注射0.01cc配制液到阴茎后，他体验到1小时的勃起。
实施例10对一位男性病人施用实施例2的制剂。经IC注射0.01cc配制液到阴茎后，他体验到6小时的勃起。
实施例11选择了二位患阳萎的男性病人，AA和BB。用超声监测阴茎(血液)循环以测定(血液)循环基线读数。经阴茎海绵体内向阴茎注射实施例1的制剂实现对AA给药。病人BB接受经阴茎海绵体内注射安慰剂。再用超声监测阴茎(血液)循环以测定增加的(血液)循环在t＝0的读数。每周AA和BB都接受这种方式的测试，并记录注射前后的(血液)循环读数。该相研究持续了6个月。6个月后，中止注射，并继续另外6个月的超声读数。
该项研究结果如下。在第一个6个月的时间内，AA的注射前(血液)循环读数一直高于BB的读数，除了在t＝0时的读数外。而且，AA和BB之间的(血液)循环读数差值随后续每周而增加。在第二个6个月的时间内，AA的(血液)循环读数一直高于BB的读数(血液)循环读数。AA和BB之间的(血液)循环读数差值几乎保持恒定。
实施例12本发明也可用来治疗紧张性头疼以及治疗Alzheimer氏疾病。选择了两个患紧张性头疼的病人，TL和EH。给TL和EH施用实施例1的制剂。紧张性头疼在短时间内就解除了。
尽管这里已经公开了具体的组合物和方法，一旦该说明书为人所知，对本领域的普通技术人员而言很显然可能有不偏离本发明实质和范围的技术方案或替代步骤。并且，很显然每种技术方案的某些特征以及这里引用的每个参考文献公开的特征可以与在其他的技术方案中例举的特征进行组合。因此，上述说明对由下列权利要求所限定本发明范围而言，应该只作为例举性的，并不作为限制性的方式。
权利要求
1.一种用于治疗勃起机能障碍的可注射药物组合物，该组合物包含0.0001-60μg前列腺素E-1；0.0001-10mg硫酸莨菪碱；0.0001-60mg 6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐；0.0001-50mg盐酸地尔硫；以及0-20mg氯丙嗪。
2.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含维拉帕米。
3.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0.0001-30mg盐酸地尔硫。
4.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0-40mg盐酸双环胺。
5.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0-10mg氯丙嗪。
6.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0-10mg维生素B-12。
7.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0-10mg维生素B-6。
8.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0-10mg叶酸。
9.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含组织纤溶酶原激活剂。
10.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含可药用载体，所述载体包含苯甲醇以及生理盐水。
11.权利要求10的可注射药物组合物，其中所述组合物是总体积为约0.0005-1cc的溶液的形式。
12.一种治疗勃起机能障碍患者的方法，其包括下列步骤提供一种包含0.0001-60μg前列腺素E-1和0.0001-10mg硫酸莨菪碱的药物组合物；和对病人注射该药物组合物。
13.权利要求12的方法，其中所述治疗恢复患者的正常勃起功能。
14.权利要求12的方法，其中所述注射为皮下注射。
15.权利要求12的方法，其中所述注射为阴茎海绵体内注射。
16.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-10mg维生素B-12。
17.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-10mg维生素B-6。
18.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-1mg叶酸。
19.一种逆转病人勃起机能障碍的方法，其包括下列步骤提供一种包含前列腺素血管扩张药、钙通道阻滞剂以及平滑肌弛缓药的药物组合物剂；每周给病人注射约一次剂量的药物组合物，连续约2个月。
20.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0.0001-60mg 6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐。
21.一种用于治疗勃起机能障碍的可注射药物组合物，其包含0.0001-60μg前列腺素E-1；0.0001-10mg硫酸莨菪碱；0.0001-60mg 6，7-二甲氧基-1-3，4-二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐；0.0001-50mg盐酸地尔硫；以及0.0001-50mg氯丙嗪。
22.权利要求21的可注射药物组合物，其中盐酸地尔硫剂量为0.0001-30mg。
23.权利要求21的可注射药物组合物，其进一步包含0.1-40mg的盐酸双环胺。
24.权利要求21的可注射药物组合物，其中氯丙嗪剂量为0.0001-50mg。
25.权利要求21的可注射药物组合物，其进一步包含0.1-10mg的维生素B-12。
26.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0.0001-10mg维生素B-6。
27.权利要求1的可注射药物组合物，其进一步包含0.0001-10mg的叶酸。
28.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.1-10mg维生素B-12。
29.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.0001-10mg维生素B-6。
30.权利要求12的方法，其中所述药物组合物进一步包含0.0001-10mg叶酸。
31.一种逆转病人勃起机能障碍的方法，其包括下列步骤提供一种包含0.0001-60μg前列腺素E-1和0.0001-10mg硫酸莨菪碱的药物组合物；和每周给病人注射约一次剂量的药物组合物，连续约2个月。
32.一种治疗勃起机能障碍病人的方法，其包括下列步骤提供一种包含0.0001-60μg前列腺素E-1和d，L-天仙子胺的药物组合物；和给病人注射该药物组合物。
33.权利要求32的方法，其中所述药物组合物进一步包含钙通道阻滞剂。
34.权利要求32的方法，其中给病人注射药物组合物的步骤包括注射针的使用。
35.权利要求32的方法，其中所述治疗恢复病人的正常勃起功能。
36.权利要求32的方法，其中所述注射为皮下注射。
37.权利要求32的方法，其中所述注射为阴茎海绵体内注射。
38.权利要求32的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-10mg维生素B-12。
39.权利要求32的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-10mg维生素B-6。
40.权利要求32的方法，其中所述药物组合物进一步包含0-1mg叶酸。
全文摘要
一种用于治疗勃起机能障碍的可注射药物组合物。该组合物包含前列腺素E－1；以及任选进一步包含硫酸莨菪碱和/或其他血管扩张药物例如盐酸地尔硫、维拉帕米、氯丙嗪、d，L－天仙子胺以及6，7－二甲氧基－1－3，4－二甲氧苯甲基异喹啉盐酸盐。所述组合物对勃起机能障碍患者的正常勃起功能长期恢复有效。所述组合物的逆转勃起机能障碍的能力可进一步通过包含维生素B－6、B－12、叶酸和/或TPA而提高。本发明也公开了通过将药物组合物经皮下或阴茎海绵体内注射到阴茎来治疗和逆转勃起机能障碍的方法。
文档编号A61K31/425GK1492761SQ01822994
公开日2004年4月28日 申请日期2001年3月5日 优先权日2001年3月5日
发明者林安浩 申请人:美国医疗产品公司