专利名称：Mcp-1功能的拮抗物及其应用方法
技术领域：
本发明涉及一些化合物、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物和组合物的应用、采用所述化合物和组合物进行治疗的方法、以及制备所述化合物的工艺方法。本发明尤其涉及一些新颖化合物，这些新颖化合物是单核细胞化学吸引蛋白-1(MCP-1)功能的拮抗物，可用于预防或治疗慢性或急性炎症或自身免疫病，尤其是那些与异常淋巴细胞或单核细胞积聚有关的疾病，如关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、以及移植排斥。尤其是，本发明涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗这类疾病中的应用。
背景技术：
趋化因子结构和功能在对免疫系统的某些刺激或损坏做出正常炎症响应的初期，白细胞从血管至疾病组织的迁移是一个重要的过程。然而，该过程也涉及到威胁生命的炎症和自身免疫病的发作和发展；因此在这些疾病状态下，阻止白细胞补充(recruitment)可以是一种有效的治疗策略。
白细胞离开血流并在炎症区积聚的机制涉及三个性质不同的步骤(1)滚动，(2)滞留和紧密粘连，以及(3)跨内皮迁移[Springer，Nature(自然)346425-433(1990)；Lawrence and Springer，Cell(细胞)65859-873(1991)；Butcher，Cell(细胞)671033-1036(1991)]。第二步是通过白细胞表面上的化学吸引剂受体在分子水平的介导来实现的，其与损伤区或感染区的前炎症细胞所分泌的化学吸引细胞因子相结合。受体的结合激活白细胞，提高它们对内皮细胞的粘合力，并且促进它们迁移至受感染的组织，在此它们可以分泌炎症和化学吸引细胞因子和降解蛋白酶，其作用在内皮下基质上，从而促进更多的白细胞迁移至受伤部位。
化学吸引细胞因子，统称为“趋化因子”，是低分子量(8-10kD)蛋白质的较大家族，这些蛋白质都具有刺激定向细胞迁移的能力(“趋化性”)[Schall，Cytokine(细胞因子)3165-183(1991)；Murphy，Rev Immun(免疫学评论)12593-633(1994)]。
趋化因子的特征是存在4个保守半胱氨酸残基，并根据2个氨基末端半胱氨酸是否被一个氨基酸分离(CXC亚群，也称为α-趋化因子)或相互间紧邻(CC亚群，也称为β-趋化因子)而分成2个主要的亚群。[Baggiolini et al.，Adv Immunol(免疫学进展)5597-179(1994)；Baggiolini et al.，Annu Rev Immunol(免疫学年鉴)15675-705(1997)；Deng et al.，Nature(自然)381661-666(1996)；Luster，New Engl J Med338436445(1998)；Saunders and Tarby，Drug Discovery Today(当今药物发现)480-92(1999)]。
由IL-8作为代表(represented)的CXC亚群的趋化因子可以由许多细胞产生，并且作为急性炎症的介质主要作用于中性粒细胞。包括MCP-1、RANTES、MIP-1α 、以及MIP-1β在内的CC趋化因子也是可以由各种各样的细胞所产生，但是这些分子主要作用于慢性炎症的单核细胞和淋巴细胞。
像许多细胞因子和生长因子一样，趋化因子利用高和低亲和相互作用以引发出全部的生物活性。采用带有标记的配体进行研究，已经在中性粒细胞、单核细胞、T细胞、和嗜曙红细胞表面识别出趋化因子的结合位点(“受体”)，其亲和力范围是500pM至10nM[Kelvin et al.，J Leukoc Biol(白细胞生物学杂志)54604-612(1993)；Murphy，AnnuRev Immunol(免疫学年鉴)12593-633(1994)；Raport et al.，J LeukocBiol(白细胞生物学杂志)5918-23(1996)]；Premack and Schall，NatureMed 21174-1178(1996)]。这些受体的克隆已揭示出细胞表面高亲合力的趋化因子受体属于七跨膜(“蛇根碱”)G蛋白质偶联受体(GPCR)超家族(superfamily)。
趋化因子受体在不同的细胞类型上表达，包括非白细胞。一些受体限制于某些细胞(例如，CXCR1受体主要限制于中性粒细胞)，而其它受体则更广泛地表达(例如，CCR2受体在单核细胞、T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、和嗜碱粒细胞上表达)。
鉴于至今所报道的趋化因子至少是趋化因子受体的2倍，因而配体有高度的冗余性，从而并不奇怪的是大多数趋化因子受体对于它们的结合伙伴(panners)而言确实是不加选择。例如，MIP-1α和RANTES二者都可以与CCR1和CCR5受体相结合，而IL-8与CXCR1和CXCR2受体相结合。尽管大多数趋化因子受体与一个以上的趋化因子结合，但是CC受体只与CC趋化因子结合，而CXC受体只与CXC趋化因子结合。这种配体-受体的限制可能与CC和CXC趋化因子之间的结构差异有关，它们有相似的一级、二级、和三级结构，但四级结构则不同[Lodi et al.，Science(科学)2631762-1767(1994)]。
趋化因子与它们的蛇跟碱受体的结合被转导成各种生化和生理变化，包括抑制cAMP合成、刺激胞浆钙流入、升调节或激活粘附蛋白质、受体的脱敏作用和内在化、以及细胞骨架重排，导致趋化性[Vaddi et al.，J Immunol(免疫学杂志)1534721-4732(1994)；Szaboet al.，Eur J Immunol(欧洲免疫学杂志)271061-1068(1997)；Campbellet al.，Science(科学)279381-384(1998)；Aragay et al.，Proc Natl AcadSci USA(美国国家科学院院报)952985-2990(1998)；Franci et al.，J Immunol(免疫学杂志)1575606-5612(1996)；Aramori et al.，EMBOJ 164606-4616(1997)；Haribabu et al.，J Biol Chem(生物化学杂志)27228726-28731(1997)；Newton et al.，Methods Enzymol(酶学方法)287174-186(1997)]。对于巨噬细胞和中性粒细胞，趋化因子的结合也触发细胞活化，导致溶酶体酶的释放，以及从呼吸爆发产生有毒产物[Newton et al.，Methods Enzymol(酶学方法)287174-186(1997)；Zachariae et al.，J Exp Med 1712177-2182(1990)；Vaddi et al.，JLeukocyte Biol 55756-762(1994)]。关于负责诱导信号传导、以及将结合与上述生理变化关联起来的特定路径的趋化因子-受体之间相互作用的分子细节仍然有待阐明。尽管这些事件具有复杂性，但是已经有证据显示，在MCP-1/CCR2相互作用的情况下，MCP-1的特殊分子结构可以诱导不同的CCR2构象，其偶联于分离的受体后路径[Jamagin et al.，Biochemistry(生物化学)3816167-16177(1999)]。这样就有可能识别出配体，其抑制趋化性而不影响其他信号传递事件。
除了高亲和力的七跨膜GPCRs外，2个亚群的趋化因子均结合于不同的细胞外间质蛋白质，诸如糖胺聚糖(GAGs)肝素、硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、和硫酸皮肤素，亲和力为中等纳摩尔至毫摩尔。这些低亲和力趋化因子-GAG的相互作用被认为是很关键的，这不仅对于配体的构象活化作用以及呈现于它们的高亲和力蛇根碱受体，而且对于诱导稳定的趋化因子梯度，该梯度可以起到刺激趋触性的作用(即，对配体梯度响应的特定细胞亚型的迁移，其固定(affixed)在内皮细胞的表面上或嵌入细胞外间质中)[Witt and Lander，Curr Biol 4394-400(1994)；Rot，Eur J Immunol 23303-306(1993)；Webb et al.，Proc Natl Acad Sci USA 907158-7162(1993)；Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)；Gilat et al.，J Immunol 1534899-4906(1994)]。对各种细胞因子和生长因子已描述了相似的配体-GAG之间的相互作用，0包括FGF家族的不同成员、肝细胞生长因子、IL-3和IL-7、GM-CSF、和VEGF[Roberts et al.，Nature 332376-378(1988)；Gilat et al.，Immunol Today 1716-20(1996)；Clarke et al.，Cytokine 7325-330(1995)；Miao et al.，J Biol Chem 2714879-4886(1996)；Vlodavskyet al.，Cancer Metastasis Rev(癌转移评论)15177-186(1996)]。
MCP-1和疾病趋化因子对于过敏反应性疾病、炎性和自身免疫紊乱和疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、多发性硬化症、和移植排斥等疾病中作为重要介体发挥着作用。相应地，已经假定趋化因子功能的拮抗物的使用有助于逆转或阻止这些紊乱和疾病的发展。
尤其是，已经在许多慢性炎性疾病中观察到MCP-1的高表达[Proost et al.，Int J Clin Lab Res 26211-223(1996)；Taub，D.D.Cytokine Growth Factor Rev 7355-376(1996)]，这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎[Robinson et al.，Clin Exp Immunol 101398-407(1995)；Hosaka et al.，出处同上，97451-457(1994)；Koch et al.，JClin Invest 90772-779(1992)；Villiger et al.，J Immunol 149722-727(1992)]、哮喘[Hsieh et al.，J Allergy Clin Immunol 98580-587(1996)；Alam et al.，Am J Respir Crit Care Med 1531398-1404(1996)；Kurashima et al.，J Leukocyte Boil 59313-316(1996)；Sugiyama et al.，Eur Respir J 81084-1090(1995)]、和动脉粥样硬化[Yla-Herttuala etal.，Proc Natl Acad Sci USA 885252-5256)(1991)；Nelken et al.，JClin Invest 881121-1127)(1991)]。
MCP-1在过敏反应的早期似乎扮演着重要角色，因为它能够诱导肥大细胞活化和LTC4释放至气道，其直接诱导AHR(气道高反应性)[Campbell et al.，J Immunol1632160-2167(1999)]。
已经发现在患有自发性肺纤维化患者的肺中存在MCP-1，并认为它对于单核吞噬细胞的流入以及生长因子的生成负有责任，其可以刺激间质细胞及随后的纤维化[Antoniades et al.，Proc Natl Acad SciUSA 895371-5375(1992)]。此外，MCP-1也涉及到胸膜渗出液中单核细胞的积聚，其与结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染和恶性肿瘤都有关[Strieter et al.，J Lab Clin Med 123183-197(1994)]。
研究还表明MCP-1可由类风湿性关节炎患者的滑膜成纤维细胞进行组成型表达，与正常关节或其它关节炎疾病的关节相比，其在类风湿性关节炎关节中的水平更高[Koch et al.，J Clin Invest 90772-779(1992)]。这些较高水平的MCP-1可能与单核细胞浸润进滑膜组织有关。在类风湿性关节炎患者的体内也检测出水平增加的滑膜MIP-1α和RANTES[Kundel et al.，J Leukocyte Biol 596-12(1996)]。
MCP-1也在动脉粥样硬化病变的引发和发展阶段起着关键作用。正如富巨噬细胞动脉壁的免疫组织化学[Yla-Herttuala et al.，Proc NatlAcad Sci USA 885252-5256(1991)；Nelken et al.，J Clin Invest881121-1127(1991)]和抗MCP-1抗体检测[Takeya et al.，HumanPathol(人类病理学)24534-539)(1993)]所表明的，MCP-1负责将单核细胞补充至动脉粥样硬化区。与野生型MCP-1品系相比，LDL受体/MCP-1缺乏和载脂蛋白B转基因/MCP-1缺乏的小鼠在其整个主动脉中脂类沉积和巨噬细胞积聚明显较少[Alcami et al.，J Immunol160624-633(1998)；Gosling et al.，J Clin Invest 103773-778(1999)；Gu et al.，Mol.Cell.2275-281(1998)；Boring et al.，Nature 394894-897(1998)。
具有以MCP-1在特定区升高为标志的其它炎性疾病包括多发性硬化症(MS)、肾小球肾炎、和中风。
这些发现表明，阻止MCP-1活性的化合物的发现将有助于治疗炎症性疾病。
趋化因子功能的拮抗物至今所报道的大多数趋化因子拮抗物或者是特定趋化因子的中和抗体，或者是受体-配体拮抗物，就是说，与特定趋化因子相竞争以便结合到它们的同质蛇根碱受体上的物质，但不像趋化因子本身，它们并不激活这些受体朝着引发功能反应的方向发展[Howard et al.，Trend Biotechnol 1446-51(1996)]。
已经表明在许多动物模型中使用特定的抗趋化因子抗体可以减少(curtail)炎症(例如，抗MIP-1α在博来霉素诱导的肺纤维化中[Smith et al.，Leukocyte Biol 57782-787(1994)]；抗IL-8在再灌注损伤中[Sekido et al.，Nature 365654-657(1995)]，以及抗MCP-1在肾小球肾炎的大鼠模型中[Wada et al.，FASEB J 101418-1425)(1996)])。在MRL-lpr小鼠关节炎模型中，给予MCP-1拮抗物明显降低了疾病初期后整个组织病理学痕迹(score)[Gong et al.，J ExpMed 186131-137(1997]。
与使用抗体以拮抗趋化因子功能有关的主要问题在于，将其用于人类慢性疾病前其必需是人化的。此外，多重趋化因子结合和激活单个受体的能力迫使发展多重抗体策略或应用交叉反应抗体以彻底阻断或阻止病理条件的产生。
在科技和专利文献中已经报道了趋化因子受体功能的数个小分子拮抗物[White，J.Biol Chem 27310095-10098](1998)；Hesselgesser，J.Biol Chem 27315687-15692)(1998)；Bright et al.，Bioorg MedChem Lett 8771-774(1998)；Lapierre，26th Natl Med Chem Symposium，June 14-18，Richmond(VA)，USA(1998)；Forbes et al.，Bioorg MedChem Lett 101803-18064(2000)；Kato et al.，WO专利97/24325；Shiota et al.，WO专利97/44329；Naya et al.，WO专利98/04554；Takeda Industries，日本专利0955572(1998)；Schwender et al.，WO专利98/02151；Hagmann et al.，WO专利98/27815；Connor et al.，WO专利98/06703；Wellington et al.，美国专利6,288，103 B1(2001)]。
然而，趋化因子受体拮抗物的特异性表明，对于具有多重或冗余趋化因子表达模式特征的炎症紊乱用这些药剂治疗相对来说更加困难。
把趋化因子功能作为目标的不同方法将涉及到使用破坏趋化因子-GAG相互作用的化合物。具有潜在治疗作用的一类药剂由小有机分子组成，这些分子结合到趋化因子低亲和力GAG-结合域上。
这类化合物可能不会阻止趋化因子结合到其高亲和力受体本身，但会在细胞外间质内干扰趋化因子的定位，并有效阻断组织内的定向白细胞趋性(leukocyte-taxis)。该策略的一个好处在于大部分CC和CXC趋化因子拥有可以确定GAG结合位点的相似的羧基末端蛋白质折叠域，因此，这类化合物在治疗由多重的、功能性冗余趋化因子诱导的炎症紊乱时更为有用[McFadden and Kelvin，Biochem Pharmacol(生化药理学)541271-1280(1997)]。
关于FGF依赖性血管生成，已经有利用小分子药物来与细胞因子配体结合并干扰与细胞外GAGs相互作用的报道[Folkman andShing，Adv Exp Med Biol 313355-364(1992)]。例如，类肝素苏拉明和戊聚糖多聚硫酸酯(pentosan polysulphate)都能抑制在肝素无效或甚至刺激的条件下的血管生成[Wellstein and Czubayko，Breast CancerRes Treat 38109-119(1996)]。在苏拉明的情况下，研究也表明这种药物的抗血管生成能力是靶向VEGF[Waltenberger et al.，J Mol CellCardiol 281523-1529(1996)]，像FGF一样，它拥有与趋化因子相似的肝素结合域。同时肝素或肝素硫酸酯也表现出了对GAG的相互作用的直接竞争，其对于体外由MIP-1β介导的T细胞结合来说很关键[Tanaka et al.，Nature 36179-82(1993)]。
本申请所引用的所有文献的内容结合于此作为参考。
发明简述本发明涉及在体外和体内抑制人类单核细胞的由MCP-1诱导的趋化性(chemotaxis)的化合物。这些新颖的MCP-1拮抗物可用于治疗炎症性疾病，尤其是那些与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关的疾病，诸如动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、 肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、以及其它慢性或急性自身免疫紊乱。此外，这些化合物可用于治疗以嗜碱粒细胞激活和嗜曙红细胞补充为特征的变态过敏性失调疾病，诸如哮喘和过敏性鼻炎。
本发明的第一个具体实施例提供了化学式I、化学式II、和化学式III的化合物
其中(A)化学式I中每个W、X、和Y是独立地选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要至少W、X、和Y之一是非碳环原子，并且至少W、X、和Y之一是碳环原子。
(B)在化学式II中W和X是独立地选自C-R6和N，而Y是选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当W是C-R6和X是N时，那么Y是CR6R7。
(C)在化学式III中W是选自CR6R7、N-R7、O、或S，而X和Y是独立地选自C-R6和N，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当X是N和Y是C-R6时，那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8；每个R1、R2、R6、和R8独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
R3和R4独立地是氢、低级烷基、可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)2-4-，R5是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12一起为-(CH2)4-6-，每个R7是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断，或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并因而可制备成单一的立体异构体或立体异构体的混合物，其取决于是否使用了单一的立体异构体或立体异构体混合物的原材料。此外，本发明的一些化合物能够进一步形成药用盐和酯。本发明的化合物可以进一步以互变异构的形式存在，因此可以以单一的互变异构形式或互变异构混合物的形式形成。除非另有说明，化合物或化合物组的描述或名称均包括单一的异构体或者立体异构体及其互变异构形式的混合物(外消旋或相反)。确定立体化学和立体异构体分离的方法为本领域技术人员所熟知[参见March J.Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)，4thed.John Wiley and Sons，New York，NY，1992，一书中第四章的讨论]。所有这些立体异构体及其药物形式都包括在本发明的范围内。
本发明的第二个具体实施例提供了化学式Ia、化学式IIa、和化学式IIIa的化合物
其中(A)在化学式Ia中每个W、X、和Y是独立地选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要至少W、X、和Y之一是非碳环原子，并且至少W、X、和Y之一是碳环原子。
(B)在化学式IIa中W和X是独立地选自C-R6和N，而Y是选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当W是C-R6和X是N时，那么Y是CR6R7。
(C)在化学式IIIa中W是选自CR6R7、N-R7、O、或S，而X和Y是独立地选自C-R6和N，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当X是N和Y是C-R6时，那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8；R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在第一具体实施例中所定义。
R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤化(低级烷基)、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R15、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选地间断的-(CH2)4-6-，每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、或-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选间断的-(CH2)4-6-，以及其中n是0至4的整数，或其药用盐，可选以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
在本发明内，某些化合物是优选的。这类优选化合物是1.化学式I或Ia的化合物，其中W和Y是O，X是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H；或2.化学式II或IIa的化合物，其中W是N，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是O，而Z是C-H；或
3.化学式III或IIIa的化合物，其中W是O，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N，而Z是C-H；或4.化学式III或IIIa的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X和Y都是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H；或5.化学式II或IIa的化合物，其中W和X都是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H；或6.化学式II或IIa的化合物，其中W和X都是N，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H；或7.化学式I或Ia的化合物，其中W和X都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是O，而Z是C-H；或8.化学式I或Ia的化合物，其中W是O，X和Y都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H；或9.化学式II或IIa的化合物，其中W是N，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H；或
10.化学式III或IIIa的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N，而Z是C-H；或11.化学式III或IIIa的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X和Y都是N，而Z是C-H；或12.第一个和第二个具体实施例的化合物，其中R1和R2是独立地选自氢、低级烷基、卤素、可选低级烷基取代的杂环烷基、-OR9、-SR9、或-NR9R10，其中，R9和R10是氢、低级烷基、或可选取代的芳基；和/或13.第一个和第二个具体实施例的化合物，其中R3和R4是独立地选自氢或低级烷基；或14.化学式I或Ia的化合物，其中W和X都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是N-R7；或15.化学式I或Ia的化合物，其中W是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，X是O，而Z是N-R7；或16.化学式I或Ia的化合物，其中W是O，X是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是N-R7。
第二个具体实施例的化合物是优选的。在第二个具体实施例中，优选的化合物是那些化合物，其中17.R13是独立地选自可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、或-C(＝O)NR15R16，其中R15和R16独立地是氢、低级烷基、卤化(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R15和R16一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所间断，如哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啡酚基、六氢化嘧啶基等等；和/或18.每个R14是独立地选自卤素、-CF3、-OR17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、或-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，或R17和R18一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所间断，如哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啡酚基等等。
上面给出了一些不同的优选物，而采用这些优选物的任何一个会导致本发明的化合物优越于在其中未采用特定优选物的化合物。然而，这些优选物通常是独立的[虽然上面的优选物1-11是互相排斥的]、和加成的；并且采用较多优选物的化合物更优越于在其中采用较少优选物的化合物。
本发明的第三个具体实施例提供了一些药物组合物，其包括药用赋形剂和有效治疗量的本发明的至少一种化合物。
本发明的第四个具体实施例提供了治疗疾病的方法，这些疾病通过给予MCP-1抑制剂是可以治疗的，例如，慢性或急性炎症性疾病或自身免疫性疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、或在对其需要的哺乳动物中的移植排斥，这些治疗方法包括给予这类哺乳动物有效治疗量的本发明的至少一种化合物或其药用盐或包括同样组分的药物组合物。
本发明的第五个具体实施例提供了用于制备本发明的化合物和其药用盐的工艺方法。
本发明的第六个具体实施例提供了本发明的化合物在制备用于治疗慢性或急性炎症性疾病或自身免疫性疾病的药物上的应用，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、或移植排斥。
发明详述定义及一般参数以下定义适用于对本发明的化合物的说明“烷基”是指有1至20个碳原子的直链或支链饱和的烃基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等。
“低级烷基”，如在“低级烷基”、“低级烷氧基”、“环烷基(低级烷基)”、“芳基(低级烷基)”、或“杂芳基(低级烷基)”中，是指C1-10烷基。优选的低级烷基是具有1至6个碳原子的低级烷基。
“链烯基”是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基的实例有乙烯基、1-丙烯基、异丁烯基等。
“炔基”是指有2至20个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例有炔丙基、1-丁炔基等。
“环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“取代的环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基，它被一个、二个、或三个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子(ring atoms)，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基(perhydropyrrolizinyl)、1，4-二氮全氢化桥亚胺基(diazaperhydroepinyl)[全氢化-1，4-二氮杂草基]等)。
“环烷基(低级烷基)”是指由前定义的环烷基取代的低级烷基。环烷基(低级烷基)的实例有环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“杂环烷基”是指有3至12个碳环原子的单价环烃基，其中1至5个原子是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的杂环烷基”是指有3至12个碳原子的单价环烃基，它被1个、2个、或3个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的杂环烷基(低级烷基)”是指被具有3至12个碳原子的单价环烃基取代的低级烷基，它被1个、2个、或3个取代基取代，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，并且具有3至12个环原子，其中1至5个是杂原子，其独立地选自N、O、或S，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环(例如，哌啶基、4-吗啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢化吡咯烷基、1，4-二氮全氢化桥亚胺基等)。
“取代的烷基”或“取代的低级烷基”分别是指被1个、2个、或3个取代基取代的烷基或低级烷基，每个取代基独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、-NRC(＝O)R’、或-PO3HR，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
“卤化(低级烷基)”是指从含有至少一个卤素取代基的低级烷基衍生的基。卤化低级烷基的非限定性例子包括-CF3、C2F5等。
“芳基”，如在“芳基”、“芳氧基”、和“芳基(低级烷基)”中，是指从含有6至16个碳环原子的芳烃衍生的基，具有单环(例如，苯基)，或者2个或更多稠环，优选2至3个稠环(例如，萘基)，或者2个或更多芳环，优选2至3个芳环，其由单键连接(例如联苯基)。优选的芳基含有6至14个碳原子。
“取代的芳基”是指由1个、2个、或3个取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自烷基、取代的烷基、卤化(低级烷基)、卤素、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R’，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。优选的取代的芳基是由1个、2个、或3个取代基取代的芳基，每个取代基独立地选自由低级烷基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-NRR’、-C(＝O)NRR’、-SO2OR、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、或-NRC(＝O)R’组成的组。
“杂芳基”，如在“杂芳基”和“杂芳基(低级烷基)”中，是指从含有5至14个环原子的芳烃衍生的基，其中1至5个原子是独立地选自N、O、或S的杂原子，并且包括单环、稠杂环、以及稠碳环和杂环芳环(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、异苯丙呋喃基、嘌呤基、异喹啉基、蝶啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基等)。
“取代的杂芳基”是指由1个、2个、或3个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(＝O)R、OC(＝O)R、-C(＝O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(＝O)NRR’、或-NRC(＝O)R，其中，R和R’独立地是氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低级烷基)、取代的芳基(低级烷基)、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。在取代的杂芳基部分特别优选的取代基包括低级烷基、取代的低级烷基、卤化(低级烷基)、卤素、硝基、-CN、-OR、-SR、以及-NRR’。
“芳基(低级烷基)”是指由芳基取代的低级烷基，如前所定义。
“取代的芳基(低级烷基)”是指在基的芳基部分或烷基部分、或在两部分均具有1至3个取代基的芳基(低级烷基)。
“杂芳基(低级烷基)”是指由杂芳基取代的低级烷基，如前所定义。
“取代的杂芳基(低级烷基)”是指在基的杂芳基部分或烷基部分、或在两部分均具有1至3个取代基的杂芳基(低级烷基)。
“低级烷氧基”是指-OR基，其中R为低级烷基或环烷基。
“卤素”是指氟基、氯基、溴基、或碘基。
“立体异构体”是指具有相同的共价键顺序但其原子在空间的相对排列不同的化合物。
“内盐”或“两性离子”是化合物，其中正和负基团(比如在该化合物中的胺和酸基)等离子化。该类化合物是电荷分离种类，其来自于从酸性部位到碱性部位的质子转移，通常在含有胺和酸基的化合物中。
“互变异构体”是指σ键和π键互换位置不同的异构化合物。化合物间相互平衡。它们也会因所附氢原子位置的不同而不同。
“药用赋形剂”是指对于制备药物组合物有用的赋形剂，通常它是安全、无毒、和合乎需要的，且包括可应用于兽医学和人类药物学的赋形剂。这类赋形剂可以是固体、液体、半固体、或在气溶胶组成的情况下是气体。
“药用盐和酯”是指任何药学上可接受的且具有所需药理性能的盐和酯。这类盐包括可来自无机酸或有机酸、或无机碱或有机碱的盐，包括氨基酸，总之其无毒性或不符合要求。适合的无机盐包括和碱金属形成的盐，例如，钠和钾、镁、钙、以及铝。适合的有机盐包括和诸如胺碱等有机碱形成的盐，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等等。这类盐也包括由无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸，以及链烷磺酸和芳烃磺酸，如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成盐。药用酯包括由化合物上存在的羧基、磺酰氧基、和膦酰氧基(phosphonoxy)基团形成的酯类，例如，C1-6烷基酯类。当存在2个酸性基团时，药用盐或酯可以是单-酸-单-盐或酯或双盐(di-salt)或酯；同样，如果有2个以上酸性基团存在，则该类基团的部分或全部可以被盐化或酯化。
“有效治疗量”是指给予哺乳动物以治疗疾病的量，该量足以对该疾病的治疗产生效果。
对哺乳动物疾病的“医治”或“治疗”包括(1)预防哺乳动物患病，其有患病的可能，但还没有发生或显示疾病的症状；(2)抑制疾病，即抑制它的发展，或(3)缓解疾病症状，即引起疾病的退化。
“疾病”包括动物任何不健康的状况(包括人类和非人类哺乳动物)，特别是包括不同形式的炎(症)性疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、免疫紊乱、和移植排斥等。
化合物及其药用盐本发明的第一个具体实施例提供了化学式I、化学式II、和化学式III的化合物 其中W、X、Y、Z、和R1至R5的定义如上，或其药用盐，可选地以其单一立体异构体的形式或立体异构体混合物的形式。
较好地，R1是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
更好地，R1是可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
较好地，R2是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
更好地，R2是可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
较好地，R3和R4独立地是氢或低级烷基，或一起为-(CH2)2-4-。更好地，R3和R4独立地是氢或低级烷基。
优选地，R5是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12一起为-(CH2)4-6-。
较好地，R6和R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-。
更好地，R6和R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
优选地，R8是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10在一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
其中R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断，实例包括哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)哌嗪基、4-吗啡酚基、和六氢化嘧啶基。
特别优选的“取代的芳基”是由R13取代和可选地由最多4个R14取代的苯基基团，其中R13和R14是相对于化学式Ia、IIa、和IIIa进行定义。
以上列出的优选物同样适用于下述化学式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
在本发明的第一个具体实施例的更为优选的方案中，(A)在化学式I中W和X是C-R6，Y是O，且Z是C-R8，或W和Y是O，且Z是C-R8。
在本发明的第一个具体实施例的另一个更为优选的方案中，
(B)在化学式II中W是N，Y是O，且Z是C-R8，或W和X是C-R6，Y是N-R7，且Z是C-R8，或W和X是N，Y是N-R7，且Z是C-R8，或W是N，Y是N-R7，且Z是C-R8。
在本发明的第一个具体实施例的另一个更为优选的方案中，(C)在化学式III中W是N-R7，且Z是C-R8，或W是O，Y是N，且Z是C-R8，或W是N-R7，X和Y是C-R6，且Z是C-R8。
对(A)、(B)、和(C)而言R1、R3、和R4是氢，以及R5是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基，或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。
在本发明的第一个具体实施例的另一个更为优选的方案中，R2是氢或氯，R3和R4是氢或低级烷基，以及
R5是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基，或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体混合物的形式。
本发明的第二个具体实施例提供了化学式Ia、化学式IIa、和化学式IIIa的化合物 其中(A)在化学式Ia中每个W、X、和Y是独立地选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要至少W、X、和Y之一是非碳环原子，并且至少W、X、和Y之一是碳环原子。
(B)在化学式IIa中W和X是独立地选自C-R6和N，而Y是选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及
(ii)当W是C-R6和X是N时，那么Y是CR6R7。
(C)在化学式IIIa中W是选自CR6R7、N-R7、O、或S，而X和Y是独立地选自C-R6和N，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当X是N和Y是C-R6时，那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8；R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在第一具体实施例中所定义。
R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、环烷基、卤化(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选地间断的-(CH2)4-6-，每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)OR17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、或-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选间断的-(CH2)4-6-，以及其中n是0至4的整数，和其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式。
优选地，R1、R2、和R8是可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、低级烷基，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断，n是0至4的立体相容(stereocompatible)整数。术语“立体相容”是指根据取代基的空间要求，限定可获得价键所允许的取代基数目。
较好地，R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所间断。
更好地，R13是可选取代的低级烷基、链烯基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所间断。
优选地，每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、或可选取代的芳基。
较好地，其中R13不是氢，n是1至2的整数。更好地，其中R13不是氢，n是1。
在本发明的第二个具体实施例的更为优选的方案中，(A)在化学式Ia中W和X是C-R6，Y是O，且Z是C-R8，或W和Y是O，且Z是C-R8，每个R13和R14独立地是低级烷基、炔基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-OR15、-SR15、或-C(＝O)NR15R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、或-CF3，或W和X是CR6R7，Y是O，以及每个R13和R14独立地是-CF3、卤素、-OR15，其中R15独立地是氢、可选取代的低级烷基、或-CF3。
在本发明的第二个具体实施例的另一个更为优选的方案中，(B)在化学式IIa中W是N，Y是O，以及Z是C-R8，且每个R13和R14独立地是-CF3、卤素，或W和X是C-R6，Y是N-R7，Z是C-R8，且每个R13和R14独立地是-CF3、或卤素，或W和X是N，Y是N-R7，Z是C-R8，且R13和R14是卤素，或W是N，Y是N-R7，Z是C-R8，且R13和R14是卤素。
在本发明的第二个具体实施例的另一个更为优选的方案中，(C)在化学式IIIa中W是N-R7，Z是C-R8，且每个R13和R14独立地是-CF3、卤素、或-CN，或W是O，Y是N，Z是C-R8且每个R13和R14独立地是卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-OR15、-SR15、或-CO2R15，其中R15是卤素、或-CF3，或W是N-R7，X和Y是C-R6，Z是C-R8，且每个R13和R14独立地是-CF3、卤素、或-CN，
更好地，R4和R5是氢。
最好地，独立地，1.对于化学式Ia，W和Y是O，X是CR6R7，且Z是C-H。
2.对于化学式IIa，W是N，X是C-H，Y是O，且Z是C-H。
3.对于化学式IIa，W和X是C-H，Y是N-CH3，且Z是C-H。
4.对于化学式IIa，W和X是N，Y是N-H，且Z是C-H。
5.对于化学式IIIa，W是O，X是C-H，Y是N，且Z是C-H。
6.对于化学式IIIa，W是N-CH3，X是C-H，Y是N-CH3，且Z是C-H。
7.R1、R3、和R4是氢。
8.R2是氢或氯。
9.R13和R14是独立地选自低级烷基、卤素、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、-CF3、硝基、-OCF3、-SCF3、卤化(低级烷基)、-CN、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、或-CO2H。
本发明的优选化合物在下面的表1至表11中列出。
本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，因此这些化合物可以单一的立体异构体或立体异构体混合物的形式存在。在这种情况下，所有的立体异构体也属于本发明的范围。本发明的化合物也可以各种互变异构的形式存在，在这种情况下，所有的互变异构体也属于本发明的范围。本发明的化合物包括单独分离的立体异构体和互变异构体以及这类立体异构体和其互变异构体的混合物。
化学式I、化学式II、和化学式III的一些化合物能够进一步形成药用盐和酯。所有这些形式都包括在本发明的范围内。
化学式I、化学式II、和化学式III的化合物的药用碱加成盐包括当母体化合物中存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时所形成的盐。通常，母体化合物用过量的碱性试剂处理，诸如，氢氧化物、碳酸盐、或醇盐，其中含有合适的阳离子。阳离子，如Na+、K+、Ca2+、和NH4+，是存在于药用盐中的阳离子的例子。Na+盐特别有用。因此，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、和氢氧化钠。也可以用有机碱制备盐，例如，胆碱、二环己基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N-甲基葡萄糖胺等等[对于非全部的清单，参见，如Berge et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharma.Sci.661(1997)]。游离酸形式的再生可以通过碱加成盐与酸的接触，并采用常规方法分离游离酸而实现。游离酸形式与它们相应的盐形式在某些物理性能上稍微有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
化学式I、化学式II、和化学式III的化合物的药用酸加成盐包括当母体化合物含有碱性基团时可能形成的盐。化合物的酸加成盐是在适当的溶剂中由母体化合物和过量的无毒性无机酸配制而成，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸(生成硫酸盐和硫酸氢盐)、硝酸、磷酸等等，或者无毒有机酸，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、羟基丁二酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乳酸、邻(4-羟基-苯甲酰基)苯甲酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、葡糖酸、4，4-亚甲基双(3-羟基-2-萘)甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羟基-2-萘甲酸、硬脂酸、己二烯二酸等等。游离碱形式可以通过酸加成盐与碱的接触并采用常规方法分离游离碱来再生。游离碱形式与它们相应的盐形式在某些物理性能上稍微有所区别，诸如，在极性溶剂中的溶解度。
本发明的具体实施例还包括氨基酸盐如精氨酸盐(arginate)等、葡糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐[参见Berge，上文(1997)]。
本发明的一些化合物可以形成内盐或两性离子。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式，并且将其定为包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物也可以一种或多种固相或晶相或多晶型物的形式存在；该类多晶型物或该类多晶型物的混合物的不同的(variable)生物活性也包括在本发明的范围内。
药物组合物本发明的第三个具体实施例提供了药物组合物，该药物组合物包括药用赋形剂和有效治疗剂量的本发明的至少一种化合物。
本发明的化合物的药物组合物或其衍生物，可以配制成溶液或冻干粉末的形式用于胃肠道外给药。使用前可向粉末中加入合适的稀释剂或其它药用载体而进行重建(reconstituted)。液体配方通常是缓冲、等渗、水溶液。合适的稀释剂的例子有标准等渗盐水溶液(normalisotonic saline solution)、5％的葡萄糖水溶液或缓冲醋酸钠或醋酸铵溶液。这类配方尤其适合胃肠道外给药，但也可口服。最好添加赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、氧化纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠、或柠檬酸钠。
可替换地，这些化合物可以是胶囊包被的、片剂的、或在乳剂或糖浆剂中配制，用于口服。为了加强或稳定组合物、或有利于组合物的制备，可以加入药用固体或液体载体。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇类、或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、石膏粉、硬脂酸镁、或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂、或明胶。载体也可包括缓释物质，诸如甘油单硬脂酸或甘油二硬脂酸，单独或与蜡一起。固体载体的量各不相同，但是，优选地，每一剂量单位是在约20mg至约1g之间。
药物配制遵循传统的药物制备方法，就制备片剂而言，涉及研磨、混合、成粒、和压缩(当必要时)；或就制备硬胶囊而言，涉及研磨、混合、和填充。当使用液体载体时，药物制剂为糖浆、酏剂、乳剂、或水性或非水性混悬液形式。对于这种液体剂型可直接口服(p.o.)给药或装填入软胶囊剂中。
合适的药物组合物的一些特定实例在实施例7-9中进行描述。
通常，本发明的药物组合物以带有标签的容器包装，标签上标明该药物组合物在治疗疾病时的使用方法，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎、和移植排斥，或慢性或急性免疫失调症，或任何这些疾病状态的组合。
使用方法本发明的第四个具体实施例提供了治疗疾病的方法，这些疾病通过给予MCP-1抑制剂是可以治疗的，例如，慢性或急性炎症性疾病，诸如哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、类风湿性关节炎，或慢性或急性免疫失调，或在对其需要的哺乳动物中的移植排斥，包括给予这类哺乳动物有效治疗剂量的化学式I、化学式Ia、化学式II、化学式IIa、化学式III、化学式IIIa的至少一种化合物，或其药用盐和酯。
本发明的化合物可抑制体外人体MCP-1诱导的人体单核细胞系(THP-1细胞)的趋化性。该抑制效果也已在体内观察到。在小鼠的巯基乙酸盐(thioglycollate)诱导的炎症模型中，该化合物可降低单核细胞浸润。
研究发现，在炎症的几种动物模型中，本发明的化合物可以阻止疾病的发作或缓解症状。例如，在肾炎的抗Thy-1抗体诱导的模型中，该化合物抑制了ED-1阳性细胞渗入肾小球并减少尿蛋白排泄(urinary protein excretion)的量。
在特定实施例中所证实的本发明的化合物可以阻断单核细胞迁移并且阻止或改善炎症的能力表明，它们在治疗和控制与异常白细胞补充有关的疾病状态时，是有用的。
通过联合疗法，使用本发明的化合物治疗炎症和自身免疫病，还可包括结合普通的抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂来将本发明的化合物给予哺乳动物。
因此本发明的化合物被用来在需要这类治疗的患者体内抑制白细胞的迁移。治疗方法包括口服或胃肠道外给予有效剂量的本发明的选定化合物，优选分散在药物载体中。活性成分的剂量单位通常选自0.01至1000mg/kg的范围，较好在0.01至100mg/kg的范围内，更好在0.1至50mg/kg的范围内，但是本领域技术人员根据患者的给药途径、年龄、和身体状况可容易确定该范围。对于急性或慢性疾病而言，这些剂量单位每日可给予1至10次。当按照本发明使用本发明的化合物时，预期没有不可接受的毒性效果。
本发明的化合物可以按任何适合于治疗对象和其状态特征的途径来给药。给药途径包括但不限于注射给药，包括静脉内、腹腔内、肌内、和皮下注射，通过局部用药、鼻腔喷雾剂、栓剂等进行跨粘膜或透皮递药，或者口服。剂型可选为脂质体剂型、乳剂、为通过粘膜给药而设计的剂型、或透皮剂型。针对这些给药方法的每一种的合适剂型都可在文献中查到，例如，“RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy”，A.Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
实施例以下实施例是用来说明本发明的化合物的制备、性能、和治疗应用。这些实施例不是为了限制本发明的范围，而是表明如何制备和使用本发明的化合物。
本发明的化合物的制备一般方法本发明的化合物的制备可以采用以下一般方法。
制备这些化合物所使用的原材料和试剂可以从商品供货商获得，诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee，威斯康星州)、Bachem(Torrance，加利福尼亚)、Sigma(St.Louis，密苏里州)，或者遵照文献所述步骤，用本领域技术人员熟知的方法来制备，例如参见Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)，vols.1-17，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds，vols.1-5 and supps.，Elsevier Science Publishers，1989；Organic Reactions(有机反应)，vols.1-40，John Wiley and Sons，NewYork，NY，1991；March J.Advanced Organic Chemistry(现代有机化学)，4th ed.，John Wiley and Sons，New York，NY；and LarockComprehensiveOrganic Transformations(综合有机转化)，VCH Publishers，New York，1989。
某些情况下，可以引入保护基团，并且在最后除去。例如，在Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991中描述了用于氨基、羟基、和羧基的适合的保护基团。通过使用如在LarockComprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCHPublishers，New York，1989中所述的许多不同的试剂可以达到活化羧酸的目的。
本发明中的原材料、中间体、和化合物可采用常规方法进行分离和提纯，该常规方法包括沉淀、过滤、蒸馏、结晶、和层析等。这些化合物可以利用传统方法来表征，包括物理常数和光谱方法。
通常，化学式I、化学式II、或化学式III的化合物 其中n、W、X、Y、Z、和R1-R5如在第一个具体实施例中所定义，可用下述方法制备，包括(a)化学式Ib、化学式IIb、或化学式IIIb的化合物 与化学式为R5-N＝C＝O的化合物在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触，其中R3和R4均为氢；或(b)可选地，化学式Ic、化学式IIc、或化学式IIIc的化合物 其中X是卤素、硝基、-CN、或-OR9，与化学式为R1-H的化合物在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触；或(c)化学式Ib、化学式IIb、或化学式IIIb的化合物 与卤化甲酰化试剂(haloformylation reagent)和下述化学式的化合物 在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触；其中R4是氢；或
(d)以本质上熟知的方式加工(elaborating)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的取代基；或(e)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的游离碱与酸反应以生成药用加成盐；或(f)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的酸加成盐与碱反应以生成相应的游离碱；或(g)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的盐转化成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的另一种药用盐；或(h)解析任何比例的化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的外消旋混合物以获得其立体异构体。
上述步骤(a)可以在高温和存在有机溶剂或溶剂混合物的条件下进行。该有机溶剂可以是甲苯，并且反应可以在回流条件下进行。
上述步骤(b)可采用化学式为R1-H的化合物的盐在无机溶剂中进行。该盐可以是锂盐、钠盐、或钾盐。
上述步骤(c)可高温下在有机溶剂或溶剂混合物中进行。卤化甲酰化试剂可以是化学式为A-(CO)-B的化合物，其中，A和B独立地是合适的离去基团，例如卤素、-COCl、-COBr等。步骤(c)中采用的卤化甲酰化试剂和有机溶剂可分别是草酰氯和四氢呋喃(THF)，并且随后的反应可以被加热到50℃以上。
可以进一步按如下实施例所述合成本发明的化合物。这些实施例仅仅阐述了合成本发明的化合物的一些方法，参照这里披露的内容，本领域技术人员可以对这些实施例进行各种改进。
方法A 本发明的酰基脲化合物的制备可以从芳基甲酰胺(carboxamide)和异氰酸酯开始。甲酰胺和异氰酸酯原材料可以从各种不同的商业来源采购获得，例如从Aldrich Chemical公司，上文，或者可以按照本领域熟知的制备这些化合物的标准步骤进行制备，如以上引用文献中所述的步骤。异氰酸酯类也可按照以下实施例所述的步骤进行制备。通常，在有机溶剂或合适的有机溶剂混合物中用芳基异氰酸酯对芳基甲酰胺进行处理。优选地，有机溶剂为甲苯。取决于所选溶剂中化合物的溶解度，甲酰胺和异氰酸酯可以合并成溶液或悬浮液。甲酰胺和异氰酸酯可以以化学计量比(1∶1)加入，或者异氰酸酯稍微过量，例如过量1.01倍至2倍，但通常过量约1.01倍至约1.2倍。一般，将异氰酸酯加入到甲酰胺的甲苯悬浮液中，并且加热生成的混合物直至确定反应完全。可在约10℃至约150℃下加热反应混合物，优选在约40℃至约120℃并在惰性气氛如氮气下，或者反应混合物可维持在混合物的回流温度。使该反应在大约10分钟至24小时之内充分进行。优选地，该反应进行加热反应至回流，直到反应完成，用大约6至24小时。
在反应混合物冷却后，可用传统的技术分离生成的沉淀酰基脲。一般采用过滤的方法对产物进行分离。可过滤沉淀的固体，用溶剂或一系列溶剂洗涤，并进行分离而无需进一步提纯。优选地，沉淀的酰基脲可以采用甲苯、和甲醇、然后采用乙醚进行洗涤，产物可在真空下干燥。如果需要，可以采用传统的技术对酰基脲进一步提纯，例如采用本领域熟知的方法进行结晶。可选地，依据本方法制备的酰基脲可在分离和/或提纯之前、或结晶后，转化为相应的盐。
方法B 也可以通过芳基甲酰胺与胺的缩合反应制备酰基脲。可从相应的羧酸制备甲酰胺或者从商业来源获得。取决于希望的胺的取代，可选地，胺可以被取代，其中一个取代基团是胺保护基团，以致，如果需要，可以在随后的步骤中脱除保护基团。在过程的第一步中，用卤化甲酰化试剂处理在合适的非质子传递溶剂中的甲酰胺混合物，从而形成相应的甲酰胺光气(carboxamide carbonylchloride)衍生物。通常，非质子传递溶剂为二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃、或四氢呋喃(THF)，而卤化甲酰化试剂为草酰氯。优选地，非质子传递溶剂为四氢呋喃。草酰氯最好过量，例如在1.1至3.0当量之间，通常是甲酰胺的约1.5当量。反应通常在惰性气氛下进行，其中混合物被加热到50℃至175℃，时间为15分钟至24小时直到认为反应完全。通常，在氮气氛下加热反应至回流2至16小时，然后冷却到室温。在真空中通过旋转蒸发(rotoevaporation)或蒸馏脱除溶剂，然后将生成的甲酰胺光气与伯胺或仲胺缩合。与胺的缩合可在0℃至20℃、优选0℃至5℃、惰性气氛下，通过加入胺在非质子传递溶剂如四氢呋喃中的溶液来进行。如果氯甲酰化(chloroformylation)和随后的缩合反应是在相同的溶剂中进行，则溶剂脱除步骤可以取消。优选地，反应在0℃至5℃下进行1至24小时，直至反应完成。在减压下经浓缩脱除溶剂，然后可用传统的方法分离酰基脲，如过滤、用溶剂洗涤粗制品、然后真空干燥。
方法C 酰基脲的制备也可以通过胺或苯胺衍生物与光气当量的缩合反应，然后与甲酰胺的缩合反应来进行。通常，苯胺或苯胺衍生物溶液和在四氯乙烷或其它合适的有机溶剂中的三光气合并，并在惰性气氛下于25℃至80℃搅拌2至12小时直至反应完成。在减压下除去溶剂，残余物溶解在非质子传递溶剂中，如甲苯，然后用甲酰胺处理生成的混合物。混合物被加热到大约50℃至150℃，优选大约75℃至115℃。优选地，加热反应混合物至回流2至24小时直到反应完全，然后允许冷却至室温。沉淀的固体通过诸如过滤的传统方法进行分离。然后用适当的溶剂或溶剂混合物洗涤过滤的固体。通常，用甲苯、甲醇、然后用乙醚洗涤固体，洗涤过的产物在真空中干燥从而得到相应的酰基脲。
方法D本发明的氨基或氧取代的芳基酰基脲的制备可以通过芳基卤与胺或醇的反应从相应的芳基卤酰基脲开始。优选地，芳基卤是芳基氯，其可由一种或多种上述方法制备，或由本领域熟知的制备这些化合物的标准方法来制备。通常，将酰基脲溶解于有机溶剂或合适的有机溶剂混合物中。优选地，有机溶剂是四氢呋喃。取决于所选溶剂或溶剂混合物中化合物的溶解度，酰基脲和胺或醇可以合并成溶液或悬浮液。
酰基脲和胺或醇可以化学计量比(1∶1)加入，或者胺或醇稍微过量，例如过量1.01倍至20倍，但通常过量约1.01倍至约10倍。一般，将胺或醇加入到四氢呋喃中的酰基脲中，并在约0℃至溶剂的回流温度下搅拌生成的混合物，较好在约10℃至约50℃，最好在约室温下，并在惰性气氛如氮气下。可将反应混合物维持在反应温度直至反应完成。使反应在大约10分钟至48小时之内充分进行。优选地，在室温下搅拌反应约5小时。当认为反应完全时，可用传统的技术分离生成的产物。通常可在减压下通过蒸发除去溶剂和过量的胺或醇，然后将残余物悬浮在溶剂中。优选地，该溶剂是水。可过滤悬浮液或固体并用水或适当的溶剂洗涤，然后用传统方法进行分离和干燥。
方法E本发明的环状酰基脲可按照本领域已知的方法进行制备。一种方法包括用烷基化剂对酰基脲氮进行烷基化，烷基化剂通常表示为X-(CH2)2-4-Y，其中X和Y是离去基团，且可以相同或不同。本领域已知的离去基团包括卤化物、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴甲苯磺酸酯、对硝基苯磺酸酯等等。具有代表性的烷基化剂包括1，2-二溴乙烷、1，3-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、以及相应的磺酸酯和混合卤化磺酸酯。
通常，在有机溶剂或溶剂混合物中用碱处理酰基脲。优选地，碱为无机碱如氢化钠，或有机碱如二甲基亚砜和氢化钠。优选地，溶剂为极性、非质子传递溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甘醇、或这类溶剂的混合物。通常，在大约0℃至大约25℃下，酰基脲的溶液或悬浮液被慢慢加入到有机溶剂的碱中，并搅拌生成的混合物大约10分钟至大约5小时，优选约30分钟。加入烷基化剂，并搅拌混合物直至认为反应完全。两个脲氮的烷基化可以一步完成，或通过曝露部分烷基化产物于相同或不同的碱分两步顺序完成。然后用溶剂，优选用水，对反应进行急冷，并用有机溶剂多次萃取混合物。优选地，萃取溶剂为二氯甲烷。用水洗涤合并的有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩从而得到产物，其可以用本领域已知的标准条件进行提纯。提纯可在有机溶剂混合物中通过硅胶层析法进行，如醋酸乙酯和石油醚。
实施例12H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺(6) 将3.02克胡椒基酰氯(piperonyloyl chloride)在冰浴中冷却，并用28-30％的氨水(30mL)进行处理。移走冰浴并在室温下搅拌混合物1小时。过滤收集固体，用水冲洗，并在高真空下干燥，获得2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-甲酰胺。将部分该物质(0.40g)在氮气氛下悬浮在无水二氯甲烷(6mL)中并用草酰氯(1.8mL的2M二氯甲烷溶液)进行处理。在温和回流下加热混合物16小时，然后冷却到室温。减压条件下除去溶剂，然后将剩余物溶于无水四氢呋喃(7.5mL)。将该溶液的等分部分(2.5mL)加入冰冷的、搅拌的3-氯苯胺(85μL)的无水四氢呋喃(1mL)溶液中。撤去冰浴并在室温下搅拌混合物2小时。过滤收集沉淀的固体，用二氯甲烷冲洗，并在高真空条件下干燥以产生标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.16(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz)，7.44(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(d，1H，J＝1.6Hz)，7.67(d，1H，J＝8.2Hz)，7.83(d，1H，J＝2.0Hz)，10.93(s，1H)，10.95(s，1H).MS(ESI)m/z 317，319。
实施例2-N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺(98) 在氮气氛下用无水己烷(2×10mL)洗涤氢化钠(0.77g的60％的矿物油悬浮液)，然后悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30mL)。用5分钟加入吲哚-6-羧酸(1.01g)的DMF(20mL)溶液，然后在室温下再搅拌该溶液30分钟。加入碘代甲烷(1.2mL)并搅拌混合物1小时。将溶液加到冰上，然后允许升温至室温。过滤收集生成的固体，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供甲基1-甲基吲哚-6-羧酸酯。把部分该物质(0.33克)溶解于甲醇(7mL)和DMF(1mL)中，然后用5N的氢氧化钠水溶液(2mL)进行处理。在回流下加热混合物22小时，然后允许冷却至室温。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于水(15mL)中，并在冰浴中冷却溶液，然后用浓HCl酸化至pH值为4。过滤收集沉淀的固体，用水冲洗，并在高真空下干燥以提供1-甲基吲哚-6-羧酸。把部分该物质(0.27克)溶解于DMF(4mL)中，然后在氮气氛下用二异丙基乙胺(1.6mL)和氨(12mL的0.5M二噁烷溶液)进行处理。加入邻苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯(0.64g)，在室温下搅拌混合物20小时。减压除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，用水、1M碳酸钠溶液、以及盐水洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，产生灰白色固体的1-甲基吲哚-6-甲酰胺。在氮气氛下把部分该物质(0.04克)悬浮于无水甲苯(1.0mL)中，并用3，5-二(三氟甲基)苯基异氰酸酯(42μL)进行处理。在回流下加热混合物2小时，然后允许冷却至室温。过滤收集固体，用石油醚、二氯甲烷、和甲醇洗涤，并在高真空下干燥以提供标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s，3H)，6.55(d，1H，J＝2.9Hz)，7.62(d，1H，J＝3.0Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(s，1H)，8.40(br.s，3H)，11.14(br.s，1H)，11.44(s，1H).MS(ESI)m/z 428。
实施例3苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺(83) 在回流下加热4-氨基-3-羟基苯甲酸(10.0g)在85％甲酸(60mL)中的溶液3小时，然后冷却至室温。过滤沉淀的固体，用甲醇洗涤，接着真空干燥，以获得4-羰基氨基-3-羟基苯甲酸。把部分该物质(1.00克)和氯化锌(3.76克)悬浮于间二甲苯(135mL)，并用2滴浓硫酸进行处理。共沸反应混合物8小时，冷却至室温，并用水(20mL)处理。过滤收集生成的固体，用水洗涤，并在高真空下干燥以提供苯并噁唑-6-羧酸。在氮气氛下把部分该物质(0.80克)悬浮于无水二氯甲烷(30mL)中，并用草酰氯(12.3mL的2M二氯甲烷溶液)和1滴DMF进行处理。在室温下搅拌悬浮液16小时。减压下蒸发溶剂。将残余物悬浮于二氯甲烷(20mL)并注入到冰冷的2M氨的甲醇(122mL)溶液中。在0℃搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。用二氯甲烷和水洗涤固体残余物，并在高真空下干燥以提供苯并噁唑-6-甲酰胺。通过与甲苯(5.3mL)共沸蒸馏对部分该物质(80mg)进行干燥，并用3-氯苯基异氰酸酯(83.3mg)进行处理。在回流下加热混合物6小时，允许冷却至室温，并用甲醇(5mL)处理。过滤收集沉淀的固体，用甲醇和二氯甲烷洗涤，并在高真空下干燥以提供标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.86(d，1H，J＝1.6Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.4，1.6Hz)，8.50(s，1H)，8.98(s，1H)，10.90(s，1H)，11.24(s，1H).MS(ESI)m/z 314，316。
通式为Ia、IIa、和IIIa的化合物表1-11中所示的化合物是通过上文所描述的步骤或采用本领域技术人员熟知的这些步骤的改进步骤来制备。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12中给出了表1-11中所表示的化合物的名称。这些名称是用来自ChemInnovation Software，Inc.(San Diego，加利福尼亚)的Chemistry 4-D DrawTM软件产生。
表12
实施例4抑制MCP-1诱导的趋化性用具有5μm孔隙大小、涂以PVP的聚碳酸酯过滤膜的96孔微趋化性室(microchemotaxis chamber)(Neuro Probe公司，Cabin John，MD)进行试验。化合物被制备成10mM的在DMSO中的贮备液。THP-1细胞(2×106细胞/mL)用含有0.1％F127的5μM钙黄绿素AM(Calcein AM)(分子探针，Eugene，OR)在37℃下标记30分钟，然后用化合物在室温下再预处理30分钟。在下部室装载含有12.5nMhMCP-1的介质。过滤膜放置在下部室之上，接着是硅垫片(silicongasket)和上部室。把经预处理的THP-1细胞(4×105细胞/每孔50μL的RPMI1640介质)加到上部室并在37℃、5％CO2下温育(incubated)2小时。用读盘荧光仪(LJL BioSystems，Sunnyvale，CA)测定迁移的细胞。表13表示本发明的几种化合物的IC50(相对于对照，抑制50％细胞迁移的化合物浓度)。
表13.选定的化合物对MCP-1诱导的趋化性的影响
实施例5巯基乙酸盐(thioglycollate)诱导的炎症模型将3％啤酒巯基乙酸盐液体培养基(Brewer’s thioglycollate broth)(Difco，Detroit，MI)注射进ICR雄性小鼠的腹膜腔中，接着分别在巯基乙酸盐注射后0小时、3小时、和16小时，以相同剂量皮下给予试验化合物。96小时后，用流式细胞仪(EPICS XL，BeckmanCoulter)分析腹膜腔中总诱导细胞和MOMA2阳性细胞的数目。结果示于表14中。
表14.a选定化合物对巯基乙酸盐诱导的炎症模型的影响
a与对照组的显著差异*P＜0.05，**P＜0.01(方差分析)。
实施例6抗Thy-1抗体诱导的肾炎模型还在肾炎的动物模型中对本发明的化合物的效力进行了评估。该模型非常接近地模拟在人体血管系膜(mesangial)增殖性肾小球肾炎中发现的条件。
抗Thy-1肾炎是通过对雄性Wistar大鼠静脉注射抗Thy-1抗体来进行诱导。试验化合物是在抗Thy-1抗体治疗之前2小时、紧接着在治疗后、以及治疗后5小时皮下给予，然后在随后的两天每日两次。抗MCP-1抗体是腹腔内注射，每日一次，时间为3天。在抗Thy-1抗体治疗7天后处死大鼠。用在PBS中用10％的福尔马林对肾进行灌注，外科移除，并浸泡在10％的福尔马林中。然后将肾包埋在石蜡中供肾小球组织病理学分析或过夜浸泡在30％的蔗糖中后包理在液氮中的OCT化合物(Miles Inc.，Elkhart，IN)中。用小鼠抗大鼠ED-1单克隆抗体进行免疫组化染色。简单地讲，制备了5mm肾切片并用0.3％的过氧化氢阻断内源性过氧化物酶。然后用蛋白质封闭液(protein block)(DAKO，日本)对切片进行封闭(block)并用抗ED-1抗体染色45分钟。用过氧化物酶标记的抗小鼠IgG和二氨基联苯胺对ED-1抗原进行目测检查。用DC蛋白检定试剂盒(Bio-Rad，Hercules，CA)测定了尿蛋白(urinary protein)的量。典型的试验化合物对尿蛋白分泌水平和ED-1阳性细胞渗入肾小球的影响示于表15中。
表15.a化合物80对抗Thy-1抗体诱导的肾炎的影响
a与对照组的显著差异**P＜0.01(方差分析)。
实施例7口服药物组合物-固体剂量剂型用于口服的药物组合物可通过结合下述成分制备而成％w/w本发明的化合物 10.0硬脂酸镁0.5淀粉2.0(羟丙基)甲基纤维素 1.0微晶纤维素 86.5该混合物可压缩成片剂，或填充进硬胶囊。通过涂布成膜材料(例如，(羟丙基)甲基纤维素)、颜料(例如，二氧化钛)、和增塑剂(例如，苯二甲酸二乙酯)的悬浮液并通过溶剂蒸发来干燥薄膜可对片剂进行包衣。薄膜包衣可包括2.0％至6.0％的片剂重量，优选约3.0％。
实施例8口服药物组合物制剂-胶囊适用于口服的本发明的化合物的药物组合物也可通过结合下述成分制备而成％w/w本发明的化合物20聚乙二醇400 80药用化合物是分散或溶解在液体载体中，如果需要的话，可加入增稠剂。然后，该组方(formulation)用适当的技术封装进软胶囊中。
实施例9用于胃肠道外给药的药物组合物用于胃肠道外给药的药物组合物可通过结合下述成分制备而成优选水平(％)本发明的化合物 1.0盐水 99.0对该溶液进行消毒并密封在无菌容器中。
对本领域技术人员来说，本发明的各种修改和变化是显而易见的，而没有偏离本发明的范围和精神。虽然本发明是结合特定的优选具体实施例进行描述，应当明了的是本发明不应不适当地限制于这类特定的具体实施例。对所描述的实施本发明的方式的各种修改是包括在本发明的范围内。
权利要求
1.化学式I、化学式II、或化学式III的化合物 其中(A)在化学式I中每个W、X、和Y是独立地选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要至少W、X、和Y之一是非碳环原子，并且至少W、X、和Y之一是碳环原子；(B)在化学式II中W和X是独立地选自C-R6和N，而Y是选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当W是C-R6和X是N时，那么Y是CR6R7；(C)在化学式III中W是选自CR6R7、N-R7、O、或S，而X和Y是独立地选自C-R6和N，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当X是N和Y是C-R6时，那么W是CR6R7，Z是N或C-R8；每个R1、R2、R6、和R8独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断；R3和R4独立地是氢、低级烷基、可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、或可选取代的芳基(低级烷基)，或一起为-(CH2)2-4-，R5是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12，其中，R11和R12独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R11和R12一起为-(CH2)4-6-，每个R7是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的杂环烷基(低级烷基)、芳基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断，或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式I的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式II的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是化学式III的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
5.根据权利要求1所述的化合物，是化学式Ia、化学式IIa、或化学式IIIa的化合物 其中(A)在化学式Ia中每个W、X、和Y是独立地选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要至少W、X、和Y之一是非碳环原子，并且至少W、X、和Y之一是碳环原子；(B)在化学式IIa中W和X是独立地选自C-R6和N，而Y是选自CR6R7、N-R7、O、或S，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当W是C-R6和X是N时，那么Y是CR6R7；(C)在化学式IIIa中W是选自CR6R7、N-R7、O、或S，而X和Y是独立地选自C-R6和N，只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳环原子，以及(ii)当X是N和Y是C-R6时，那么W是CR6R7；Z是N或C-R8；R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在权利要求1中所定义；R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基(低级烷基)、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、-OC(＝O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(＝O)R16，其中，R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、卤化(低级烷基)、环烷基、可选取代的杂环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选地间断的-(CH2)4-6-，每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、或-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、炔基、-CF3、可选取代的杂环烷基、环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选间断的-(CH2)4-6-，以及其中n是0至4的整数，或其药用盐，作为单一立体异构体或立体异构体的混合物。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是化学式Ia的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIa的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是化学式IIIa的化合物或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
9.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W和Y是O，X是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H。
10.根据权利要求3或权利要求7所述的化合物，其中W是N，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是O，而Z是C-H。
11.根据权利要求4或权利要求8所述的化合物，其中W是O，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N，而Z是C-H。
12.根据权利要求4或权利要求8所述的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、可选取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X和Y都是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H。
13.根据权利要求3或权利要求7所述的化合物，其中W和X都是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H。
14.根据权利要求3或权利要求7所述的化合物，其中W和X都是N，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H。
15.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W和X都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是O，而Z是C-H。
16.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W是O，X和Y都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是C-H。
17.根据权利要求3或权利要求7所述的化合物，其中W是N，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，而Z是C-H。
18.根据权利要求4或权利要求8所述的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X是CR6，其中R6是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，Y是N，而Z是C-H。
19.根据权利要求4或权利要求8所述的化合物，其中W是N-R7，其中R7是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或可选取代的芳基(低级烷基)，X和Y都是N，而Z是C-H。
20.根据权利要求1或权利要求5所述的化合物，其中R1和R2是独立地选自氢、低级烷基、卤素、可选低级烷基取代的杂环烷基、-OR9、-SR9、或-NR9R10，其中，R9和R10是氢、低级烷基、或可选取代的芳基。
21.根据权利要求1或权利要求5所述的化合物，其中R3和R4是独立地选自氢或低级烷基。
22.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W和X都是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Z是N-R7。
23.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，X是O，而Z是N-R7。
24.根据权利要求2或权利要求6所述的化合物，其中W是O，X是CR6R7，其中R6和R7独立地是氢、低级烷基、或可选取代的芳基，而Y是N-R7。
25.根据权利要求5所述的化合物，其中R13是独立地选自炔基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、或-C(＝O)NR15R16，其中，R15和R16独立地是氢、低级烷基、卤化(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R15和R16一起为可被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团可选地间断的-(CH2)4-6-。
26.根据权利要求5所述的化合物，其中R14是独立地选自卤素、-CF3、-OR17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、或-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)，或R17和R18一起为-(CH2)4-6-，其可选地被一个O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基团所间断。
27.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)OR9、或-C(＝O)NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、低级烷基(可选取代的杂环烷基)、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
29.根据权利要求1或权利要求5所述的化合物，其中R3和R4独立地是氢或低级烷基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7独立地是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、链烯基、炔基、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、或杂芳基(低级烷基)。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中R8是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、-OR9、-NR9R10、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-OC(＝O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、可选取代的低级烷基、低级烷基-N(C1-2烷基)2、可选取代的环烷基、环烷基(低级烷基)、可选取代的芳基、杂芳基、杂芳基(低级烷基)，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
32.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R3、和R4是氢，以及R5是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、和R8是可选取代的低级烷基、环烷基、可选取代的杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的芳基(低级烷基)、卤素、-OR9、-NR9(羧基(低级烷基))、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(＝O)R10，其中，R9和R10独立地是氢、低级烷基，或R9和R10一起为-(CH2)4-6-，其可以被一个O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低级烷基))、N-(羧基(低级烷基))、或N-(可选取代的C1-2烷基)基团可选地间断。
34.根据权利要求5所述的化合物，其中R13是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、炔基、杂环烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳基(低级烷基)、卤化(低级烷基)、-CF3、卤素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-C(＝O)NR15R16、或-NR15C(＝O)R16，其中R15和R16独立地是氢、可选取代的低级烷基、链烯基、环烷基、或卤化(低级烷基)。
35.根据权利要求5所述的化合物，其中每个R14是独立地选自可选取代的低级烷基、可选取代的芳基、可选取代的杂芳基、羟基、卤素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(＝O)R17、-C(＝O)OR17、-O(CH2)mC(＝O)OR17，其中，m是1至4的整数、-C(＝O)NR17R18，其中R17和R18独立地是氢、低级烷基、链烯基、或可选取代的芳基。
36.根据权利要求1所述的化合物，是2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-氯-4-羟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-({[2，6-二(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(4-羟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-氯-4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-[(苯基氨基)羰基]甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(5-氯-2-羟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(2，6--二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(2，3-二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(4-硝基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(4-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；4-{[(2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(4-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(三氟甲硫基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-乙氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[3-(叔丁基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-碘-4-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基3-{[(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(1H-1，2，3，4-四吡咯-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-乙炔基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-氯-2，6-二乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(5-碘-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(1，3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(3-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-[(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧戊环烯-5-基氨基)羰基]甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-({[5-(三氟甲基)(1，3，4-噻二唑-2-基)]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(5-氯(1，3-噻唑-2-基))氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(6-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基}甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-二氧戊环-5-基-N-{[(2-氯(4-吡啶基))氨基]羰基}甲酰胺；(6-氯(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基))-N-{[(3-异氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(6-氯(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基))-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；(6-氯(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；(6-氯(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基))-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；(6-氯(2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基))-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2H-苯并[3，4-d]1，3-间二氧杂戊环烯-5-基-N-{[(3-氯苯基)甲氨基]羰基}-N-甲基甲酰胺；2H-苯并[d]1，3-间二氧杂戊环-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-N-甲基甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；苯并噁唑-6-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺；甲基3-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯；4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；苯基甲基2-(4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯；4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸；5-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺；(1-甲基吲哚-6-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺；N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺；N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺；N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺；N-({[3，5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺；N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺；苯并三唑-5-基-N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；苯并三唑-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺；N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲酰胺；N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基甲酰胺；2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺；2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺；2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基-N-{[(4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺；以及N-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基苯并咪唑-5-基)甲酰胺；或其药用盐，可选地以其单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在。
37.一种药物组合物，包括(a)根据权利要求1至36的任一权项所述的化合物的有效治疗量；以及(b)药用赋形剂。
38.根据权利要求37所述的药物组合物，进一步包括抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂。
39.根据权利要求37所述的药物组合物，用于治疗过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病。
40.根据权利要求37或39任一权项所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是选自由哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、炎性肠病、节段性回肠炎、和移植排斥组成的组。
41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关。
42.根据权利要求37所述的药物组合物，用于抑制白细胞迁移。
43.治疗过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病的方法，包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的至少一种根据权利要求1至36任一权项所述的化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物是与抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂一同给予。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是选自由哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、炎性肠病、节段性回肠炎、和移植排斥组成的组。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关。
47.抑制白细胞迁移的方法，包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的至少一种根据权利要求1至36任一权项所述的化合物。
48.在用于治疗过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病的药物制备中根据权利要求1至36任一权项所述的化合物的应用。
49.根据权利要求48所述的应用，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是选自由哮喘、动脉粥样硬化、肾小球肾炎、胰腺炎、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病性肾病、肺纤维化、炎性肠病、节段性回肠炎、和移植排斥组成的组。
50.根据权利要求48所述的应用，其中所述过敏性、炎性、或自身免疫紊乱或疾病是与淋巴细胞和/或单核细胞积聚有关。
51.根据权利要求50所述的应用，其中所述化合物是与抗炎药物、细胞因子、或免疫调节剂一同给予。
52.抑制白细胞迁移的应用，包括给予需要这类治疗的哺乳动物有效治疗剂量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
53.制备化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的方法 其中W、X、Y、Z、和R1-R5如在权利要求1中所定义，所述方法包括(a)化学式Ib、化学式IIb、或化学式IIIb的化合物化学式Ib，IIb，IIIb 与化学式为R5-N＝C＝O的化合物在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触，其中R3和R4均为氢；或(b)可选地，化学式Ic、化学式IIc、或化学式IIIc的化合物 其中X是卤素、硝基、-CN、或-OR9，与化学式为R1-H的化合物在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触；或(c)化学式Ib、化学式IIb、或化学式IIIb的化合物 与卤化甲酰化试剂和下述化学式的化合物 在足以生成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的条件下接触；其中R4是氢；或(d)以本质上熟知的方式加工化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的取代基；或(e)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的游离碱与酸反应以生成药用加成盐；或(f)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的酸加成盐与碱反应以生成相应的游离碱；或(g)化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的盐转化成化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的另一种药用盐；或(h)解析任何比例的化学式I、化学式II、或化学式III的化合物的外消旋混合物以获得其立体异构体。
全文摘要
本发明涉及化合物Ia、IIa、和IIIa、包含所述化合物的药物组合物、所述化合物和组合物的应用、采用所述化合物和组合物进行治疗的方法、以及制备所述化合物的工艺方法。本发明特别涉及一些新颖化合物，这些新颖化合物是单核细胞化学吸引蛋白－1(MCP－1)功能的拮抗物，可用于预防或治疗慢性或急性炎症或自身免疫病，尤其是那些与异常淋巴细胞或单核细胞积聚有关的疾病，如关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、炎性肠病、节段性回肠炎、多发性硬化症、肾炎、胰腺炎、肺纤维化、牛皮癣、再狭窄、和移植排斥。本发明尤其涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗这类疾病方面的应用。
文档编号A61P11/00GK1524078SQ02807903
公开日2004年8月25日 申请日期2002年3月28日 优先权日2001年4月3日
发明者埃德加·拉博德, 路易丝·鲁滨逊, 孟繁英, 布赖恩·T·彼得森, 雨果·O·维勒, 史蒂文·E·阿努斯盖外克兹, 石渡义郎, 横地祥司, 松本幸治, 垣上卓司, 稻垣英晃, 城森孝仁, 松岛纳治, E 阿努斯盖外克兹, T 彼得森, 鲁滨逊, O 维勒, 仁, 司, 埃德加 拉博德, 晃, 治, 郎 申请人:泰立克公司, 株式会社三和化学研究所