专利名称：一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于一种治疗肛裂和痔疮疾病的药物，特别是一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂外用药物。
背景技术：
肛裂为肛管皮肤的纵行裂疮，表现为肛管皮肤全层破裂，以疼痛为主症，患者多为青年和中年。现代医学认为，肛裂是由于大便密结，排便过于用力，引起肛门皮肤破裂继发感染；或因肛管狭窄等造成损伤，继而感染，逐渐形成慢性溃疡而致病。因此对于肛裂的治疗，一直以来采用的方法有，食用高纤维食物避免便秘；肛门扩张器；内侧括约肌切开术；局部注射封闭；局部使用创面保护剂、消毒防腐剂。近来报道的另一种有效的治疗肛裂和痔疮的方法是，局部外用硝酸甘油或硝酸异山梨醇酯，认为此两种药物能够减轻肛门内的静息压力，缓解括约肌的痉挛，改善微循环，有利于治疗肛裂和痔疮。然而硝酸酯类药物有一定的缺点，如药物化学性质不稳定，作用时间短，易产生耐受性以及不良反应如头痛。
痔疮是肛门周围组织的静脉肿胀，外痔位于齿线以下，由痔外静脉丛或肛缘皮肤发炎、肥大、血栓瘀滞而形成的肿块，不易出血，以疼痛和异物感为主要症状。内痔位于齿线以上，由粘膜下痔内静脉丛扩大和曲张而形成，以出血和脱出为主要症状。
痔疮是临床常见病，其发病率为60～70％，发病原因至今尚未完全阐明，随着对痔的解剖学和病理生理的深入研究，对痔的认识已形成了新的概念，痔是直肠下端唇状肉赘或称肛垫(Anal Cushions)，是人人皆有的正常组织结构。肛垫的病理性肥大，引起静脉曲张，血管内压力增高，组织脱出，局部血流不畅形成血栓和组织炎症，即为痔病。治疗痔疮的原则是减轻或消除痔疮的症状，以保守治疗为主，只有在保守治疗失败以后才考虑手术治疗。保守治疗的重要手段之一是局部给药。大多数局部用药能缓解症状，如马应龙痔疮膏、痔安素膏和野菊花栓等，但其确切的药效学未得到证实。
发明内容
本发明的目的是提供一种由创面收敛保护剂、消毒防腐剂和钙离子拮抗剂中的各一种的局部用于治疗痔疮和肛裂多组分制剂的药物，替代手术治疗方法，以克服上述的不足。
为了实现上述目的，本发明的特征是包含可局部用于肛门内或肛门周围的创面收敛保护剂、消毒防腐剂和钙离子拮抗剂中的各一种和制剂学上允许的载体；上述载体的剂型为栓剂、霜剂、软膏、凝胶、油剂、洗剂、混悬剂、喷雾剂、外用溶液剂和糊剂。
上述创面收敛保护剂可选自尿囊素、尿囊素铝、尿素、氧化锌、双八面蒙托石，以及它们在制药学上允许的盐；上述创面收敛保护剂为尿囊素或其制药学上允许的盐，尿囊素或其盐的浓度为0.5～10％w/w；上述消毒防腐剂可选自醋酸洗必泰、盐酸洗必泰和葡萄糖洗必泰，以及它们在制药学上允许的盐；上述消毒防腐剂为醋酸洗必泰或其制药学上允许的盐，醋酸洗必泰或其盐的浓度为0.2～5％w/w；上述钙离子拮抗剂可选自硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、非洛地平和地尔硫，以及它们在制药学上允许的盐；上述钙离子拮抗剂为硝苯地平或其制药学上允许的盐，硝苯地平或其盐的浓度为0.1～5％w/w；上述载体，可选用半合成脂肪酸酯、聚乙二醇、可可豆酯、羊毛脂、凡士林、卡巴脯、丙二醇、乳膏基质。
钙离子拮抗剂具有松弛平滑肌的作用，故先期采用硝苯地平应用于食道贲门失缓症的治疗。2000年Cook在Br J Surg首次报道了口服硝苯地平具有降低肛门内静息压力的作用，可治疗急性或慢性肛裂。随后Greece在Dis Colon Rectum报道了舌下含服硝苯地平可治疗痔疮或合并肛裂。硝苯地平由于可减弱肛门静息压力高的患者肛门内括约肌的收缩，还具有抗炎作用和调节微循环的作用，因此有利于缓解括约肌的紧张度和改善外痔血栓的形成。
本发明由上述活性剂组成的多组分制剂局部用于治疗痔疮和肛裂的疗效较各自单独使用的疗效突出。创面保护剂有利于促进肛裂和痔疮溃疡面上皮组织的修复和愈合；消毒防腐剂有利于肛裂和痔疮表面的抗感染；钙离子拮抗剂能够减小肛门内的静压力，减弱肛门静压高的患者肛门内括约肌的活动性，同时硝苯地平局部应用还具有抗炎和改善微循环的作用，从而可缓解痔疮或肛裂患者的症状。三者联合用药更符合现代医学关于肛裂和痔疮发病机理的理论。
具体实施例方式
本发明的创面收敛保护剂可选自尿囊素、尿素、氧化锌、双八面蒙托石，效果最佳者为尿囊素。有效浓度为0.5～10％w/w。当浓度为5％时，可达到本发明所能发挥的最佳临床疗效。
本发明的消毒防腐剂可选自洗必泰，以及它们在制药学上允许的盐。效果最佳者为醋酸洗必泰。有效浓度为0.5～5％。当浓度为2％时，可达到本发明所能发挥的最佳临床疗效。
本发明的钙离子拮抗剂可选自硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平，效果最佳者为硝苯地平。有效浓度为0.1～5％w/w。当浓度为1％时，可达到本发明所能发挥的最佳临床疗效。
本发明的多组分制剂中也可包含局部麻醉剂，如利多卡因。
本发明的多组分制剂一般每天使用1～2次，在清洁肛周后局部应用。总之，本发明者提供了一种安全有效的治疗肛裂和痔疮的局部多组分制剂。产品生产条件简单易行，产品质量控制方法科学合理，产品化学性质稳定，适于大规模生产。
本发明可采用高效液相法分离测定，采用的流动相为水-乙腈(40∶60)，紫外检测波长254nm，有效控制产品质量。
下面结合实施例进一步说明本发明。
实施例1取半合成脂肪酸酯栓剂基质100g，水浴加热使熔化，加入硝苯地平1g，搅拌使溶解，加入研细的尿囊素5g和醋酸洗必泰2g，在搅拌的条件下，注入一次性栓剂模具中，共100枚，放冷凝固，封口，即得。早晚各一枚，塞入肛门中。
实施例2取聚乙二醇4000 10g，水浴加热使熔化，加入聚乙二醇400 90g，加入尿囊素5g，醋酸洗必泰2g，硝苯地平1g，搅拌至室温，制剂变成半固体，分装于软膏管中，包装、即得。早晚一次，每次1g，局部应用于肛门。
实施例3取卡巴脯940 1g，加水30ml，使溶胀完全，另取乙醇30ml，聚乙二醇400 15ml，甘油15ml，加入尿囊素5g，醋酸洗必泰2g，硝苯地平1g，搅拌使溶解，加入上述基质中，搅拌，加三乙醇胺2g，搅拌，使基质胶凝。早晚一次，每次1g，局部应用于肛门。
本发明使用20名患有痔疮合并肛裂的自愿者进行临床试验。男9例，女11例，年龄28～56岁，平均35.5岁，病程0.5～16年，平均5.7年。早晚清洁肛门局部后，栓剂1枚，塞入肛门中，疗程14天。根据肛诊检查评定疗效，痊愈痔块和肛裂消失，疼痛出血症状消失。有效痔块和肛裂口变小，疼痛流血症状消失。无效无变化或有发展。结果用药1天后，患者的肛门静息压力平均下降37％；疗程结束后，患者的肛门静息压力平均下降32％，与治疗前相比均具有极显著的差异。经14天治疗后，20例患者痊愈15人，有效4人，无效1人，总有效率95％。在治疗过程中无任何不良反应，如面部潮红、头痛、眩晕、低血压或大便失禁等发生。
权利要求
1.一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于包含可局部用于肛门内或肛门周围的创面收敛保护剂、消毒防腐剂和钙离子拮抗剂中的各一种和制剂学上允许的载体。
2.根据权利要求1所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于创面收敛保护剂可选自尿囊素、尿囊素铝、尿素、氧化锌、双八面蒙托石，以及它们在制药学上允许的盐。
3.根据权利要求1或2所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于创面收敛保护剂为尿囊素或其制药学上允许的盐，尿囊素或其盐的浓度为0.5～10％w/w。
4.根据权利要求1所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于消毒防腐剂可选自醋酸洗必泰、盐酸洗必泰和葡萄糖洗必泰，以及它们在制药学上允许的盐。
5.根据权利要求1或4所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于消毒防腐剂为醋酸洗必泰或其制药学上允许的盐，醋酸洗必泰或其盐的浓度为0.2～5％w/w。
6.根据权利要求1所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于钙离子拮抗剂可选自硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、非洛地平和地尔硫卓，以及它们在制药学上允许的盐。
7.根据权利要求1或6所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于钙离子拮抗剂为硝苯地平或其制药学上允许的盐，硝苯地平或其盐的浓度为0.1～5％w/w。
8.根据权利要求1所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于载体同时包含尿囊素、醋酸洗必泰和硝苯地平。
9.根据权利要求1或8所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于尿囊素的浓度为5％w/w、醋酸洗必泰的浓度为2％w/w，硝苯地平的浓度为1％w/w。
10.根据权利要求1所述的一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特征在于载体可选用半合成脂肪酸酯、聚乙二醇、可可豆酯、羊毛脂、凡士林、卡巴脯、丙二醇、乳膏基质。
全文摘要
本发明涉及一种治疗痔疮和肛裂的多组分制剂，其特点是它包含可局部用于肛门内或肛门周围的创面收敛保护剂、消毒防腐剂和钙离子拮抗剂中的各一种和制剂学上允许的载体，创面收敛保护剂可选自尿囊素以及它们在制药学上允许的盐，尿囊素或其盐的浓度为0.5～10％w/w；消毒防腐剂可选自醋酸洗必泰以及它们在制药学上允许的盐，醋酸洗必泰或其盐的浓度为0.2～5％w/w；钙离子拮抗剂可选自硝苯地平以及它们在制药学上允许的盐，硝苯地平或其盐的浓度为0.1～5％w/w。本发明载体的剂型为栓剂、霜剂、软膏、凝胶、油剂、洗剂、混悬剂、喷雾剂、外用溶液剂和糊剂。
文档编号A61P9/14GK1470236SQ0213883
公开日2004年1月28日 申请日期2002年7月26日 优先权日2002年7月26日
发明者陈冠容, 刘忠, 黄丽萍, 宋红萍, 平成斌 申请人:武汉市第四医院