专利名称：口腔清新膜的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明涉及用于向口腔传递口腔清新剂和治疗剂的快速可溶解的口腔消耗膜。
2.先有技术口臭是影响很多人的令人不快的状况。口腔恶臭，也通称呼出的恶臭(halitosis)或口臭(bad breath)，经估算在美国折磨约两千万-九千万人。为了抵抗口腔恶臭，本领域已经开发了多种产品，包括口腔清新口香糖、锭剂和薄荷糖。这些产品的使用在社交方面并不总是受欢迎，因为它们需要消费者长时间地吮吸或咀嚼动作，而这在社会和商务环境中是会分散注意力的。
在现有技术中，已知利用适于在口腔中溶解的包含调味剂的可消耗膜来传递口腔清新剂。例如，WO00/18365公开了适于在消费者口内溶解的口腔清新膜，其包含水溶性聚合物例如支链淀粉或羟丙甲基纤维素以及选自麝香草酚、水杨酸甲酯、桉叶油素和薄荷醇的精油。
USA713243公开了用于向口腔传递治疗剂的生物粘附膜，它能够粘附于湿润的粘膜表面，其由40-95重量％的分子量为约100,000的羟丙基纤维素水溶性聚合物基体，5-60％的分子量为3,000,000-5,000,000的环氧乙烷的均聚物，0-10％的选自乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯和聚丙烯的水不溶性聚合物，以及10％的增塑剂组成，并在膜中加入了用于治疗牙周病的药学有效量的药物。当湿润时此膜是有柔韧性的，以使其在适当定位并置于口中后使用者是不引人注目的。
US5,354,551公开了被预先分割成剂量单元的水溶性膜，此膜包含常规的牙膏成分，并加入可溶胀的聚合物(例如明胶和玉米淀粉)作为成膜剂，当应用于口腔时会缓慢地分解，由此释放加入在膜中的活性剂。
US6,177,096公开了在口腔中应用的包含治疗剂和/或口腔清新剂的膜组合物，由水溶性聚合物例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和多元醇例如甘油、聚乙二醇制得。当应用于口腔时，此膜显示出即时的可湿性，然后快速溶解。
尽管在现有技术中已经存在快速可溶解的口用可消耗膜，但是仍然有改进这种膜的空间，即改进膜在口中溶解的速度。除非膜置于口中时它基本上是即刻可溶解的，即在约30-40秒内，否则未溶的膜残留物会使消费者的上腭产生不可接受的、味道差的和粘糊糊的感觉。
发明概要本发明提供了用于向口腔传递口腔清新剂的速溶性口腔消耗膜组合物，此组合物包含水溶性低粘度的羟烷甲基纤维素、水分散性淀粉和调味剂的均匀混合物。
羟烷甲基纤维素用作强效成膜剂来使膜具有必须的机械强度，以及在高温时保持膜的完整性。淀粉成分增加膜的刚度并减少膜的卷缩。在膜中，淀粉成分的存在对于本发明的实践也是关键的，因为在缺乏淀粉的情况下，在膜制成后有卷曲的趋势，这在包装和膜的最终使用中都是不合需要的。
由于本发明膜的快速溶解性，当其在施用时，即向口腔突释口腔清新剂，而没有任何令人不愉快的残留物残留在使用者的腭上。
发明详述本发明的膜包含与淀粉结合的作为成膜剂的羟烷甲基纤维素和调味剂，此调味剂尤其是作为口腔清新剂的精油。膜可以进一步包含水、另外的成膜剂、增塑剂、调味剂、抗恶臭剂、表面活性剂、乳化剂、着色剂、甜味剂和香料。
在制备本发明的膜时，是将低粘度羟烷甲基纤维素、淀粉成分、口腔清新剂和其它成膜成分溶解在相容性溶剂中来形成成膜组合物。羟烷基纤维素与淀粉的比例(以重量计)可以在约1∶3-约4∶1之间变化，并且优选约1∶1.5-约2.5∶1。
将组合物浇铸在能脱模的载体上并干燥之。载体材料必须具有一定的表面张力，使膜溶液在载体上均匀地铺展成预定的载体宽度，不会浸湿而在膜和载体基质之间形成破坏性的结合。适合的载体材料的例子包括玻璃、不锈钢、特氟纶和聚乙烯浸渍纸。薄膜的干燥可以在高温下进行，利用干燥箱、干燥终端、真空干燥器或对膜所含成分没有负面影响的任何其它适合的干燥设备。
膜一旦形成，就要用冲切或纵剪和冲切来分割为剂量单元。被分割的膜具有约邮票大小的宽度和长度，通常宽约12-约30毫米和长约20-50毫米。膜的厚度为约15-约80微米，且优选约30-约60微米。
膜被制成能在口腔中放置的形状和尺寸。膜是有柔韧性的并且能粘附在口腔表面，通常是口腔和舌头的顶部，并且快速溶解，通常快于30-40秒。
在本发明的膜中使用的成膜剂优选为低粘度羟丙甲基纤维素聚合物(HPMC)。本发明的关键是HPMC的粘度为约1-约40毫帕斯卡秒(mPa·s)，利用厄布洛德管粘度计在20℃以2重量％的HPMC水溶液测定。优选地，HPMC的粘度在20℃时为约3-约20mPa·s。正如下文将要证明的，本发明实践的关键是在膜基体的制备中要使用低粘度羟烷甲基纤维素。在粘度明显高于约40mPa·s时，对于给定的膜厚度，羟烷甲基纤维素(例如HPMC)的粘度越低，膜基体的溶解越快，口腔清新成分的释放越快。
掺入膜组合物中的羟烷甲基纤维素的量为约10重量％-约60重量％，优选约15重量％-约40重量％。
HPMC聚合物是优选的羟烷甲基纤维素聚合物，并以商标名Methocel E5Premium LV购自Dow Chemical公司。Methocel E5 Premium LV是USP等级的低粘度HPMC，其含有29.1％的甲氧基和9％羟丙基取代基。它是白色或灰白色的(off-white)自由流动的干粉。当用厄布洛德管粘度计测量2％(重量)水溶液时，它的粘度是5.1mPa·s(20℃)。
冷水可溶胀的、物理改性的和预凝胶化的淀粉适于用作织构调节剂，以提高本发明羟烷甲基纤维素聚合物膜的刚度，当仅用HPMC制备具有本发明描述的厚度的呼吸膜时，膜在浇铸和干燥后趋于卷曲。为了制备这种淀粉产品，在水的存在下和有可能的话有机溶剂的存在下，在不高于超过胶凝温度10℃的温度下加热颗粒状淀粉。然后将获得的淀粉干燥。
预凝胶化玉米淀粉可购买到。优选的淀粉以商标名Cerestar Polar Tex-Instant12640购自Cerestar公司y。此Cerestar淀粉是预凝胶化的、稳定化的并且是交联的蜡状玉米淀粉。它在冷水中易于分散和溶胀。在它为干燥形式时，它是白色的自由流动的粉末，平均颗粒大小不大于180微米并且85％的颗粒小于75微米。它的堆密度为441磅/英尺3。
Cerestar淀粉具有极好的冷储藏和冷冻—融化稳定性。它具有快速水合速率并且在不煮的情况下能达到极高的粘度。它具有和加热过的淀粉相似的平滑和乳脂状质地。它也具有极好的糊剂澄明度和温和的味道。
在本发明膜中的预凝胶化淀粉以约5％-约50％重量的量存在，并优选计约10重量％至约35重量％的量存在。
可以被用来制备本发明的口腔清新膜的调味剂包括本领域技术人员已知的那些调味剂，例如天然和人工调味剂。这些调味剂可以选自合成调味油和调味芳香剂，和/或油类，油树脂，和从植物、叶、花、果实等得到的提取物，和它们的混合物。有代表性的调味油包括留兰香油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。这些调味剂可以单独地或混合地使用。通常使用的调味剂包括薄荷(例如胡椒薄荷)、人造香草、肉桂衍生物和各种果香调味剂，可单独地使用或混合使用。通常，可以用任何调味剂或食品添加剂，例如在Chemicals Used in Food Processing(National Academy ofSciences出版1274，第63-258页)中描述的那些，能够波使用。调味剂的用量通常与一些因素，如调味类型、个人口味和希望的浓度有关。通常加入本发明膜中的调味剂的量为约2.0重量％-约10重量％，优选约5重量％-约8重量％。
在本发明实践中使用的甜味剂包括天然甜味剂和人工甜味剂。适合的甜味剂包括水溶性甜味剂，例如单糖、二糖和多糖，如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、glatose、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麦芽糖；水溶性人工甜味剂，例如可溶的糖精盐，即钠或钙糖精盐，基于环己磺酸盐二肽的甜味剂，例如L-天冬氨酸衍生的甜味剂，如L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)。
通常，为对于特定的组合物提供所需的甜度水平而使用的甜味剂的有效量随所选择的甜味剂而变化。这个量通常是组合物的约0.01重量％-约2重量％。
本发明的组合物也可以包含着色剂或染色剂。以产生所需颜色的有效量来使用着色剂，包括天然食物色料和适于食品、药品和化妆品应用的染料。这些着色剂已知为FD&C染料和色淀。可接受的用于上述领域应用的材料优选是水溶性的，并且包括FD&C蓝2，它是5，5-靛蓝二磺酸的二钠盐。类似地，称作绿3的染料包含15三苯基甲烷染料并且是4-[4-N-乙基-对-磺酸苄基氨基]二苯基-亚甲基]-[1-N-乙基-N-锍苄基]-2，5-环己二烯亚胺]单钠盐。FD&C和D&C染料以及它们的相应的化学结构的完整叙述可以在Kirk-Othmer Encyclopedia of ChemicalTechnology，第5卷，第857-884页中找到，因此该文在此引入作为参考。
可以在本发明的膜组合物中加入活性口腔清新剂，以形成本发明的口腔清新条。活性成分包括葡萄糖酸锌、柠檬酸锌和/或α紫罗兰酮。这些口腔清新剂的作用是掩盖口臭和减少引发细菌硫化合物的挥发性气体。这些口腔清新剂也可以约0.1重量％-约2.0重量％的浓度加入本发明的膜组合物中，优选约0.15重量％-约0.5重量％。
通过下面的实施例来说明本发明。
实施例l通过利用在下面表I中列出的成分来制备口腔清新膜。在膜的制备中，要将粘度为5.1mPa·s(2％水溶液)的HPMC聚合物Methocel E5LV在23℃时加至去离子水中，加入葡萄糖酸锌三水合物，并搅拌溶液5分钟。向溶液中加入预凝胶化淀粉Cerestar Polar Tex Instant 12640，剧烈搅拌约1小时直到淀粉完全被分散并形成均匀的混合物。向此混合物中加入染料FD&C绿#3，并混合10分钟，然后加入乳化剂聚山梨醇酯80，再混合15分钟。此后加入留兰香调味剂，再充分混合40分钟以形成浆状乳化液。HPMC与预凝胶化淀粉的重量比是1.2。然后在25℃将乳化液涂浇铸在涂有聚乙烯的纸上，并在110℃烘干以形成固态薄膜。
为了测定膜在水中的溶解速度，要在℃使膜漂浮在干净且平滑的水面上。在漂浮地被放置在干净且平滑的水面后的30秒内，薄膜(40μm厚，1.25＂×0.875＂)完全分解。
通过体外挥发性含硫化合物(VSC)减少分析，来评价膜的口腔清新效果。在此分析中，在玻璃小瓶中将已知量的呼吸膜溶解于含3.0毫升(ml)唾液中。在37℃培养过夜后，在溶液的上部取样并做VSC分析。VSC分析结果列在表II中。
在表II中记录的VSC结果证明口腔清新膜的效果与膜的暴露量成正比。
实施例II按照表III的通用处方，依照实施例1的方法，制备三种不同的呼吸膜。三种膜具有相同的配方，但使用的Methocel HPMC聚合物的类型不同。利用粘度为5.1mPa·s的Methocel E5LV来制备膜A。为了比较的目的，分别利用粘度为50mPa·s的HPMC聚合物Methocel F50和粘度为4000mPa·s的Methocel EAM来制备膜B和C。利用与在实施例I中使用的相同的表面—漂浮方法来检测三种不同膜的分散速度，并将结果列在表IV中。
在表IV中记录的结果表明，用粘度为50mPa·s或更高的HPMC制备的膜的溶解明显慢于用粘度低于50mPa·s的HPMC制备的膜。
权利要求
1.用于向口腔传递口腔清新剂的口腔消耗膜组合物，其在口腔中是可快速溶解的，此组合物包含低粘度的水溶性羟烷甲基纤维素、水分散性淀粉和调味剂的均匀混合物。
2.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素是羟丙甲基纤维素。
3.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素的粘度为1-约40mPa·s，这是利用厄布洛德管粘度计在20℃测定其2％重量的水溶液得到的。
4.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素的粘度为约3-约30mPa·s。
5.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素以约10％-约60％重量的浓度存在。
6.权利要求1的膜组合物，其中在膜中淀粉以约5％-约50％重量的量存在。
7.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素与淀粉的重量比为约1∶3-约4∶1。
8.权利要求1的膜组合物，其中羟烷甲基纤维素与淀粉的重量比为约1∶1.5-约2.5∶1。
9.向口腔传递口腔清新剂的方法，包括制备在口腔中可快速溶解的口腔消耗膜组合物，此组合物包含低粘度的水溶性羟烷甲基纤维素、水分散性淀粉和调味剂的均匀混合物。
10.权利要求9的方法，其中羟烷甲基纤维素是羟丙甲基纤维素。
11.权利要求9的方法，其中被用来制备膜的羟烷甲基纤维素的粘度为1-约40mPa·s，这是利用厄布洛德管粘度计在20℃测定其2％重量的水溶液得到的。
12.权利要求9的方法，其中羟烷甲基纤维素的粘度为约3-约30mPa·s。
13.权利要求9的方法，其中羟烷甲基纤维素以约10％-约60％重量的浓度存在。
14.权利要求9的方法，其中在膜中淀粉以约5％-约50％重量的量存在。
15.权利要求9的方法，其中羟烷甲基纤维素与淀粉的重量比为约1∶3-约4∶1。
16.权利要求9的方法，其中羟烷甲基纤维素与淀粉的重量比为约1∶1.5-约2.5∶1。
全文摘要
用于向口腔传递口腔清新剂的速溶性口腔消耗膜组合物，其中膜由水溶性低粘度的羟烷甲基纤维素、水分散性淀粉和调味剂的均匀混合物形成。
文档编号A61K8/00GK1549702SQ02816261
公开日2004年11月24日 申请日期2002年8月19日 优先权日2001年8月20日
发明者G·徐, M·雷茨, B·L·布拉克维尔, R·S·洛宾逊, D·B·维斯茨奥, J·P·库尔蒂斯, G 徐, 布拉克维尔, 库尔蒂斯, 洛宾逊, 维斯茨奥 申请人:高露洁-棕榄公司