专利名称：一类新型咪唑类化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及一类新型苯并咪唑类化合物及其用途。
背景技术：
肿瘤的特点是细胞或变异细胞异常增殖，形成肿块。恶性肿瘤是一种严重危害人体健康的常见病和多发病，所引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。随着分子生物学的研究进展，人们对基因、蛋白质、细胞的合成、功能和调控有了更多的认识，对肿瘤的发生发展也有了更深入的了解，为抗肿瘤药的研究提供了新的作用靶点。随着人们对肿瘤血管生长过程的深入了解，肿瘤血管系统已成为一个崭新的、 有希望价值的治疗靶点。抑制新生血管生成的药物称为血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)，血管生成抑制剂不仅在肿瘤扩散和生长的动物实验模型中表现出良好的抑制肿瘤作用，并且为传统化疗无效的多重耐药性肿瘤提供了新的治疗方法，是二十一世纪癌症治疗的重要进展。血管内皮生长因子(VEGF)是目前已知的作用最强、专属性最高的促血管生长因子，VEGF受体在正常组织中表达甚微，在病理条件下表达显著增加。因此，以VEGF受体为靶点的肿瘤血管生成抑制剂具有特异性高，不易产生耐药性、毒性小的优点、成为近年来抗肿瘤药研究和开发的热点。VEGF受体属于受体酪氨酸激酶(rec印ter tyrosine kinases，RTKs)超家族，主要包括两个受体fms样受体(fms-like tyrosine kinase-l，FLT_l)和含激酶插入域的受体(kinase domain-containing recepter, KDR),目前认为，FLT-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移，并引起单核细胞趋化；而KDR则主要介导内皮细胞增殖，引起血管通透性升高，并有抗内皮细胞调亡、维持内皮细胞存活作用。因此普遍认为KDR在血管生成作用中更重要。苯并咪唑类化合物是一类具有广泛生物活性的有机杂环化合物，能对众多酶表现出良好的抑制作用，显示出较好的开发潜力和应用前景。近年来，大量新型的具有良好酶抑制活性的苯并咪唑类先导化合物不断被合成和发现。目前的许多工作通过对苯并咪唑及其衍生物的结构修饰改造，以期获得具有更强酶抑制活性且在药物代谢动力学和选择性方面均具有较高性能的可开发的苯并咪唑类酶抑制剂。2007年，Potashiman小组和Hasegawa 小组分别报道了 2-位酰胺取代的苯并咪唑类化合物对VEGF受体具有很强的抑制活性 (J. Med. Chem. 2007，50，4453-4470 J. Med. Chem. 2007，50，4351-4373)，其有望开发为血管生成抑制剂类抗肿瘤药物。本发明人合成了一系列新的苯并咪唑类化合物，经体外抗肿瘤活性筛选，具有很好的抗肿瘤活性。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一类如下通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一目的是提供通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种通式 (I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。本发明的再一目的是提供通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。根据本发明的第一个目的，本发明提供的是如下通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中，Ar是苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述的杂芳基含有1-3个选自0、N和S中的杂原子， 且Ar任选地被1-3个民取代； X为0;R1 为 NH4 或 OR4 ；R2为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基酰基； R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (1-(4烷基氨基、队^二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基酰基；R4为氢、Cl-ClO烷基、C3-C10环烷基、Cl-ClO烷氧基、N-C1-C10烷基、N-C3-C10环烷基、N, N- 二 Cl-ClO烷基、N, N- 二 C3-C10环烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐， 其中，Ar是苯基，且Ar任选地被1_3个民取代； X为0;R1为NHR4或羟基； R2为氢或C1-C4烷基；R3为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 (1-(4烷基氨基、队^二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基硫基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷氧基乙基或C1-C4烷氧基酰基；R4为氢、Cl-ClO烷基、C3-C10环烷基、Cl-ClO烷氧基、N-C1-C10烷基、N-C3-C10环烷基、N, N- 二 Cl-ClO烷基、N, N- 二 C3-C10环烷基、C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基。
4.根据权利要求3所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐， 具体为以下化合物4-{2-[(4-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(3-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(2-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[ (4-氟-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-氯-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[(4-溴-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (3-溴-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-甲氧基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4- {2- [ (3-甲氧基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (4-甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4-{2-[ (3-甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}_吡啶-2-甲酸甲胺； 4- {2- [ (3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)甲基]-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸甲胺；4-{2-[(4-氯-苯胺基)甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸； 4-{2-[(3-三氟甲基-苯胺基)甲基]-1-甲基-IH-苯并咪唑基-5-氧代}-吡啶-2-甲酸。
5.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂。
6.权利要求1 4中任意一项所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备蛋白酪氨酸激酶受体抑制剂的药物中的用途。
7.权利要求1 4中任意一项所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗增生性疾病的药物中的用途。
8.权利要求1 4中任意一项所述的通式(I)所示的苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及一类通式(I)所示的新型苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐，其中取代基Ar、X、R1和R2具有在说明书中给出的含义。通式(I)所示的苯并咪唑类化合物可用于制备蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可以在制备治疗和/或预防肿瘤和其他增生性疾病的药物中应用。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药学上各种赋型剂混合制备成临床需要的组合物及各种制剂，用于治疗和预防各种肿瘤。
文档编号A61P35/00GK102336740SQ201010238260
公开日2012年2月1日 申请日期2010年7月27日 优先权日2010年7月27日
发明者丁健, 张金生, 缪泽鸿, 赵铭, 邓斐 申请人:中国科学院上海药物研究所