专利名称：一种治疗脂肪肝的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物，具体地说涉及一种以中草药为原料制备的中成药。
人体的肝脏功能与脂肪代谢关系密切。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏重量的3％～5％。但在某些异常的情况下，肝脏内的脂肪含量增多，脂肪细胞大量充盈于肝细胞内，导致脂肪的过量浸润；而浸润的脂肪却不被肝脏消耗或运转到其他部位，致使脂肪微滴散布于肝脏之中，减弱了肝脏的正常生理功能，从而产生一系列的临床症状与体征，就叫做脂肪肝。
轻型脂肪肝患者可无任何症状表现，或表现为食欲好，喜油腻，肝脏可肿大，血清谷丙转氨酶轻度或中度升高，胆固醇增高，B超检查有助于诊断。这一类人约占脂肪肝总数的25％以上。症状明显者则表现为食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，饭后腹胀，疲乏，中上腹或右上腹部隐痛，饭后或运动时尤为明显，大便不规则，可伴便秘和稀便。此外，还出现多种维生素缺乏的症状，如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤淤斑等。患者体型大多肥胖(也有呈消瘦状)，肝脏轻度肿大，无压痛或轻度压痛、叩击痛。肝功能大多正常或轻、中度升高，如甘油三酯、胆固醇含量及麝香草酚浊度试验均有所升高，且伴高脂血症。
脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，流行病学调查其主要为酒精、肥胖等引起的慢性脂肪肝。也可由妊娠、药物和毒物中毒、营养不良、糖尿病、肝炎病毒或其它病原体感染以及先天代谢缺陷等引起。脂肪肝是西方国家常见病。在我国，由于近年来生活水平提高，饮食结构的变化及预防措施的相对滞后，脂肪肝发病率持续上升，且发病年龄越来越小。
祖国医学认为脂肪肝是由于过食肥甘，恣意饮酒，导致湿热，蕴结肝经，瘀血阻滞，湿热久羁，熬炼成痰，痰浊阻络，痰瘀胶着为主要病机，与中医理论中的痰、湿、瘀、积等密切相关。在祖国医学文献中尚无“脂肪肝”这一名称，以往研究报道多按“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治。
脂肪肝虽然是良性病变，但其纤维化的发生率高达25％，且约1.5％～8.0％患者可发生肝硬化。一旦发生肝硬化，其预后与一般的门脉性肝硬化相同。即预示着腹水、静脉曲张、消化道大出血、最后死亡。四环素、黄磷中毒、妊娠等引起的急性脂肪肝预后险恶，死亡率很高。绝大多数慢性脂肪肝预后良好。如能早期诊治，可以阻止脂肪肝的进一步发展，甚至使其逆转。
所以，脂肪肝的早期诊断尤为重要。B超检查现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。B超可检出肝脂肪含量达30％以上的脂肪肝，肝脂肪含量达50％以上的脂肪肝，超声诊断敏感性可达90％以上。
目前，脂肪肝的治疗仍以去除病因为主，减重、饮食治疗并辅以药物治疗，可有效地控制病度的进一步发展，并可使病情逆转。
治疗的基本原则为及早治疗，防止其并发症。措施包括(1)治疗原发病，尤其注意易被忽视的病因，如药物性肝损害、磷中毒、肉碱缺乏状态、甲状腺功能亢进或减退、重症贫血及心肺功能不全的慢性缺氧状态等；(2)饮食治疗，纠正营养失衡；(3)维持理想体重及必要的锻炼；(4)维持相对正常的血脂及血糖水平；(5)行为纠正及自我保健意识的教育；(6)防止肝细胞坏死、炎症及肝纤维化。
西药治疗脂肪肝的药物有力平脂、烟酸肌醇脂等，力平脂其优点降脂效果显著，其不足是在降脂的同时，往往损伤肝脏，而且在停药1个月后，往往血脂有回升的趋势。烟酸肌醇脂，在服药降血脂的同时，也有损害肝脏的趋势。中药在治疗脂肪肝方面有较大的潜力，在长期的临床治疗中，中药汤剂治疗脂肪肝疗效好，但携带不方便，鉴于以上情况，多年来不断寻找一种吸收快、奏效迅速的剂型，已是本领域研究的当务之急。
本发明的技术方案是基于祖国医学对“肝痞”、“胁痛”、“肝郁脾虚证”辨证施治，《素问·五常证大论》曰“痞，闭塞不通也”，“不通则痛”的理论，根据祖国医学治疗大法，治疗气机不通之证当以通利为主。《素问·六节脏象论》说“凡十一脏取决于胆。”这是胆腑理论的核心体现。王冰以“中正刚断无私偏”为胆作辨；李东垣以春升化安作解释，张景岳以“通达阴阳”为辨。五脏皆有气血，气血皆赖于肝胆疏泄为以用。肝胆互为表里，共同疏泄气血，其中肝之疏泄不致太过或不及是胆腑参与了调节作用，张志聪说“肝气虽强，非胆不断。”以上皆说明祖国医学极为重视胆在脏腑气血运行中的作用。肝为阳脏，体阴而用阳，性喜条达，肝主疏泄，以助脾运化水湿，肝与胆相表里，肝郁则胆气亦郁，若胆失净化，则肝失疏泄加剧，浊脂赘积，致使脾之运化水湿功能失健，水湿内停，热自内生，日久成瘀，而耗伤正气。肝胆郁滞则胁胀满不适，脾失健运则纳呆，倦怠乏力或有痞满，脾为后天之本，湿热壅滞，伤及脾气，损伤肾阳，则脾肾俱损，水湿内停，热自内生，则见大便干，苔黄，日久成瘀，气血瘀滞，耗伤正气。本发明在结合以上理论的基础上，参考现代药理研究成就，主要在研究“血瘀”方面下工夫，采用了舒肝健脾，益气活血为基本治疗大法，从几十种抗脂药物药材中精心筛选，科学配伍，筛选出以下复方。处方以柴胡，人参、三七舒肝健脾，益气活血为君药。辅以茵陈、当归、白芍为臣药，增强了清利肝胆、活血化瘀，降脂保肝之功效。加以砂仁、麦芽(炒)、草决明、枸杞子舒肝健脾，降脂保肝为辅佐药。使以山楂降脂化瘀，使以甘草祛邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，得中和之性，调和诸药，共奏舒肝健脾，降脂保肝利胆化瘀之功效。
本发明的治疗脂肪肝的药物是由下述重量配比的原料制成的柴胡6～30人参6～30三七6～30茵陈6～30当归6～22白芍8～23砂仁6～22麦芽(炒)10～30草决明8～23 枸杞子8～23 山楂8～23甘草2～9制备本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是柴胡10～23 人参10～23 三七10～23 茵陈10～23当归8～15白芍10～16 砂仁8～15麦芽(炒)15～25草决明10～16 枸杞子10～16 山楂10～16 甘草4～7本发明药物的最佳重量(份)配比是柴胡15 人参15 三七15 茵陈15当归10 白芍12 砂仁10 麦芽(炒)20草决明12 枸杞子12 山楂12 甘草5上述各组分制成本发明药物的生产方法是1.将人参、三七、砂仁按重量(份)配比制为细粉，过100-120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15-20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.2～0.4克。
本发明的治疗脂肪肝的药物中，以人参补气健脾，降脂保护心、肝细胞。以三七能化腐生新，和营止血，通脉行瘀，化瘀血而不伤新血，允为理血妙品，故共为此方君药。配以茵陈清利肝胆，促进胆的净化作用。当归增强肝组织的耗氧量，降脂扩冠，对心肝有保护作用，调益荣血，滋养气血。白芍养血柔肝，强五脏，补肾气消瘀血，三药为臣药，增强了活血化瘀降脂保肝的功效。加之砂仁行气宽中，麦芽(炒)舒肝解郁，消食和中，为补助脾胃之辅佐品，同人参并用能运化其补益之力，不致作胀满，为其性善消化。草决明有降脂，柔肝明目作用。枸杞子含微量胡萝卜素，治疗头目眩晕，精血不足，降脂降糖。上药加入本方为辅佐药。山楂降脂消食，活血化瘀。甘草，味辛甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性，表药得之助其外，下药得之缓其速，助参治气虚健脾之功人所周知，去邪热，坚筋骨，健脾胃，长肌肉，随气药入气，随血药入血，无往不可，故称国老，故为方中之使药。全方闪光点使胆起到净化作用，共奏舒肝健脾，益气活血，柔养肝体，恢复肝用之功，对脂肪肝的治疗和预防有显著的效果。
本发明的治疗脂肪肝的药物，临床与经山东医科院药理实验证明1.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中谷丙转氨酶水平，对小鼠肝细胞具有明显保护作用。2.可明显降低四氯化碳中毒小鼠血清中甘油三酯水平，明显减轻肝组织脂肪样变性。3.可明显降低四氯化碳中毒小鼠受损伤的肝组织具有明显保护作用，可减少肝细胞变性、坏死的程度和范围。它可明显降低血脂，降低血粘稠度，同时具有保肝降酶作用，动物实验表明，其可对抗过氧化损伤，明显改善肝内脂肪浸润，减轻脂肪肝的程度，推迟或阻止肝硬化的产生。
本发明的治疗脂肪肝的药物经山东医科院急性毒性实验证明鼠灌胃给药MID大于30g/Kg，根据统计学Wright法则，有99.99％的把握证明口服给药是安全的，未出现任何中毒症状及副作用。
本发明的治疗脂肪肝的药物经临床使用观察药理作用显著，能明显改善肝细胞的损伤，恢复肝功能，有抗氧化，抗人体自由基，抗血栓形成和血小板聚集的活性成分，降低血脂和血粘稠度，改善微循环，改善人体的新陈代谢，增强人体免疫功能。并且在临床应用中也未发现不良反应，说明该药是安全的。
本发明经山东省科技情报所查新报告显示检索1980年以来文献，相关文献4篇，密切相关0篇，参考文献0篇，未见到与本发明组方、临床应用、疗效相同的文献报道。
本发明药物对脂肪肝的治疗效果，经128例病人(其中治疗组80例对照组48例)系统临床观察，并选择病史、病情、病程、年龄、性别及原始治疗方法相当的患者服用“复方益肝灵”为对照组进行对比实验，结果总有效率为92.5％，实验组显效率为34％。症状总有效率分别为92.1％、95.3％、88.6％，显效率分别为32％、28％、30％。与对照组比较(总有效率为64.5％，显效率为13％)，有显著性差异(P＜0.01＝。并且对脂肪肝患者的ALT、γ-GT、TG、LDL的升高有改善作用。
下面结合实验数据列表予以说明表1 脂肪肝总疗效分析组别例数显效(％) 有效(％) 无效(％)总有效率(％)实验组 80 34(42.50)40(50.00)6(7.50) 92.50对照组 48 13(27.08)18(37.50)17(35.41) 64.58结论经Ridit分析，μ＝3.04 P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。
表2本发明药物实验组治疗后 (n＝80)症状例数显效(％) 有效(％)无效(％)总有效率(％)腹胀76 32(42.10)38(50.00)6(7.80) 92.10％纳呆64 28(43.75)33(51.56)3(4.68) 95.31％乏力70 30(42.85)32(45.71)8(11.42)88.56％右胁隐痛70 30(42.85)31(44.28)9(12.85)89.13％肢体肥胖42 18(42.85)17(40.47)7(16.66)83.32％头晕头胀64 28(43.75)33(51.56)3(4.68) 95.31％表3 复方益肝灵对照组治疗后 (n＝48)症状 例数 显效(％) 有效(％)无效(％) 总有效率(％)腹胀 42 8(19.04) 13(30.95)21(50.00) 50％纳呆 40 6(15.00) 9(22.50) 25(62.50) 37.5％乏力 48 7(14.58) 10(20.83)31(64.58) 35.41％右胁隐痛4017(42.50)16(40.00)7(17.50)82.5％肢体肥胖257(28.00) 7(28.00) 11(44.00) 56％头晕头胀406(15.00) 9(22.50) 25(62.50) 37.5％两组单项症状治疗前后比较经卡方检验腹胀x2＝27.1754 P＜0.01 治疗前后有明显差异纳呆x2＝4.02 P＜0.05 治疗前后有差异乏力x2＝57.57 P＜0.01 治疗前后有明显差异右胁隐痛x2＝22.1 P＜0.01 治疗前后有明显差异肢体肿胀x2＝5.96 P＜0.05 治疗前后有差异头晕头胀x2＝4.02 P＜0.05 治疗前后有差异结论实验组在改善腹胀、纳呆、乏力、右胁隐痛、体胖肢体肿胀、头晕头胀，疗效明显优于对照组。
表4 两组B超改善情况比较组别例数 显效(％) 有效(％)总有效率(％)实验组 8043(53.75)31(38.75)92.50对照组 4818(37.50)14(29.17)66.67结论经Ridit分析，μ＝2.72＞μ0.01＝2.58，P＜0.01，治疗组与对照组疗效有显著差异，治疗组疗效优于对照组。
表5 血脂改善情况化验 组别例数 治疗前 治疗后30天 t值30 P值30项目 (mmol/L) (mmol/L)ALT实验组4044.5±7.939.1±4.7 7.350.0001复方益肝灵组2444.8±2.442.8±1.8 6.100.0001GGT实验组4071.1±23.6 51.8±9.9 7.100.0001复方益肝灵组2456.1±4.853.3±2.3 4.360.0002TG 实验组403.5±1.0 2.1±0.5 9.420.001复方益肝灵组243.9±0.6 3.3±0.6 8.040.0001LDL实验组403.6±0.6 3.2±0.4 5.2586 0.0001复方益肝灵组243.7±0.3 3.5±0.4 3.970.0006
表6 两组治疗后60天血脂改善情况化验项目组别 治疗后60天t值P值30t30/60 p30/60ALT实验组 38.1±4.7 7.54 0.00012.360.002复方益肝灵组40.5±1.3 6.40.00016.650.0001GGT实验组 45.6±4.0 7.114 0.001 7.590.001复方益肝灵组50.6±1.5 6.42 0.00017.080.0001TG 实验组 1.7±0.1 10.64 0.00015.730.001复方益肝灵组2.7±0.6 10.46 0.00016.060.0001LDL实验组 2.9±0.5 8.19 0.00013.770.0006复方益肝灵组3.3±0.3 4.58 0.00012.206 0.0381P＜0.001，有显著性差异，有统计学意义，治疗组优于对照组。
表7 实验组用药30天、60天后t检验结果下降均数 SD SETPme anALT 治疗30天同治疗前比5.6 4.8190.762 7.35 0.001较治疗60天同治疗前比较7.1475.5280.948 7.5390.001治疗60天与治疗30天相比较0.7941.9660.337 2.3550.0246GGT 治疗30天同治疗前比19.875 17.699 2.798 7.10 0.0001较治疗60天同治疗前比较27.558 22.543.865 7.1370.0001治疗60天与治疗30天相比较7.58810.1927 1.748 4.3411 0.001TG治疗30天同治疗前比1.37 0.92 0.15 9.42 0.0001较治疗60天同治疗前比较1.8761.0280.176 10.640.0001治疗60天与治疗30天相比较0.5210.53 0.091 5.37 0.001LDL 治疗30天同治疗前比0.0450.5470.08675.2590.0001较治疗60天同治疗前比较0.5550.3890.068 8.19 0.0001治疗60天与治疗30天相比较0.2060.32 0.055 3.77 0.0006结论用本发明药物治疗30天可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。
用本发明药物治疗60天，可显著降低血清中ALT、GGT、TG、LDL含量。
后30天同前30天疗效相比，虽有下降减缓趋势，但下降仍有统计学意义，即后30天的治疗显著地使上述物质含量下降。
表8 对照组用药30天、60天后t检验结果下降均 SD SE T P数me anALT 治疗30天同治疗前比 1.478 1.1630.2426.0976 0.0001较治疗60天同治疗前比较 4.000 2.1670.4429.0430.0001治疗60天与治疗30天相比较 2.375 1.6890.3456.8880.0001GGT 治疗30天同治疗前比 2.793.1340.6398 4.3630.0002较治疗60天同治疗前比较 5.522 4.1220.8594 6.4249 0.0001治疗60天与治疗30天相比较 2.762 1.7860.3898 7.0860.0001TG 治疗30天同治疗前比 0.6696 0.3990.0823 8.0410.0001较治疗60天同治疗前比较 1.270.5950.12210.459 0.0001治疗60天与治疗30天相比较 0.6043 0.4781 0.0997 6.0617 0.0001LDL 治疗30天同治疗前比 0.274 0.0330.0689 3.9736 0.0006较治疗60天同治疗前比较 0.326 0.3414 0.07 4.5810.0001治疗60天与治疗30天相比较 0.08696 0.1890.0392.2060.0381即用复方益肝灵治疗30天可显著降低患者血清中ALT、GGT、TG、LDL水平，具有保肝功效，治疗60天同治疗30天疗效相比较，仍具有统计学意义，即在治疗30天后继续治疗30天，仍能显著降低上述物质在血清中的含量，但下降幅度已有减缓趋势。
表9 方差分析30天治前 60天治前 60∶30ALT 0.0002 0.0081 0.0023GGT0.0001 0.0268 0.0001TG 0.0033 0.0297 0.0001LDL0.1136 0.0395 0.0329由二种药物使各种物质下降幅度的方差分析P值，说明虽然二种药物均可显著降低ALT、GGT、TG、LDL水平，但本发明药物的疗效显著优于复方益肝灵，仅有对LDL治疗30天疗效，二药无显著差异。
具体实施方式
实施例1按下述配比称取原料(千克)柴胡15 人参15 三七15 茵陈15当归10 白芍12 砂仁10 麦芽(炒)20草决明12枸杞子12山楂12 甘草5生产方法是1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过100目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。
实施例2按下述配比称取原料(千克)柴胡6人参6 三七6茵陈6当归6白芍8 砂仁6麦芽(炒)10草决明8 枸杞子8山楂8甘草2生产方法是1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过20目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。
实施例3按下述配比称取原料(千克)柴胡30 人参30 三七30 茵陈30当归22 白芍23 砂仁22 麦芽(炒)30草决明23枸杞子23山楂23 甘草9生产方法是1.将人参、三七、 砂仁粉碎至细粉，过120目筛。
2.将茵陈、草决明、山楂片，当归，麦芽(炒)，白芍，柴胡，枸杞子，甘草按重量(份)配比称好，放入一可煎容器内，加3倍水浸泡1小时，共煎3次，时间分别为2，1.5，1小时，把每次煎出液合并，煎液滤过减压浓缩成稠膏状。
3.将以上稠膏与人参等细粉混匀放置盘中，80℃以下烘干，制成细粉，用75％乙醇制颗粒，过15目筛，干燥，加1％硬脂酸镁压制成片剂，每片重0.3克。
权利要求
1.一种治疗脂肪肝的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂柴胡6～30人参6～30三七6～30 茵陈6～30当归6～22白芍8～23砂仁6～22 麦芽(炒)10～30草决明8～23 枸杞子8～23 山楂8～23 甘草2～9
2.根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物，其中各原料的重量配比是柴胡10～23 人参10～23 三七10～23 茵陈10～23当归8～15白芍10～16 砂仁8～15 麦芽(炒)15～25草决明10～16 枸杞子10～16 山楂10～16 甘草4～7
3.根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物，其中各原料的重量配比是柴胡15 人参15 三七15 茵陈15当归10 白芍12 砂仁10 麦芽(炒)20草决明12 枸杞子12 山楂12 甘草5
4.根据权利要求1、2或3所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是片剂、丸剂、胶囊或散剂。
6.根据权利要求5所述的治疗脂肪肝的药物，其特征在于所说的药剂是片剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗脂肪肝的药物,它是以柴胡、人参、三七、茵陈、当归、白芍、砂仁、麦芽(炒)、草决明、枸杞子、山楂、甘草为原料,经研细、煎液、制膏、造粒、压片制成。本发明的药物服用方便,治疗效果显著,临床和药理实验观察未发现毒副作用,具有广阔的推广应用前景。
文档编号A61P1/16GK1380080SQ02110288
公开日2002年11月20日 申请日期2002年4月25日 优先权日2002年4月25日
发明者刘桂英, 吴永顺, 付宗香, 杨洋, 宋建国, 商广芹, 崔丽华, 赵亚萍, 卞春和, 张秀荣, 李振海 申请人:刘桂英