作为纤溶酶原激活物抑制剂1型(pai-1)的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧...的制作方法

专利名称：作为纤溶酶原激活物抑制剂1型(pai-1)的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧基-酸衍生物的组合物和所述衍生物作为纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂以及作为治疗由纤维蛋白溶解作用失调引起的病症如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺纤维化的治疗组合物的用途，以及它们的制备方法。
背景技术：
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤维蛋白溶酶系统的主要调节成分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制剂。动物试验证实升高的PAI-1血浆水平与血栓形成有关(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal ofClinical Investigation，92，2756(1993)和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。PAI-1活性的抗体中和作用导致内源性血栓溶解和再灌注的启动(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。升高的PAI-1水平也会导致妇科疾病如多囊性卵巢综合征(Nordt，Journal ofclinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏导致的骨丢失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物可以用于治疗由纤溶蛋白溶解失调引起的疾病如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺栓塞、多囊性卵巢综合征等。
美国专利5,530,019描述了以下通式的化合物
其中R1是任选保护的羧基(低级)烷基，R2是H、任选取代的芳基或羧基；X是键、-O-、-NH-或亚环烷基，Y是可以由氧原子间断的亚烷基、亚链烯基或亚链二烯基，并且介绍所述化合物用作睾酮5α-还原酶抑制剂用于治疗这样一些疾病如前列腺病、前列腺肥大、前列腺癌、脱发、多毛症、雄激素性脱发、痤疮以及其它雄激素过多症。
发明详述本发明包括下式化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基环烷基，其中所述环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；以及Ar可以任选由1-3个独立选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基，其中苯基可以由1-3个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R1是-CHR5CO2H、-CH2-四唑基或酸同效基团或拟态基团；其中R5是氢或任选取代的苄基；和N是0或1。
本发明的第一类化合物包括式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基团，如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氢或苄基；R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中R6基团中的这些苯环可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代。
本发明的第二类化合物包括下式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式
其中Ar是选自以下基团的部分 或 R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基团如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氢或苄基；R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基团中的苯环可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的第三亚类化合物包括下式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基团如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氢或苄基；R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基团中的苯环可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基。
本发明的第四亚类化合物包括下式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式
其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基团如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氢或苄基；R10选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；R11选自C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-6-、C3-C6环烷基或-(CH2)-C3-C6环烷基；其中R7基团中的苯环可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代。
本发明的第五亚类化合物是下式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或更多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或酸同效基团如四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2、特窗酸等；R5是氢或苄基；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
Ar适合为苯并呋喃基、呋喃基、环丁基苯基、环戊基苯基、环己基苯基、吲哚基、苯基或吡唑基。
Ar优选由1-3个独立选自以下的基团任选取代甲基、乙基、丙基、正-丁基、叔-丁基、环己基、苯基、苄氧基、苯乙基、苯氧基、4-丁基苯基、三氟甲基、3，5-二氯代苯氧基、氯代和4-三氟代甲基苯基。
在一些优选的实施方案中，R1是氢、1-6个碳原子的烷基或苄基。更优选R1是氢、甲基或苄基。
优选R2是氢。
在另一优选的实施方案中，R3是氢或卤素，更优选是氢或溴。
优选R4是-CHR5CO2H或-CH2-四唑。R5优选是氢或苄基。
本申请化合物的优选的盐形式包括，但不限于钠盐和钾盐。这些化合物的其它有用的盐形式包括与本领域已知的药学上可接受的无机和有机碱形成的盐。使用无机碱制得的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺类，例如苄胺、单-、二-和三烷基胺，优选具有1-6个碳原子、更优选具有一个更多个碳原子的烷基的胺类，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-和三乙醇胺。也使用最多含有6个碳原子的亚烷基二胺类，例如己二胺；最多含有6个碳原子的环状饱和不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶(peperidine)、吗啉、哌嗪和其N-烷基和N-羟基烷基衍生物例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也形成季铵盐例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-链烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)，以及环状铵盐形式如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓、N，N-二-甲基-吗啉鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓盐形式。这些盐形式可以使用式1的酸性化合物和本领域已知的方法制备。
本发明化合物的酯形式包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本发明所使用的其它酯包括式-COOR5的酯，其中R5选自下式 或 其中R11、R12、R13、R14独立选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳环与1-6个碳原子的烷基链连接。
本申请化合物的优选酯形式包括、但不限于C1-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苄基酯等。
如在以上R4中所定义，包括在本发明酸性基团中的酸同效基团或拟态基团尤其包括本领域已知的药学上使用的羧酸同效基团或拟态基团，例如在R.Silverman中所述的那些基团。将The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press(1992)的内容通过引用结合到本文中。那些酸同效基团的非-限定性实例包括例如四唑、SO3H、PO3H2、特窗酸等或具有下式的基团
或 其中R15是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、-CH2-(C3-C6环烷基)、C3-C6环烯基、-CH2-(C3-C6环烯基)、任选取代的芳基或杂芳基或任选取代的-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-杂芳基，所述芳基和杂芳基和它们的任选取代基如本文所定义。
如本文所使用的烷基指脂族烃链并包括例如1-6个碳原子的直链和支链，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新-戊基、正-己基和异己基。卤素、卤化物或卤基指碘、溴、氯和氟。
本发明的某些化合物含有一个不对称碳原子，产生所述化合物的对映体形式。应理解本发明包括所述化合物的对映体(其包括外消旋混合物)。
还应认识到所要求保护的化合物可以存在互变异构体，例如当R10是羟基时，所述吲哚可以以两种互变异构体的形式存在。本申请所要求保护的标题化合物或中间体包括所述两种互变异构体以及这两种互变异构体的混合物。
如本文所使用“芳基”指具有6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团，该基团具有单环(例如苯基)或多缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。如本文所使用“杂芳基”指其中至少一个环(如果存在一个以上的环)具有1-个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或双环芳族基团。所述杂芳基可以具有单环，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或多缩合环，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基类包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文对芳基或杂芳基的定义另有限定外，所述基团可以任选被1-5个选自以下的取代基取代酰氧基、羟基、酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的链烯基、取代的炔基、氨基、由一个或两个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、卤基、硝基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、取代的具有1-6个碳原子的硫代烷氧基以及三卤代甲基。上述烷基、链烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基的取代基包括卤素、CN、OH和氨基。本文优选的芳基取代基包括烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基以及硫代烷氧基。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此用于在哺乳动物、优选人体中治疗、抑制、防止或预防那些涉及PAI-1的产生和/或作用的过程。因此，本发明化合物用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病和由所述病症引起的心血管疾病，预防与冠状动脉有关的血栓形成性疾病和脑血管疾病。这些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓形成前(prothrombotic)状况的疾病进程，所述血栓形成前状况包括但不限于动脉粥样斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术(例如关节置换术)的血栓栓塞并发症以及末稍动脉闭塞。这些化合物也用于治疗与心房纤维性颤动有关的或由心房纤维性颤动引起的中风。
本发明化合物也用于治疗与细胞外基质蓄积有关的疾病，包括但不限于肾纤维变性、慢性阻塞性肺疾病、多囊卵巢综合征、再狭窄、肾血管疾病以及器管移植排斥。
本发明化合物也用于治疗恶性肿瘤以及与新血管形成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病)。
本发明化合物也可以在涉及血管开放、包括血管手术、血管移植和Stent开放、器官、组织和细胞植入法和移植术的过程或方法的同时和以后使用。
本发明化合物也可以用于治疗炎性疾病、败血症性体克以及与感染有关的血管损害。
本发明化合物也可以用于处理在透析、血液贮藏过程中，在液相、特别是在活体外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本发明化合物还可在手术的血液化学分析过程中被加入人血浆中以测定其纤维蛋白溶解能力。
本发明化合物也可以与prothrombolytic、纤溶剂和抗凝剂联合使用。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症包括但不限于乳腺和卵巢癌，并作为转移癌症鉴定的造影剂。
本发明的化合物也可以用于治疗早老性痴呆。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或患有早老性痴呆的哺乳动物、特别是人体内的纤溶酶原激活物为特征。所述方法也以使遭受或患有早老性痴呆的哺乳动物、特别是人体内纤溶酶浓度的水平提高或正常的方法为特征。
本发明的化合物也可用于通过控制基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白治疗伴有骨髓外化生的骨髓纤维变性。
本发明的化合物也可以与含有蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)结合，用于治疗接受此治疗的感染HIV-1病人的纤维蛋白溶解损害和血凝过快的疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症、败血症、肥胖症、抗胰岛素性、增生性疾病例如银屑病、增强凝血自身稳定、脑血管疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、骨质疏松症、关节炎、哮喘、心力衰竭、必律失常、心绞痛；以及作为激素替代剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化、早老性痴呆、骨质疏松症、骨质减少的进程；减少炎症表现、减少C-反应蛋白；或预防或治疗低级血管炎症、中风、痴呆、冠心病、心肌梗死的初期和继发性的预防、稳定性和不稳定性心绞痛、冠状动脉疾病的早期预防、心血管疾病的继发性预防、末稍血管疾病、末稍动脉疾病、急性血管综合征；减少患有心肌换血管术手术的危险、微血管疾病例如肾病、神经病、视网膜病以及肾病综合征、高血压、1型和2型糖尿病和有关的疾病、高血糖、血，胰岛素过多、恶性损害、早期恶性损害、胃肠道恶性肿瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如银屑病、增强凝血自身稳定和/或增强内皮功能以及所有脑血管疾病。
本发明化合物也可局部施用以愈合伤口，预防疤痕形成。
所述治疗、抑制、防止或预防哺乳动物体内每一种病症或本文所列出疾病的方法是本发明的一部分。每一种方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
本发明也提供含有药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物，这些化合物或其药学上可接受的盐或酯单独使用或与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂(即药学上可接受但没有药物疗效的物质)组合使用。应该理解，本文化合物的药学上或治疗上有效量指所述化合物的量足够在需要其的哺乳动物体内抑制丝氨酸蛋白抑制剂PAI-1在一定的范围，而足于很好地改善所述疾病或提供足够的对丝氨酸蛋白抑制剂PAI-1的抑制作用，以预防、抑制或限止所述疾病或症状的生理基础发病。
另一方面，本发明提供制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如上所定义，该方法包括水解下式化合物 其中X是CN、CO-卤素、COOR12、CONR13R14，其中R12选自C1-C6烷基、CO(C1-C6烷基)、任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苄基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；R13和R14独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氢、CO(C1-C6烷基)、任选由一个或更多个独立选自以下的基团取代的苄基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任选由一个或更多个独立选自以下的基团取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或(b)将式(3)的化合物转变为其药学上可接受的酯或碱加成盐；或(c)拆分式(3)化合物的异构体混合物以分离出式(3)化合物或其药学上可接受的盐或酯的对映体。
另一方面，本发明涉及制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如上所定义，该方法包括使下式的化合物与叠氮化物反应； 或(b)将式(4)的化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐；或(c)拆分式(4)化合物的异构体混合物以分离出式(4)的化合物或其药学上可接受的盐的对映体。
另一方面，本发明涉及用作药物的本发明化合物。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物在制备用于治疗或预防与冠状动脉或脑血管疾病有关的血栓形成前或血栓形成状态或疾病的药物方面的用途。优选所述血栓形成前或血栓形成状态或疾病为动脉粥样硬化斑、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺纤维化、脑血栓形成、外科手术或外周动脉闭塞并发的血栓栓塞。
本发明详述通过在方案1、2和3中所示的途径可以方便地制备本发明的化合物。在实验部分给出了具体的实施例。这些实施例仅用于说明的目的而不以任何方式构成对所述公开内容的限制。本领域的技术人员知道其它制备本发明化合物的方法。可以购买得到或可以通过标准文献方法制备所用的原料。
方案1 方案2
方案3 本发明也提供含有单独的6-(芳基-酰氨基或芳基-酰氨甲基)-萘-2-基氧基-酸衍生物或与赋形剂(即药学上可接受的但没有药理作用的物质)混合的药用组合物。这些组合物用于治疗由纤维蛋白溶解作用紊乱引起的疾病如深静脉血栓形成、冠心病和肺纤维化等。
根椐各种因素包括宿主、是兽用药物还是人用药物、所治疗病症的性质和严重程度、给药方法以及所使用的特殊活性剂决定使用精确的剂量。可以通过任何常规途径给予所述化合物，特别是经肠给药，优选以片剂或胶囊形式口服给药。所给予的化合物可以是游离形式或适当的药学上可接受的盐形式作为药物使用，特别是用于预防或治疗性治疗动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、肾衰竭、中风、末稍动脉闭塞和有关的疾病)。这些方法将减慢所述疾病的进展速率并帮助身体恢复到正常的方面。
本领域已知的任何合适载体都可以用于制备所述药用组合物。在所述组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质。在散剂中，所述载体是精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。包胶囊物质也可以使用在本发明的化合物中，术语“组合物”指包括活性成分与包胶囊物质、与或不与其它载体一起组合作为制剂。在本发明抗-动脉粥样硬化药物的供应中也可以使用胶囊片剂。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可以将本发明化合物溶于或悬浮在药学上可接受的载体例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选的液体载体是一种适合用于胃肠外注射的载体。当所述化合物是充分可溶时，它们可以直接溶于生理盐水中，使用或不使用合适的有机溶剂如丙二醇或聚乙二醇。如果需要，所述精细粉碎化合物的分散物可以在水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中、或在合适的油如花生油中配制。液体药用组合物是无菌溶液或悬浮液，可以通过肌内、腹膜内或皮下注射使用。在许多情况下，可以使用液体组合物形式代替优选的固体口服给药方法。
优选配制所述化合物的单位剂型进行标准给药。这样，在医师的指示下，可以将组合物容易地细分为较小的剂量。例如，可以将单位剂量配制成小包的散剂、管形瓶或安瓿并优选为胶囊或片剂形式。根据病人的具体需要，在这些组合物的单位剂型中的本发明活性化合物可以以大约1克到15克或以上存在，每天给药一次或多次。活性化合物的日剂量可以根据给药途径、患者的体重、年龄和性别、疾病的严重程度以及通过血液分析和患者恢复的速度所显示出的对治疗的反应而作变化。开始使用大约1克的最小日剂量的治疗方案，分析PAI-1的血液水平和病人症状的减轻情况，可以确定是否需要较大的剂量。基于以下所提供的数据，预计对于人和兽所使用的日剂量应该为大约25-200mg/kg/天，更常用为大约50-100mg/kg/天。
通过以下实验方法确定本发明化合物抑制纤溶酶原激活物抑制剂(1型)的能力。
对于PAI-1抑制作用的初级筛查将试验化合物以终浓度为10mM溶于DMSO中，然后用生理缓冲液稀释100X。通过加入在含有140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1；Molecular Innovation，Royal Oak，MI)的pH6.6的缓冲液中的试验化合物(1-100μM终浓度，DMSO的最大浓度为0.2％)来开始抑制测试。随后在室温下温育1小时，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物再温育30分钟。第二次温育后，加入Spectrozyme-tPA(AmericanDiagnostica，Greenwich，CT)、该物质为tPA的显色底物，在405nm处、在0和60分钟时记录吸光度读数。在试验化合物和PAI-1存在时，相关的PAI-1抑制作用相当于残余的tPA活度。对照治疗包括使用2∶1摩尔比的PAI-1对tPA的完全抑制作用，并且单独的试验化合物对tPA没有任何作用。
测定抑制PAI-1的IC50值该测定以tPA和活性PAI-1之间非-SDS可分离相互作用为根据。一开始将测定平板用人tPA(10μg/ml)涂布。将试验化合物以10mM的浓度溶于DMSO中，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释至终浓度为1-50μM。将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)在室温下温育15分钟。将tPA涂布的平板用0.05％ Tween 20和0.1％BSA溶液洗涤，接着将该平板用3％BSA溶液封闭。然后将试验化合物/PAI-1溶液的等分试样加入到tPA涂布的平板中，在室温下温育1小时并洗涤。通过加入对抗人PAI-1的33B8单克隆抗体1∶1000稀释液的等分试样，并在室温下将所述平板温育1小时，评估活性PAI-1对所述平板的结合(Molecular Innovations，Royal Oak，KI)。将所述平板再洗涤一次，将抗小鼠IgG-碱性磷酸酶偶联物溶液加入到1∶50,000稀释度的山羊血清中。将该平板在室温下温育30分钟，洗涤并加入碱性磷酸酶底物。将平板在室温下温育45分钟，在OD405nm处测定显色。使用在试验化合物各不相同浓度下结合到tPA的活性PAI-1的量确定IC50值。使用对数最适合方程式分析结果。从0-100ng/ml排列的标准曲线确定的人PAI-1的测定敏感度是5ng/ml。
本发明化合物抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的情况概括在表1中。
表1
a.通过以上所述抗体测试实验确定IC50值。
b.通过对PAI-1抑制作用的初级筛选的修改方法确定IC50值。
由以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步骤1C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺在氮气气氛、室温下，用30分钟将BH3-THF(245mL 1M溶液，245mmol)滴加入到6-甲氧基-萘-2-腈(15.0g，82mmol)的300mL无水THF溶液中。加入后，将反应物回流22小时。TLC显示原料残留。加入附加量的82mL(82mmol)的BH3-THF并将反应物回流3小时。缓慢加入1NHCl直至反应物为酸性。在减压下浓缩反应物以除去THF。经过滤除去固体物并经加入5％NaHCO3使滤液成碱性。经过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(11.35g，74％)，为白色固体，mp115-122℃，MS m/z 187[M]+。
对于C12H13NO+0.66H2O的元素分析计算值C，72.38；H，7.25，N，7.03实测值C，65.88；H，6.57，N，5.86步骤26-羟基-萘-2-基甲基-溴化铵将在以上步骤制备的C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(13.0g，69mmol)和350mL48％HBr的混合物回流24小时。在减压下除去溶剂，得到6-羟基-萘-2-基甲基-溴化铵(18.5g，95％)，为棕色固体，MS m/z 173[M]+。
对于C11H12BrNO+1.55H2O的元素分析计算值C，46.48；H，5.40，N，4.97实测值C，42.96；H，4.31，N，4.50步骤3苯并呋喃-2-碳酰氯在氮气气氛、室温下，将DMF(75μL)加入到苯并呋喃-2-甲酸(5.0g，30.8mmol)和草酰氯(13.3mL，154mmol)的175mL二氯甲烷溶液中。加入后，将反应物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂和多余的草酰氯，得到5.72g白色固体，其没有进一步纯化而在下一步骤中使用。
步骤4苯并呋喃-2-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、冰浴温度下，用30分钟将在以上步骤制备的苯并呋喃-2-碳酰氯(5.02g，27.8mmol)的100mL无水THF溶液加入到步骤2制备的6-羟基-萘-2-基甲基-溴化铵(7.06g，27.8mmol)和三乙胺(8.5mL，61.1mmol)的400mL无水THF混合物中。加入后将反应物在冰浴温度下搅拌大约2小时，然后在室温下过夜。经过滤除去固体并在减压下浓缩滤液，得到9.14g棕色泡沫状物。为了除去残余的三乙胺将该泡沫状物在水中研磨。向残余物中加入二氯甲烷(150mL)。经过滤收集不溶物并在减压下干燥，得到苯并呋喃-2-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.44g，15％)，为棕色固体。冷却滤液有固体形成。经过滤收集该固体并在减压下干燥，又得到所需产物2.46g(26％)，mp200-202℃。
对于C20H15NO+0.23H2O的元素分析计算值C，72.13；H，4.63，N，4.16实测值C，69.30；H，4.58，N，3.93步骤5(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基-氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将在以上步骤制备的苯并呋喃-2-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.5g，4.73mmol)、溴乙酸甲酯(473μL，mmol)和碳酸钾(3.27g，23.6mmol)的30mL DMF混合物搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.66g褐色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.12g，60％)，为褐色固体，mp170-171℃。
对于C23H19NO5的元素分析计算值C，70.94；H，4.92，N，3.60实测值C，70.01；H，5.23，N，3.47步骤6(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在室温下，将在以上步骤制备的(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(947mg，2.43mmol)和1N NaOH(2.7mL，2.67mmol)的50mL THF和25mL水的混合物搅拌2小时。将反应物在减压下浓缩以除去THF。在残余的水层中存在白色固体。用250mL沸水稀释所述含水混合物。经过滤收集不溶的固体并在减压下干燥，得到(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸的钠盐(303mg，27％)，为浅粉色固体。当滤液冷却至室温时，又有固体形成。经过滤收集固体并在减压下干燥，再次得到所述盐328mg(29％)。然后用1N HCl酸化滤液。立即沉淀出固体。经过滤收集固体并在减压下干燥，得到标题化合物(40mg，4％)，为棕色固体，mp143-147℃；MSm/z 374[M-H]-。
对于C22H17NO5的元素分析计算值C，70.39；H，4.56，N，3.73实测值C，66.37；H，4.75，N，3.52实施例2苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基-萘-2-基)甲基]-酰胺步骤1苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将实施例1步骤4制备的苯并呋喃-2-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.35g，4.27mmol)、溴乙腈(326μL，4.69mmol)和碳酸钾(2.9g，21.3mmol)的25mL DMF混合物搅拌过夜。TLC显示原料残留。加入附加量的溴乙腈594μL(8.53mmol)并将该反应物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.27g棕色固体。在90g KP-SIL 60A°Biotage柱上纯化该固体，用1％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(420mg，28％)，为白色固体，mp138-139℃。
对于C22H16N2O3的元素分析计算值C，74.15；H，4.53，N，7.86实测值C，72.71；H，4.28，N，7.62步骤2苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的苯并呋喃-2-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.561mmol)、叠氮化钠(109mg，1.68mmol)和氯化铵(90mg，1.68mmol)的10mL DMF混合物搅拌4小时。用水稀释反应物，加入1N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取三次。经过滤收集存在于水层中的固体并干燥，得到143mg物质。将该固体溶于150mL沸水中并过滤。温热滤液同时加入1N HCl酸化。过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(110mg，49％)，为白色固体，mp212-213℃。
对于C22H17N5O3+0.40H2O的元素分析计算值C，64.99；H，4.41，N，17.22实测值C，64.40；H，4.21，N，17.24实施例32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸在氮气气氛、室温下，将草酰氯(9.9mL，113mmol)的50mL无水二硫化碳溶液加入到氯化铝(18.2g，136mmol)的400mL无水二硫化碳悬浮液中。加入后将反应物在室温下搅拌15分钟。然后用30分钟滴加入2-丁基-苯并呋喃(20.0mL，113mmol)的50mL无水二硫化碳溶液。加入后将反应物回流2小时。冷却至室温后滴加50mL 1N HCl到反应物中(放热)。将二硫化碳从红紫色淤渣中滗出。用二氯甲烷萃取该淤渣，与二硫化碳溶液合并并在减压下除去溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。将残余物溶于300mL THF和300mL 1N NaOH中并将该混合物在室温下搅拌16小时(过夜)。在减压下除去THF并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。经加入饱和NaCl使所形成的乳状液分离。分离有机层后，用二氯甲烷萃取水层两次。过滤水层以除去一些悬浮的固体，然后用10％MeOH-CH2Cl2分配并用1N HCl酸化。分离有机层并用10％MeOH-CH2Cl2萃取水层两次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(11.50g，47％)，为深黄色固体，mp106-110℃。
对于C13H14O3的元素分析计算值C，71.54；H，6.47，N，0.00实测值C，70.79；H，6.45，N，0.01步骤22-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯在氮气、室温下，将草酰氯(10.0mL，114.6mmol)加入到以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5.00g，22.9mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。加入后，加入催化量的DMF(100μL)并将反应物在室温下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂得到棕色油状物。将该油状物溶于苯中并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(5.46g，100％)，为棕色油状物。该物质没有进一步纯化，立即在随后的反应中使用。
步骤3(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯将6-甲氧基-萘-2-甲酸(10.00g，49.5mmol)、三乙胺(6.9mL，49.5mmol)和二苯基膦叠氮化物(10.7mL，49.6mmol)的200mL无水叔-丁醇的混合物在氮气气氛下回流5.5小时。在减压下除去叔丁醇。将残余物溶于二氯甲烷中并用1NHCl、1N NaOH萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(11.14g，82％)，为灰白色固体，mp124-127℃。
对于C18H19NO3的元素分析计算值；C，70.31；H，7.01，N，5.12实测值C，69.83；H，7.01，N，5.24步骤46-氨基-萘-2-醇将以上步骤制备的(6-甲氧基-萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(10.05g，36.8mmol)悬浮在300mL冰醋酸和200mL 48％HBr溶液中，并在氮气气氛下将该混合物回流6小时。在减压下除去冰醋酸和48％HBr，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。加入NaHCO3将水层碱化。沉淀出固体。过滤收集固体并在减压下干燥，得到6-氨基-萘-2-醇(5.72g，98％)，为灰色固体，MSm/z 160[M+H]+。
对于C10H9NO的元素分析计算值C，75.45；H，5.70，N，8.80实测值C，65.71；H，4.70，N，7.40步骤52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基)-酰胺在氮气气氛、冰浴温度下，用2小时将在步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯的100mL无水THF溶液加入到6-氨基-萘-2-醇(302g，19.0mmol)和三乙胺(2.20mL，15.8mmol)的300mL无水THF悬浮液中。加入后将反应物在冰浴温度下搅拌1小时。除去冰浴并连续搅拌17小时(过夜)。经过滤除去存在的固体并在减压下浓缩滤液至干，得到6.70g棕色泡沫状物。将该泡沫状物在600g硅胶(230-400目)上纯化，使用1％-3％EtOAc的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基)-酰胺(4.15g，73％)，为黄色固体，mp162-164℃。
对于C23H21NO3的元素分析计算值C，76.86；H，5.89，N，3.90实测值C，75.90；H，5.84，N，3.73步骤62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基)-酰胺(1.00g，2.79mmol)、溴乙氰(583μL，8.37mmol)和碳酸钾(1.93g，13.97mmol)的25mLDMF混合物搅拌23小时(过夜)。将反应物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水洗涤四次，用饱和NaCl洗涤一次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.27g棕色固体。将该固体在90gKP-SIL 60A°Biotage柱上纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(778mg，70％)，为浅黄色固体，mp122-124℃。
对于C25H22N2O3的元素分析计算值C，75.36；H，5.57，N，7.03实测值C，75.23；H，5.61，N，6.95步骤72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(301mg，0.756mmol)、叠氮化钠(147mg，2.25mmol)和氯化铵(121mg，2.27mmol)的15mLDMF混合物加热4小时。用水稀反应物，加入1N NaOH碱化并用乙酸乙酸萃取五次。然后用1N HCl酸化水层。经过滤收集形成的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(116mg，34％)，为灰白色固体，mp194-198℃。
对于C25H23N5O3+0.17C3H7NO的元素分析计算值C，67.50；H，5.37，N，15.95实测值C，66.57；H，5.27，N，15.88实施例4{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸钠步骤1{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯将在实施例3步骤5制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基)-酰胺(353mg，0.983mmol)、溴乙酸甲酯(93μL，0.982mmol)和碳酸钾(676mg，4.89mmol)的15mL DMF混合物在氮气气氛、室温下搅拌19小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到416mg黄色固体。将该固体在90gKP-SIL60A°Biotage柱上纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯，为白色固体，mp131-133℃。
对于C26H25NO5的元素分析计算值C，72.37；H，5.84，N，3.25实测值C，72.32；H，5.83，N，3.21步骤2{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸钠盐将在以上步骤制备的{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯(103mg，0.239mmol)和1N NaOH(239μL，0.239mmol)的10mL THF和5mL水的混合物在室温下搅拌21小时(过夜)。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(95mg，87％)，为黄色固体，MSm/z416[M-H]-。
对于C25H22NO5Na+0.98H2O的元素分析计算值C，65.69；H，5.28，N，3.06实测值C，65.17；H，5.30，N，2.91实施例52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用3小时将溴(583μL，8.37mmol)的50 mL冰醋酸溶液加入到实施例3步骤5制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基)-酰胺(2.00g，5.57mmol)的100mL冰醋酸溶液中。加入后，将反应物于室温下搅拌2小时。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到1.70g灰白色固体。将该固体溶于100mL 20％MeOH-CH2Cl2中并在750g硅胶(230-400目)上层析，使用二氯甲烷作为洗脱剂。分离得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基)-酰胺(91.28g，52％)，为浅黄色固体，mp195-197℃。
对于C23H20BrNO3的元素分析计算值C，63.03；H，4.60，N，3.20实测值C，62.66；H，4.39，N，3.10步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基)-酰胺(351mg，0.801mmol)、溴乙腈(67μL，0.962mmol)和碳酸钾(559mg，4.05mmol)的15mL DMF混合物搅拌19小时(过夜)。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水洗涤五次，干燥(MgSO4)，在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(364mg，95％)，为黄色固体，mp155-159℃。
对于C25H21BrN2O3的元素分析计算值C，62.90；H，4.43，N，5.87实测值C，62.72；H，4.40，N，5.82步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基)-酰胺(266mg，0.557mmol)、叠氮化钠(110mg，1.69mmol)和氯化铵(90.2mg，1.69mmol)的15mLDMF混合物搅拌5小时。用水稀释反应物，用1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化乙酸乙酯萃取液，过滤并在减压下浓缩溶剂，然后用水稀释。经过滤收集存在的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(210mg，72％)，为浅白色固体，mp242-245℃。
对于C25H22BrN5O3+0.27H2O的元素分析计算值C，57.17；H，4.33，N，13.33实测值C，56.58；H，4.26，N，12.69
实施例6{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸钠盐步骤1{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯以在实施例1步骤5中所述相同的方法，用在实施例5步骤1制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基)-酰胺代替苯并呋喃-2-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺，分离得到{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯(444mg，76％)，为白色固体，mp179-181℃。
对于C26H24BrNO5的元素分析计算值C，61.19；H，4.47，N，2.74实测值C，60.81；H，4.63，N，2.79步骤2{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸钠盐以在实施例4步骤2中所述相同的方法，用在以上步骤制备的{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯代替{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸甲酯，得到标题化合物(289mg，94％)，为褐色固体，mp284-287℃。
对于C25H21BrNO5Na+0.79H2O的元素分析计算值C，56.38；H，4.27，N，2.63实测值C，56.15；H，4.16，N，2.54实施例72-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸步骤12-羟基-3-苯基-丙酸甲酯在室温下，使氯化氢在2-羟基-3-苯基-丙酸(10.0g，60mmol)的100mL甲醇溶液中鼓泡15分钟。将容器密封，然后在室温下搅拌过夜。经加入5％NaHCO3使反应物成碱性，然后在减压下浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl萃取有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(9.7g，90％，为黄色固体，MSm/z180[M]+。
对于C10H12O3的元素分析计算值C，66.65；H，6.71，N，0.00实测值C，66.52；H，6.86，N，0.29步骤23-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯在氮气气氛、干冰丙酮温度下，将三乙胺(931μL，6.68mmol)加入到以上步骤制备的2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(1.00g，5.57mmol)的20mL氯仿(99.9％；游离乙醇)中。然后用15分钟滴加入三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.13mmol)。除去冷浴并将反应物在室温下搅拌过夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.53g棕色油状物。在100g硅胶(230-400目)上纯化，使用3∶1二氯甲烷∶己烷作为洗脱剂，得到3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(1.106g，64％)，为澄清的油状物。
对于C11H11F3O5S的元素分析计算值C，42.31；H，3.55，N，0.00实测值C，42.15；H，3.35，N，0.14步骤32-{1-溴代-6[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将在实施例5步骤1制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基)-酰胺(203mg，0.463mmol)、以上步骤制备的3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(218mg，0.700mmol)和碳酸铯(303mg，0.929mmol)的25mL丙酮混合物搅拌21小时(过夜)。在减压下除去丙酮并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并将水层用乙酸乙酯萃取两次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到337mg黄色油状物。在300g硅胶(230-400目)上纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(233mg，84％)[P6154-76-1]，为灰白色固体，mp136-139℃。
对于C33H30BrNO5的元素分析计算值C，66.00；H，5.04，N，2.33实测值C，66.02；H，4.92，N，2.27步骤42-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸将在以上步骤制备的2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(139mg，0.231mmol)和1NNaOH(231μL，0.231mmol)的75mL甲醇混合物回流4小时。TLC显示原料残留。加入水(10mL)的1N NaOH(231μL，0.231mmol)并将该混合物回流18小时(过夜)。过滤反应物并将2mL 1N HCl加入到滤液中。在减压下浓缩滤液以除去甲醇。经过滤收集形成的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(111mg，81％)，为白色固体，mp191-195℃。
对于C32H28BrNO5+0.19H2O的元素分析计算值C，65.16；H，4.85，N，2.37实测值C，65.36；H，4.59，N，2.36实施例82-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺钠盐步骤16-氨基甲基-萘-2-醇将实施例1步骤1制备的C-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲胺(10.78g，57.6mmol)和350mL 48％HBr的混合物回流3小时。在减压下除去溶剂，得到13.48g深棕色固体。将该固体溶于大约500mL水中，经加入5％NaHCO3使成碱性并过滤。用乙酸乙酯萃取滤液多次。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并在减压下除去溶剂，得到6-氨基甲基-萘-2-醇(3.4g，30％)，为灰白色固体，mp188-192℃。
对于C11H11NO5·0.1H2O+0.05EtOAc的元素分析计算值C，74.98；H，6.52，N，7.81
实测值C，73.74；H，6.44，N，7.50步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用2小时将实施例3步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(1.54g，6.5mmol)的45mL无水THF加入到以上步骤制备的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.13g，6.5mmol)和三乙胺(906μL，6.5mmol)的150mL无水THF溶液中。加入后，将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。经过滤除去固体并在减压下浓缩滤液，得到2.50g棕色油状物。将该油状物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.88g，78％)，为白色固体，mp155-156℃。
对于C24H23NO3的元素分析计算值C，77.19；H，6.21，N，3.75实测值C，76.99；H，6.07，N，3.76步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(402mg，0.974mmol)、溴乙腈(204μL，2.9mmol)和碳酸钾(673mg，4.87mmol)的10mL DMF混合物搅拌20小时(过夜)。将反应物用二氯甲烷稀释，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到413mg灰白色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(349mg，87％)，为白色固体，mp142-143℃。
对于C26H24N2O3的元素分析计算值C，75.71；H，5.86，N，6.79实测值C，75.66；H，5.87，N，6.84步骤42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺钠盐在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.485mmol)、叠氮化钠(94mg，1.45mmol)和氯化铵(77mg，1.45mmol)的10mL DMF混合物搅拌5小时。将反应物用水稀释，经加入1N NaOH使成碱性并用乙酸乙酯萃取两次。这时在水层出现固体。经过滤收集该固体并在减压下干燥，得到标题化合物(134mg，54％)，为白色固体，mp207-210℃。
对于C26H24N5O3Na+1.87H2O的元素分析计算值C，61.09；H，5.47，N，13.70实测值C，59.38；H，5.28，N，13.38实施例9(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸钠步骤1(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下将实施例8步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(500mg，1.34mmol)、溴乙酸甲酯(127μL，1.34mmol)和碳酸钾(926mg，6.7mmol)的25mLDMF混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到573mg褐色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(411mg，69％)，为白色固体，mp142-143℃。
对于C27H27NO5的元素分析计算值C，72.79；H，6.11，N，3.14实测值C，72.61；H，6.13，N，3.13步骤2(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸钠在室温下，将1N NaOH(449μL，0.449mmol)加入到以上步骤制备的(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(200mg，0.449mmol)的30mL THF加15mL水的溶液中。加入后，将所述反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(209mg，99％)，为白色固体，mp＞275℃，MSm/z 430[M-H]-。
对于C26H25NO5·Na+1.2H2O的元素分析计算值C，65.59；H，5.80，N，2.94实测值C，65.24；H，5.58，N，2.91实施例10[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤15-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、冰浴温度下，用30分钟将5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-碳酰氯(737mg，2.89mmol)的25mL二氯甲烷溶液滴加入到实施例8步骤1制备的6-氨基甲基-萘-2-醇(500mg，2.89mmol)的25mL无水吡啶的悬浮液中。加入后除去冰浴并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在二氯甲烷和1N HCl之间分配。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到1.04g棕色固体。将固体在500g硅胶(230-400目)上纯化，使用10％乙酸乙酯-二氯甲烷作为洗脱剂，得到5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(507mg，45％)，为褐色固体，mp202-204℃。
对于C23H18ClNO3的元素分析计算值C，70.50；H，4.63，N，3.57实测值C，69.25；H，4.67，N，3.49步骤2[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(405mg，1.03mmol)、溴乙酸甲酯(98μL，1.03mmol)和碳酸钾(710mg，5.15mmol)的10mL DMF混合物搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取多次，用饱和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到450mg黄色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(280mg，58％)，为灰白色固体，mp168-169℃。
对于C26H22ClNO5的元素分析计算值C，67.32；H，4.78，N，3.02实测值C，66.86；H，4.69，N，2.98步骤3[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮气气氛，将1N NaCl(514μL，0.514mmol)加入到以上步骤制备的[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(239mg，0.514mmol)的30mL THF和15mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。加入1NHCl(1mL)并将反应物在减压下浓缩以除去THF。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(190mg，83％)，为褐色固体，mp177-181℃。
对于C25H20ClNO5+0.34H2O的元素分析计算值C，65.85；H，4.57，N，3.07实测值C，65.74；H，4.82，N，2.84实施例11[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤15-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在与实施例10步骤1所述相同的方法，以5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-碳酰氯代替5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-碳酰氯，得到5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺使(691mg，32％)，为褐色粉末，mp189-191℃。
对于C23H15ClF3NO3+0.39CH2Cl2的元素分析计算值C，58.66；H，3.32，N，2.92实测值C，57.76；H，3.09，N，2.79
步骤2[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.67mmol)、溴乙酸甲酯(64μL，0.67mmol)和碳酸钾(465mg，3.37mmol)的10mL DMF混合物搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到284mg黄色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(204mg，59％)，为白色固体，mp182-183℃。
对于C26H19ClF3NO5的元素分析计算值C，60.30；H，3.70，N，2.70实测值C，60.09；H，3.52，N，2.69步骤3[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基-乙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(324μL，0.32mmol)加入到以上步骤制备的[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(140mg，0.27mmol)的15mL THF和8mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌7小时。经加入1N HCl将反应物酸化，然后在减压下浓缩以除去THF。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(125mg，91％)，为灰白色固体，mp194-196℃。
对于C25H17ClF3NO5+0.4H2O的元素分析计算值C，58.75；H，3.51，N，2.74实测值C，58.83；H，3.59，N，2.56实施例12(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步骤11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.0g，8.0mmol)的20mL二氯甲烷溶液加入到实施例8步骤1制备的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.63g，9.42mmol)的75mL无水吡啶的悬浮液中。加入后将反应物在室温下搅拌17小时(过夜)。将反应物在二氯甲烷和1N HCl之间分配。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层多次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到1.9g棕色固体。将固体从乙酸乙酯重结晶一次，在异丙醇中重结晶一次，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(767mg，25％)，为褐色固体，mp189-190℃。
对于C24H23N3O2的元素分析计算值C，74.78；H，6.01，N，10.90实测值C，73.64；H，5.78，N，10.77步骤2(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.778mmol)、溴乙酸甲酯(74μL，0.778mmol)和碳酸钾(540mg，3.89mmol)的10mLDMF混合物搅拌18小时(过夜)。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取多次，用饱和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到299mg灰白色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(208mg，57％)，为白色固体，mp145-146℃。
对于C27H27N3O4的元素分析计算值C，70.88；H，5.95，N，9.18实测值C，70.73；H，5.76，N，9.15步骤3(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在氮气气氛，将1N NaOH(431μL，0.431mmol)加入到以上步骤制备的(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(170mg，0.359mmol)的25mL MeOH和10mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。加入1N HCl使反应物酸化并在减压下浓缩以除去NaOH。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(146mg，92％)，为灰白色固体，mp175-177℃。
对于C26H25N3O4+0.25H2O的元素分析计算值C，69.71；H，5.74，N，9.38实测值C，68.99；H，5.73，N，9.20实施例13[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1(6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮气气氛下，用30分钟将二碳酸二叔丁酯(3.13g，14.36mmol)的25mL无水DMF溶液滴加入到实施例1步骤2制备的6-羟基-萘-2-基甲基-溴化铵(3.65g，14.36mmol)和三乙胺(2.0mL，14.36mmol)的75mL无水DMF混合物中。将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。用乙酸乙酸稀释反应物并用1N HCl萃取两次以及用水萃取四次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到油性棕色固体。将该物质在90gKP-SIL60Biotage柱上纯化，使用3％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，得到(6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(917mg，23％)，为黄色固体，mp173-174℃。
对于C16H19NO3的元素分析计算值C，70.31；H，7.01，N，5.12实测值C，69.36；H，7.08，N，5.08步骤2[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(5.127g，18.77mmol)、溴乙酸甲酯(1.78mL，18.77mmol)和碳酸钾(13.0g，93.85mmol)的100mL DMF混合物搅拌17小时(过夜)。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取四次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到黄色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.8g，28％)，为白色固体，mp182-183℃。
对于C26H19ClF3NO5的元素分析计算值C，60.30；H，3.70，N，2.70实测值C，60.09；H，3.52，N，2.69步骤36-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵在氮气气氛下，将用氯化氢气体饱和的75mL乙酸乙酯溶液加入到以上步骤制备的[6-叔丁氧基羰基氨基-甲基]-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.01g，2.924mmol)中。一分钟内有固体从溶液中沉淀。将反应物搅拌18小时(过夜)。经过滤收集固体，用乙酸乙酸漂洗并在减压下干燥，得到6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(0.79g，95.8％)，为灰白色固体，mp240-241℃。
对于C14H16ClNO3+0.02mol H2O的元素分析计算值C，59.61；H，5.73，N，4.79实测值C，59.04；H，5.72，N，4.82步骤4[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将三乙胺(300μL，2.13mmol)加入到以上步骤制备的6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(300mg，1.06mmol)和1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(301mg，1.06mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释然后依次用水、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到480mg灰白色固体。将该固体从乙酸乙酯中重结晶，得到[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(397mg，76％)，为白色固体，mp139-140℃。
对于C27H26ClN3O4的元素分析计算值C，65.92；H，5.33，N，8.54
实测值C，65.74；H，5.14，N，8.51步骤5[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(335μL，0.335mmol)加入到以上步骤制备的[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(150mg，0.305mmol)的25mL MeOH和10mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。经加入1N HCl使反应物酸化，然后在减压下浓缩经除去MeOH。经过滤收集存在的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(138mg，94％)，为粉色固体，mp203-204℃。
对于C26H24N3O4Cl+0.22H2O+0.26CH3OH的元素分析计算值C，64.34；H，5.24，N，8.57实测值C，64.03；H，4.94，N，8.51实施例14[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将三乙胺(300μL，2.13mmol)加入到实施例13步骤3制备的6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(300mg，1.06mmol)和1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(330mg，1.06mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，然后用水、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到518mg棕色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(479mg，87％)，为褐色固体，mp174-176℃。
对于C25H19ClF3N3O4的元素分析计算值C，57.98；H，3.70，N，8.11
实测值C，57.95；H，3.66，N，8.15步骤2[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(563μL，0.563mmol)加入到以上步骤制备的[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(243mg，0.469mmol)的100mL MeOH和25mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。经加入1N HCl使反应物酸化，然后在减压下浓缩经除去MeOH。经过滤收集存在的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(210mg，89％)，为粉色固体，mp 189-191℃。
对于C24H17ClF3N3O4+0.68H2O的元素分析计算值C，55.85；H，3.59，N，8.14实测值C，55.52；H，3.23，N，8.05实施例15(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步骤1(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮气气氛、室温下，将苄基三甲基溴化胺(1.755g，4.5mmol)的50mL二氯甲烷溶液加入到实施例13步骤1制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.5mmol)和碳酸钙(1.35g，13.5mmol)的150mL二氯甲烷和60mL甲醇混合物中。将反应物搅拌20小时(过夜)。将反应物用水稀释然后用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.4g黄色固体。将该固体从15mL异丙醇中重结晶。经过滤收集该结晶体并在减压下干燥，得到(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，60％)，为灰白色固体，mp150-152℃。
对于C16H18BrNO3的元素分析计算值C，54.56；H，5.15，N，3.98
实测值C，54.22；H，4.84，N，3.82步骤2[1-溴代-6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯在氮气气氛下，将以上步骤制备(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.89g，2.5mmol)、碳酸钾(1.7g，12.5mmol)和溴乙酸甲酯(1.26mL，2.75mmol)的10mL DMF混合物搅拌18小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取三次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到[1-溴代-6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(1.016g，96％)，为灰白色固体，mp96-100℃。
对于C19H22BrNO5的元素分析计算值C，53.79；H，5.23，N，3.30实测值C，53.86；H，5.24，N，3.27步骤35-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵在氮气气氛、室温下，将用氯化氢气体饱和的75mL乙酸乙酯溶液加入到以上步骤制备的[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.934g，2.2mmol)中。在一分钟内形成沉淀。将反应物搅拌17小时(过夜)。经过滤收集固体，用乙酸乙酯漂洗并在减压下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(0.696g，88％)，为灰白色固体，mp261-263℃。
对于C14H14BrNO3+HCl的元素分析计算值C，46.63；H，4.19，N，3.88实测值C，46.41；H，4.01，N，3.82步骤4(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将三乙胺(0.192mL，1.38mmol)加入到以上步骤制备的5-溴代-6-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(0.25g，0.69mmol)和1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.17g，0.69mmol)的20mL二氯甲烷混合物中。将反应物在氮气气氛下搅拌17小时。用二氯甲烷稀释反应物，用水萃取两次，用5％碳酸氢钠萃取两次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(0.347g，95％)，为白色固体，mp144-146℃。
对于C27H26BrN3O4的元素分析计算值C，60.46；H，4.89，N，7.83实测值C，60.74；H，4.60，N，7.80步骤5(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸在室温下，将以上步骤制备的(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(0.20g，0.373mmol)、1N NaOH(373μL，0.373mmol)、5mL水和60mL甲醇混合物搅拌20小时。TLC显示原料存在。加入附加量的186μL 1N NaOH(0.186mmol)并将反应物在室温下搅拌18小时。过滤反应物除去微量固体并用1N HCl酸化直至石蕊试纸测试pH为1。在减压下除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.13g，67％)，为灰白色固体，mp140-145℃。
对于C26H24BrN3O4+0.71H2O的元素分析计算值C，58.35；H，4.79，N，7.85实测值C，58.05；H，4.58，N，7.63实施例16[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸步骤1[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯以与实施例15步骤4所述相同的方法，分离得到[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.25g，61％)，为灰白色固体，mp206-207℃。
对于C25H18BrClF3N3O4的元素分析计算值C，50.32；H，3.04，N，7.04
实测值C，50.30；H，2.76，N，6.74步骤2[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸将以上步骤制备的[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸甲酯(0.175g，0.29mmol)、1N NaOH(323μL，0.323mmol)、2mL H2O和100mL甲醇混合物加热直至所有固体溶解至溶液中。将反应物冷却时固体沉淀。将反应物搅拌17小时(过夜)后仍出现固体。加入附加量的162μl 1N NaOH(0.162mmol)。将反应物搅拌18小时。将反应物过滤以除去任何微量颗粒并用1N HCl酸化直至石蕊试纸测试pH为1。在减压下除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.14g，8.3％)，为白色固体，mp245℃。
对于C24H16ClBrF3N3O4+0.29molH2O的元素分析计算值C，49.03；H，2.84，N，7.15实测值C，48.85；H，2.48，N，7.23实施例172-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺钠盐步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用2小时将溴(210μL，4.02mmol)的50mL冰醋酸溶液加入到实施例8步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.5g，4.02mmol)的300mL冰醋酸溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.41g，81％)，为浅灰色固体，mp192-193℃。
对于C24H22BrNO3的元素分析计算值C，63.73；H，4.90，N，3.10实测值C，62.59；H，4.74，N，3.00
步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(300mg，0.66mmol)、溴乙腈(56μL，0.80mmol)和碳酸钾(460mg，3.32mmol)的15mLDMF混合物搅拌18小时(过夜)。反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(324mg，99％)，为灰白色固体，mp154-157℃。
对于C26H23BrN2O3的元素分析计算值C，63.55；H，4.72，N，5.70实测值C，62.95；H，4.57，N，5.86步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基)-酰胺钠盐在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(200mg，0.41mmol)、叠氮化钠(80mg，1.22mmol)和氯化铵(65mg，1.22mmol)的10mLDMF混合物搅拌4小时。TLC显示原料残留。加入附加量的180mg叠氮化钠和65mg氯化铵并将反应物在100℃下搅拌4小时。反应物用乙酸乙酯稀释，加入1N NaOH碱化并用水分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层三次。TLC显示大部分物质在乙酸乙酯萃取液中。用水洗涤萃取液多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到标题化合物(143mg，61％)，为灰白色固体，mp214-215℃。
对于C26H24BrN5O3Na+0.52H2O的元素分析计算值C，55.20；H，4.28，N，12.38实测值C，56.62；H，4.65，N，12.71
实施例182-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步骤12-(1-溴代-6{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例7步骤1制备的2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯(200mg，1.1mmol)的5mL无水THF溶液加入到实施例17步骤1制备2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(433mg，1.65mmol)的5mL无水THF溶液中。然后加入三苯膦(500mg，1.1mmol)。在冰浴温度下，用15分钟将偶氮二甲酸二乙酯(260μL，1.65mmol)的5mL无水THF溶液加入到所述混合物中。加入后将反应物在冰浴温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌17小时。在减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到1.36g灰白色固体。将该固体经硅胶层析纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯，为白色固体，mp110-112℃。
对于C34H32BrNO5的元素分析计算值C，66.45；H，5.25，N，2.28实测值C，66.19；H，5.01，N，2.19步骤22-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(220μL，0.22mmol)加入到以上步骤制备的2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(107mg，0.17mmol)的40mL甲醇和10mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。TLC显示原料残留。加入附加量的1N NaOH直至经TLC显示反应完成。经加入1N HCl使反应物酸化，然后在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(61mg，58％)，为白色固体，mp125-130℃。
对于C33H30BrNO5+0.25H2O的元素分析计算值C，65.51；H，5.08，N，2.32实测值C，65.51；H，4.97，N，2.22实施例19(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸钠步骤1(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例17步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(450mg，0.99mmol)、溴乙酸甲酯(90μL，0.99mmol)和碳酸钾(690mg，5mmol)的10mLDMF混合物搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到472mg黄色固体。将该固体从异丙醇中重结晶，得到(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(352mg，68％)，为灰白色固体，mp140-141℃。
对于C27H26BrNO5的元素分析计算值C，61.84；H，5.00，N，2.67实测值C，61.34；H，4.79，N，2.63步骤2(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸钠在室温下，将1N NaOH(477μL，0.477mmol)加入到以上步骤制备的(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(250mg，0.477mmol)的30mLTHF和15mL水溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到标题化合物(200mg，75％)，为白色固体，mp260℃。
对于C26H23BrNO5Na+1.4H2O的元素分析计算值C，56.01；H，4.66，N，2.51
实测值C，55.63；H，4.66，N，2.47实施例202-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸以与实施例3步骤1所述相同的方法，分离得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(4.24g，34％)，为黄色固体，mp171-176℃。
对于C10H8O3的元素分析计算值C，68.18；H，4.58，N，0.00实测值C，67.50；H，4.43，N，0.22步骤22-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯以与实施例3步骤2所述相同的方法，分离得到2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯，为深棕色固体。其没有进一步纯化而在步骤3中使用。
步骤32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用1.5小时将以上步骤制备的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯的50mL无水THF溶液滴加到6-氨基甲基-萘-2-醇(1.00g，5.79mmol)和三乙胺(811μL，5.82mmol)的300mL无水THF溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌19小时(过夜)。在减压下除去溶剂。将深棕色残余物分配在400mL 20％MeOH的二氯甲烷和1N HCl之间。分离有机层后，用20％MeOH的二氯甲烷萃取水层三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.59g棕色固体。将该固体吸收进50mL煮沸的乙酸乙酯中，过滤，浓缩至25mL并用75mL己烷稀释。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(606mg，32％)，为棕色固体，mp195-198℃。
对于C21H17NO3的元素分析计算值C，76.12；H，5.17，N，4.23
实测值C，74.62；H，4.95，N，3.84步骤42-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用3小时将溴(83μL，1.61mmol)的15mL冰醋酸溶液加入到以上步骤制备的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(537mg，1.62mmol)的60mL冰醋酸溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并将残余物在20％MeOH的二氯甲烷和5％NaHCO3之间分配。分离有机层后，用20％MeOH的二氯甲烷溶液萃取水层三次。合并的萃取液用干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(690mg，100％)，为棕色固体，mp179-181℃。
对于C21H16BrNO3的元素分析计算值C，61.48；H，3.93，N，3.41实测值C，57.06；H，3.78，N，3.07步骤52-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(401mg，0.98mmol)、溴乙腈(82μL，1.18mmol)和碳酸钾(674mg，4.88mmol)的20mL DMF混合物搅拌12小时(过夜)。使反应物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到386mg棕色固体。所得固体在100g硅胶(230-400目)上纯化，使用1％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(330mg，75％)，为浅黄色固体，mp180-182℃。
对于C23H17BrN2O3的元素分析计算值C，61.48；H，3.81，N，6.23实测值C，60.09；H，3.63，N，6.09步骤62-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、100℃温度下，将以上步骤制备的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(233mg，0.52mmol)、叠氮化钠(101mg，1.56mmol)和氯化铵(83mg，1.55mmol)的15mL DMF混合物搅拌8小时。用35mL水稀释反应物，经加入3mL 1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取五次。经加入5mL 1N HCl使水层酸化。经过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(216mg，85％)，为白色固体，mp242-244℃。
对于C23H18BrN5O3+0.09H2O的元素分析计算值C，55.93；H，3.71，N，14.18实测值C，55.66；H，3.54，N，13.99实施例212-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-乙基-苯并呋喃-3-甲酸以与实施例3步骤1所述相同的方法，分离得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(11.69g，54％)，为棕色固体，mp102-106℃。
对于C11H10O3的元素分析计算值C，69.46；H，5.30，N，0.00实测值C，69.20；H，5.13，N，-0.16步骤22-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯以与实施例3步骤2所述相同的方法，分离得到2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯，为棕色油状物。其没有进一步纯化而在步骤3中使用。
步骤32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例20步骤3所述相同的方法，分离得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(899mg，45％)，为浅棕色固体，mp203-205℃。
对于C22H19NO3的元素分析计算值C，76.50；H，5.54，N，4.06
实测值C，75.83；H，5.61，N，4.04步骤42-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例20步骤4所述相同的方法，分离得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(365mg，31％)，从乙酸乙酯中重结晶，为浅棕色固体，mp188-190℃。
对于C22H18BrNO3的元素分析计算值C，62.28；H，4.28，N，3.30实测值C，61.75；H，3.91，N，3.25步骤52-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例20步骤5所述相同的方法，分离得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(328mg，100％)，为褐色固体，mp181-183℃。
对于C24H19BrN2O3的元素分析计算值C，62.22；H，4.13，N，6.05实测值C，61.30；H，3.97，N，5.92步骤62-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例20步骤6所述相同的方法，分离得到标题化合物，为灰白色固体，mp235-238℃。
对于C24H20BrN5O3的元素分析计算值C，56.85；H，3.99，N，13.81实测值C，56.45；H，3.74，N，13.73实施例221-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛下，将1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(2.0g，8mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加入到实施例8步骤1制备的6-氨基甲基-萘-2-醇(1.63g，9.42mmol)的75mL无水吡啶混合物中。将反应物在室温下搅拌17小时(过夜)。用二氯甲烷稀释反应物并用1N HCl萃取。分离水层并用二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该固体从乙酸乙酯中重结晶，然后再从异丙醇中重结晶。经过滤收集晶体并在减压下干燥，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.767g，25％)，为褐色固体，mp189-190℃。
对于C24H23N3O2的元素分析计算值C，74.78；H，6.01，N，10.90实测值C，73.64；H，5.78，N，10.77步骤2溴化4-[(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓在氮气气氛下，用2小时将溴(0.05mL，0.978mmol)的25mL冰醋酸溶液滴加到以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.377g，0.978mmol)的100mL冰醋酸溶液中。将反应物搅拌17小时(过夜)。经过滤收集从溶液中沉淀的固体并用冰醋酸漂洗。在减压下干燥固体，得到溴化4-[(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓(0.4431g，82％)，为浅棕色固体，mp198-200℃。
对于C24H22BrN3O2+HBr+0.25H2O的元素分析计算值C，52.43；H，4.31，N，7.64实测值C，51.61；H，4.04，N，7.42步骤31-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的溴化4-[(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-苯基-3-丙基-2H-吡唑-1-鎓(0.30g，0.646mmol)、溴乙腈(0.054mL，0.775mmol)、碳酸钾(0.446g，3.23mmol)和10mL DMF混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物并用水和饱和氯化钠溶液萃取多次。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。将该油状物在90gKP-SIL60 Biotage柱上纯化，使用15％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂。合并所有部分的产物并在减压下除去溶剂，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.196g，60％)，为浅黄色固体，mp175-176℃。
对于C26H23BrN4O2的元素分析计算值C，62.04；H，4.61，N，11.13实测值C，62.03；H，4.47，N，11.00步骤41-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在100℃下，将以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.15g，0.3mmol)、叠氮化钠(0.059g，0.9mmol)、氯化铵(0.048g，0.9mmol)和10mL DMF混合物搅拌1.5小时。TLC显示原料残留。加入附加量的叠氮化钠(0.059g，0.9mmol)和氯化铵(0.048g，0.9mmol)并在100℃下搅拌2小时。TLC显示还有原料残留。加入附加量的叠氮化钠(0.059g，0.9mmol)和氯化铵(0.048g，0.9mmol)并在100℃下搅拌5小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取四次。合并有机层并用大约3mL 1N HCl酸化。将该混合物振荡1分钟，然后将溶液干燥(MgSO4)并过滤。在减压下除去溶剂并将得到的残余物吸收进20mL水中。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.107g，65％)，为褐色固体，mp219-220℃。
对于C26H24BrN7O2+0.01H2O的元素分析计算值C，56.96；H，4.45，N，17.88实测值C，57.12；H，4.45，N，17.61
实施例232-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺将在实施例17步骤1制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(759mg，1.68mmol)、4-甲基苯基硼酸(342mg，2.52mmol)和碳酸钾(471mg，3.40mmol)的90 mL二甲氧基乙烷加10mL水混合物加热至50℃，同时用氮气吹扫。30分钟后，加入二氯·[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷(147mg，0.18mmol)并将反应物加热至70℃。3小时后原料残留。加入附加量的349mg(2.57mmol)的4-甲基苯基硼酸和150mg(0.18mmol)的二氯·[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷，并将混合物在70℃下搅拌2小时。重复该过程直至不再有原料残留。在减压下浓缩反应物以除去二甲氧基乙烷并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.297g物质。将该物质在90g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(521mg，67％)，为白色固体，mp103-105℃。
对于C31H29NO3的元素分析计算值C，80.32；H，6.31，N，3.02实测值C，79.81；H，6.09，N，2.88步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(252mg，0.54mmol)、溴乙腈(55μL，0.81mmol)和碳酸钾(378mg，2.73mmol)的15mL DMF混合物搅拌19小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(269mg，99％)，为浅棕色固体，mp114-117℃。
对于C33H30N2O3的元素分析计算值C，78.86；H，6.02，N，5.57实测值C，77.91；H，6.08，N，5.45步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-对-甲苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(182mg，0.36mmol)、叠氮化钠(77.6mg，1.19mmol)和氯化铵(102mg，1.90mmol)的10mL DMF混合物搅拌21小时(过夜)。如果原料残留则加入附加量的叠氮化钠和氯化铵并在100℃下连续搅拌直至反应完成。用水稀释反应物，加入1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取多次。合并乙酸乙酯萃取液，用1N HCl酸化，然后在减压下浓缩。经过滤收集存在的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(130mg，66％)，为白色固体，mp162-166℃。
对于C33H31N5O3+0.03H2O的元素分析计算值C，72.57；H，5.73，N，12.82实测值C，72.19；H，5.66，N，12.54实施例242-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例23步骤1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(532mg，54％)，为白色固体，mp72-72℃。
对于C30H27NO3的元素分析计算值C，80.15；H，6.05，N，3.12实测值C，79.00；H，6.40，N，2.92
步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(366mg，0.813mmol)、溴乙腈(68μL，0.976mmol)和碳酸钾(562mg，4.07mmol)的20mL DMF混合物搅拌23小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色固体。将该固体在20g硅胶(230-400目)上纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(342mg，86％)，为浅棕色固体，mp135-138℃。
对于C32H28N2O3的元素分析计算值C，78.67；H，5.78，N，5.73实测值C，77.54；H，5.98，N，5.63步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例23步骤3所述相同的方法，分离得到标题化合物(124mg，46％)，为白色固体，，mp192-196℃。
对于C32H29N5O3.0.1H2O的元素分析计算值C，72.05；H，5.52，N，13.13实测值C，71.63；H，5.54，N，12.76实施例252-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺，钠盐步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例23步骤1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(529mg，50％)，为白色固体，mp118-122℃。
对于C31H29NO4的元素分析计算值C，77.64；H，6.10，N，2.92
实测值C，77.18；H，6.11，N，2.76步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-羟基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(301mg，0.63mmol)、溴乙腈(52μL，0.75mmol)和碳酸钾(434mg，3.14mmol)的20mL DMF混合物搅拌21小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(325mg，99％)，为棕色固体，mp139-142℃。
对于C33H30N2O4的元素分析计算值C，76.43；H，5.83，N，5.40实测值C，75.34；H，5.76，N，5.86步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺，钠盐在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-氰基甲氧基-5-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基甲基]-酰胺(207mg，0.40mmol)、叠氮化钠(81mg，1.25mmol)和氯化铵(63.5mg，1.19mmol)的10mL DMF混合物搅拌6.5小时。如果原料残留加入附加量的叠氮化钠和氯化铵并在100℃下连续搅拌直至所述反应完成。用75mL水稀释反应物。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(116mg，51％)，为灰白色固体，mp147-152℃。
对于C33H31N5O4Na+0.71H2O的元素分析计算值C，66.46；H，5.31，N，11.74实测值C，67.86；H，5.50，N，12.08
实施例262-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例23步骤1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺(556mg，52％)，为白色固体，mp122-124℃。
对于C30H26ClNO3的元素分析计算值C，74.45；H，5.41，N，2.89实测值C，74.25；H，5.32，N，2.89步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺(258mg，0.53mmol)、溴乙腈(44μL，0.63mmol)和碳酸钾(362mg，2.62mmol)的20mL DMF混合物搅拌48小时。TLC显示原料残留。加入附加量20μL的溴乙腈，等分加入直至反应完成。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到257mg棕色固体。将该固体在90gKP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂，产生固体物，将该固体从异丙醇中重结晶，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(101mg，36％)，为白色固体，mp154-158℃。
对于C32H27ClN2O3的元素分析计算值C，73.49；H，5.20，N，5.36实测值C，73.42；H，5.09，N，5.31步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(152mg，0.29mmol)、叠氮化钠(59mg，0.90mmol)和氯化铵(85mg，1.58mmol)的10mL DMF混合物搅拌24小时(过夜)。如果原料残留则加入附加量的叠氮化钠和氯化铵并在100℃下连续搅拌直至所述反应完成。用50mL水稀释反应物，加入1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取多次。酸化有机层。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(149mg，91％)，为白色固体，mp208-211℃。
对于C32H28ClN5O3+0.19H2O的元素分析计算值C，67.49；H，5.02，N，12.30实测值C，67.90；H，4.99，N，12.37实施例272-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例23步骤1所述相同的方法，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺(525mg，47％)，为白色固体，mp195-197℃。
对于C34H35NO3的元素分析计算值C，80.76；H，6.98，N，2.77实测值C，80.26；H，7.15，N，2.78步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺(400mg，0.79mmol)、溴乙腈(66μL，0.95mmol)和碳酸钾(547mg，3.96mmol)的20mL DMF混合物搅拌19小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到浅棕色固体。将该固体在40g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(262mg，63％)，为白色固体，mp162-164℃。
对于C36H36N2O3的元素分析计算值C，79.38；H，6.66，N，5.14实测值C，78.69；H，6.72，N，5.09步骤32-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基]-酰胺(207mg，0.38mmol)、叠氮化钠(72.9mg，1.12mmol)和氯化铵(58.7mg，1.10mmol)的10mL DMF混合物搅拌6小时。如果原料残留则加入附加量的叠氮化钠和氯化铵直至TLC显示所述反应完成。用水稀释反应物，加入1NNaOH碱化并用乙酸乙酯萃取多次。加入1N HCl酸化合并的有机萃取液并减压浓缩。用水稀释残余物并经过滤收集形成的固体，在减压下干燥得到标题化合物(186mg，84％)，为白色固体，mp75-78℃。
对于C36H37N5O3+0.31H2O的元素分析计算值C，72.88；H，6.39，N，11.80实测值C，71.52；H，6.58，N，11.83实施例28(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸步骤1(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸在氮气气氛、室温下，将实施例24步骤1制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-5-苯基-萘-2-基甲基)-酰胺(63mg，0.14mmol)、溴乙酸甲酯(16μL，0.17mmol)和碳酸钾(100mg，0.70mmol)的3mL DMF混合物搅拌18小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取多次，用饱和NaCl萃取一次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到81mg灰白色固体。将该固体在100g硅胶(230-400目)上纯化，使用2∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到52mg白色固体。将该固体溶于40mL甲醇及6 mL水中。加入1N NaOH(100μL，0.1mmol)并将混合物在氮气气氛、室温下搅拌18小时(过夜)。经加入1NHCl酸化反应物，然后在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集存在的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(30mg，62％)，为白色固体，mp180-183℃。
对于C32H29NO5的元素分析计算值C，75.72；H，5.76，N，2.76实测值C，75.23；H，5.61，N，2.68实施例292-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸步骤12-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例26步骤1制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代苯基)-6-羟基-萘-2-基甲基]-酰胺(248mg，0.511mmol)、实施例7步骤2制备的3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(299mg，0.96mmol)和碳酸铯(304mg，0.93mmol)的30mL丙酮混合物搅拌20小时(过夜)。将反应物在减压下浓缩以除去丙酮。将残余物在乙酸乙酯的水之间分配。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层多次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到436mg物质。将该物质在40gKP-SIL60Biotage柱上纯化，使用6∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(263mg，80％)，为白色泡沫状物，mp59-62℃。
对于C40H36ClNO5的元素分析计算值C，74.35；H，5.62，N，2.17实测值C，73.97；H，5.62，N，2.10步骤22-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(300μL，0.30mmol)加入到以上步骤制备的2-[6-{-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(182mg，0.28mmol)的30mL甲醇及2.5mL水混合物中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。如果原料残留则加入附加量的1N NaOH直至所述反应完成。加入总量为900μL的1N NaOH。反应物经加入1.6mL 1NHCl酸化，然后在减压下浓缩。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(166mg，94％)，为白色固体，mp169-172℃。
对于C39H34ClNO5+0.28H2O的元素分析计算值C，73.51；H，5.47，N，2.20实测值C，72.82；H，5.37，N，2.14实施例302-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸钠步骤12-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯以与实施例29步骤1所述相同的方法，得到2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(109mg，69％)，为白色固体，mp103-105℃。
对于C41H39NO6的元素分析计算值C，76.73；H，6.13，N，2.18实测值C，76.66；H，6.24，N，2.16步骤22-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸钠在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(200μL，0.20mmol)加入到以上步骤制备的2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(70.8mg，0.110mmol)的10mL MeOH及1mL水混合物中。在室温下几分钟后，TLC显示原料残留。加入附加量的200μL(0.20mmol)的1N NaOH并将反应物在室温下搅拌过夜。加入附加量的200μL(0.20mmol)的1N NaOH并将反应物在室温下搅拌2小时。加入1NHCl(650μL，0.65mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去MeOH。经过滤收集形成的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(67mg，97％)，为灰白色固体，mp138-142℃。
对于C40H37NO6Na+1.05H2O的元素分析计算值C，71.85；H，5.74，N，2.09实测值C，71.97；H，5.64，N，2.05实施例312-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤1(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-甲基-胺在氮气气氛下，将8.03M的甲胺的乙醇(67mL，537mmol)的50mL二氯甲烷的混合物滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(20g，107.4mmol)、硫酸镁(20g)和200mL二氯甲烷混合物中。将该混合物在室温、氮气气氛下搅拌17小时。经过滤除去MgSO4并在减压下除去溶剂，得到(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-甲基-胺(20.59g，96％)，为黄色固体，mp109-110℃。
对于C13H13NO的元素分析计算值C，78.36；H，6.58，N，7.03实测值C，77.10；H，6.43，N，7.19步骤2(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺在加热下，将以上步骤制备的(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-甲基-胺(20.0g，100mmol)溶于300mL无水乙醇中。在室温下分批加入硼氢化钠(3.783g，100mmol)。在氮气气氛下将反应物搅拌18小时。将1N HCl加入到反应物中直至pH为1(石蕊试纸)。减压下除去溶剂并将得到的残余物在二氯甲烷和水之间分配。用1N NaOH碱化水层。分离水层并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并在减压下除去溶剂，得到(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(18.80g，93.5％)，为灰白色固体，mp96-104℃。
对于C13H15NO的元素分析计算值C，77.58；H，7.51，N，6.96实测值C，77.21；H，7.38，N，6.84步骤3(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化铵在氮气气氛下，将以上步骤制备的(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(18.48g，91.8mmol)悬浮在300mL48％HBr中并在氮气气氛下将混合物回流18小时。在减压下除去溶剂得到28.8g红棕色固体。将该固体吸收进异丙醇中并搅拌1小时。经过滤收集固体并在减压下干燥，得到(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化铵(5.5g，22％)，为红棕色固体，mp182-184℃。
对于C12H14BrNO的元素分析计算值C，53.75；H，5.26，N，5.22实测值C，50.77；H，5.61，N，4.89步骤42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、冰浴温度下，用1小时将在实施例3步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯的40mL二氯甲烷溶液滴加入到以上步骤制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化胺(2.81g，10.5mmol)的100mL无水吡啶溶液中。加入后除去冰浴并将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。用1N HCl将反应物酸化并用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到3.19g棕色油状物。将该油状物在600g硅胶(230-400目)上纯化，使用5％用氨饱和的甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，以便除去任何酸性杂质。将分离的物质在300g硅胶(230-400目)上层析，使用5％-15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。分离所需组分，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.588g，14％)，为黄色固体，mp110-113℃。
对于C25H25NO3的元素分析计算值C，77.49；H，6.50，N，3.61
实测值C，76.58；H，6.54，N，3.43步骤52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛下，用2.5小时将溴的40mL冰醋酸溶液滴加入到以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5364g，1.358mmol)的60mL冰醋酸溶液中。将反应物搅拌20小时(过夜)。在减压下除去溶剂。用二氯甲烷稀释残余物，用5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.6981g，100％)，为浅黄色泡沫状物，MS m/z466[M+H]+。
对于C25H24BrNO3的元素分析计算值C，64.38；H，5.19，N，3.00实测值C，63.54；H，4.88，N，2.93步骤62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将在以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5587g，1.2mmol)、溴乙腈(0.10mL，1.44mmol)和碳酸钾(0.83g，6mmol)的10mLDMF的混合物搅拌18小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。将该油状物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。分离所需产物，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.48g，79％)，为澄清油状物，MS m/z505[M+H]+。
对于C27H25BrN2O3的元素分析计算值C，64.16；H，4.99，N，5.54实测值C，64.08；H，5.08，N，5.34步骤72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将在以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.3g，0.59mmol)、叠氮化钠(0.116g，1.78mmol)和氯化铵(0.095g，1.78mmol)的12mL DMF的混合物搅拌6.5小时。用水稀释反应物，用1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用1N HCl酸化，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到油性残余物。将该油状物用水稀释并经过滤收集形成的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(0.20g，63％)，为白色固体，mp190-194℃。
对于C27H26BrN5O3+0.12H2O的元素分析计算值C，58.90；H，4.80，N，12.72实测值C，57.80；H，4.72，N，12.34实施例322-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤16-甲基氨基甲基-萘-2-醇将实施例31步骤3制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化铵(9g，33.56mmol)吸收进300mL水中并经加入5％碳酸氢钠碱化。在溶液中存在一些固体，经过滤除去所述固体。用乙酸乙酯萃取滤液多次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到6-甲基氨基甲基-萘-醇(5g，80％)，为褐色固体，mp168-169℃。
对于C12H13NO的元素分析计算值C，76.98；H，7.00，N，7.48实测值C，75.70；H，6.99，N，7.16步骤22-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用1小时将实施例21步骤2制备的2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯的50mL无水THF溶液滴加到以上步骤制备的6-甲基氨基甲基-萘-2-醇(1.48g，7.9mmol)和三乙胺(1.1mL，7.9mmol)的150mL无水THF溶液中。将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。经过滤除去存在的固体并在减压下浓缩滤液，得到棕色泡沫状物。将该泡沫状物溶于乙酸乙酯中并用1N HCl萃取。干燥(MgSO4)的有机层并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物，该油状物用己烷处理时固化。将该晶体在己烷中研磨并在减压下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.38g，84％)，为褐色固体，mp80-90℃。
对于C23H21NO3的元素分析计算值C，76.86；H，5.89，N，3.90实测值C，74.31；H，5.90，N，3.48步骤32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用3小时将溴的50mL冰醋酸溶液滴加入到以上步骤制备的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.5g，4.17mmol)的150mL冰醋酸溶液中。将反应物搅拌17小时(过夜)。在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中，用5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.74g，95％)，为棕色固体，mp176-178℃。
对于C23H20BrNO3的元素分析计算值C，63.03；H，4.60，N，3.20实测值C，62.70；H，4.75，N，2.87步骤42-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将在以上步骤制备的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5g，1.14mmol)、溴乙腈(95μL，1.36mmol)和碳酸钾(0.79g，5.7mmol)的20mLDMF的混合物搅拌18小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到深棕色油状物。将该油状物在50g硅胶(230-400目)上层析纯化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。分离所需组分，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.39g，72％)，为浅黄色泡沫状物，MS m/z477[M+H]+。
对于C25H21BrN2O3的元素分析计算值C，62.90；H，4.43，N，5.87实测值C，62.92；H，4.44，N，5.80步骤52-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将在以上步骤制备的2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.25g，0.5237mmol)、叠氮化钠(0.10g，1.57mmol)和氯化铵(0.084g，1.57mmol)的12mL DMF的混合物搅拌5小时。用水稀释反应物，用1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，用1NHCl酸化，在减压下除去溶剂并用水稀释残余物。经过滤收集形成的固体泡沫状物并在减压下干燥，得到标题化合物(0.15g，56％)，为褐色泡沫状物，MS m/z520[M+H]+。
对于C25H22BrN5O3+1.5H2O的元素分析计算值C，57.40；H，4.30，N，13.39实测值C，56.45；H，4.51，N，13.36实施例331-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤11-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛下，用10分钟将1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-碳酰氯(14.82g，59.6mmol)的60mL二氯甲烷溶液滴加入到实施例31步骤3制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-溴化铵的150mL无水吡啶溶液中。将反应物在室温下搅拌17小时(过夜)。用二氯甲烷稀释反应物并用1N HCl萃取。分离有机层并用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。将该油状物溶于350mL甲醇、100mL水和130mL 1N NaOH中并回流20小时(过夜)。在减压下除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷中。向混合物中加入冰，然后缓慢加入130mL的1N HCl。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物(20.23g)。将油状物在1Kg硅胶(230-400目)上纯化，使用氨气饱和的甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂，分离所需组分，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(10.6g，89％)，为棕色固体。将该物质从甲醇和二氯甲烷中结晶，得到黄色晶体，mp138-141℃。
对于C25H25N3O2的元素分析计算值C，75.16；H，6.31，N，10.52实测值C，74.74；H，6.18，N，10.41步骤21-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺将以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.2g，8mmol)溶于300mL冰醋酸中(同时加热)。在氮气气氛、室温下，用2小时将溴(0.41mL，8mmol)的50mL冰醋酸溶液滴加入到该反应物中。加入后将反应物搅拌2天。在减压下除去溶剂并用二氯甲烷稀释残余物。用5％NaHCO3萃取有机层两次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.77g，98.5％)，为粉色固体，mp205-207℃。
对于C25H24BrN3O2的元素分析计算值C，62.77；H，5.06，N，8.78实测值C，62.28；H，4.88，N，8.65步骤31-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.5g，1.045mmol)、溴乙腈(0.087mL，1.25mmol)和碳酸钾(0.72g，5.23mmol)的10mLDMF混合物搅拌2天(过周末)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取多次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物(0.364g)。将该油状物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用15％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.32g，59％)，为灰白色固体，mp76-80℃。
对于C27H25BrN4O2的元素分析计算值C，62.68；H，4.87，N，10.83实测值C，62.44；H，4.83，N，10.69步骤41-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.30g，0.58mmol)、叠氮化钠(0.113g，1.74mmol)和氯化铵(0.093g，1.74mmol)的10mLDMF混合物搅拌6小时。TLC显示反应未完成。加入叠氮化钠(0.113g，1.74mmol)和氯化铵(0.093g，1.74mmol)并将反应物在100℃下搅拌6.5小时。用水稀释反应物，加入1NNaOH碱化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化合并的有机萃取液并在减压下除去溶剂。用水稀释残余物并经过滤收集形成的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(0.108g，33％)，为褐色固体，mp75-85℃。
对于C27H26BrN7O2+0.5EtOAc的元素分析计算值C，57.62；H，5.00，N，16.22实测值C，57.21；H，4.97，N，16.22实施例341-苄基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤11-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯在氮气气氛、室温下，将1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(3.36g，13.37mmol)、草酰氯(5.83mL，66.85mmol)、100mL二氯甲烷和催化量的DMF混合物搅拌18小时(过夜)。在减压下除去溶剂。为了除去多余的草酰氯加入苯并在减压下除去溶剂，得到1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯，为棕色油状物(13.37mmol)，其没有进一步纯化直接在步骤2中使用。
步骤21-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用2小时将以上步骤制备的1-苄基-1H-吲哚-3-碳酰氯的50mL无水THF溶液滴加到实施例32步骤1制备的6-甲基氨基甲基-萘-2-醇(2.5g，13.37mmol)和三乙胺(1.86mL，13.37mmol)的300mL无水THF中。将该反应物搅拌17.5小时(过夜)。经过滤除去微量固体并在减压下浓缩滤液，得到棕色油状物。用乙酸乙酯稀释该油状物，用1N HCl萃取两次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(5.83g，100％)，为棕色泡沫状物，MS m/z421[M+H]+。
对于C28H24N2O2的元素分析计算值C，79.98；H，5.75，N，6.66实测值C，78.46；H，5.95，N，6.31步骤31-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用2小时将溴(0.37mL，0.7134mmol)的60mL冰醋酸溶液滴加入到以上步骤制备的1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.0g，0.713mmol)的300mL冰醋酸溶液中。将反应物搅拌18小时(过夜)。在减压下除去溶剂。将得到的残余物用乙酸乙酯稀释并用5％NaHCO3萃取。从有机层中沉淀出固体并经过滤收集。干燥(MgSO4)滤液并在减压下浓缩，得到褐色固体。合并两种固体并使其吸收进乙酸乙酯和异丙醇的混合物中。有一些物质(1.0g)在加热下也不溶解，经过滤除去。将滤液冷却并且放置冷却形成晶体。经过滤收集该晶体并在减压下干燥。得到1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.766g，22％)，为褐色固体，mp181-182℃。
对于C28H23BrN2O2的元素分析计算值C，67.34；H，4.64，N，5.61实测值C，66.59；H，4.88，N，5.34步骤41-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.589g，3.18mmol)、溴乙腈(0.265mL，3.8mmol)和碳酸钾(2.2g，15.9mmol)的15mL DMF溶液搅拌20小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取五次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到1.78g棕色泡沫状物。将该泡沫状物用500g硅胶层析(230-400目)纯化，使用乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，分离所需的产物，得到1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.834mg，47％)，为白色泡沫状物，MS m/z538[M+H]+。
对于C30H24BrN3O2的元素分析计算值C，66.92；H，4.49，N，7.80实测值C，66.31；H，4.27，N，7.43步骤51-苄基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.7725g，1.44mmol)、叠氮化钠(0.28g，4.3mmol)和氯化铵(0.23g，4.3mmol)的15mL DMF溶液搅拌4小时。用水稀释反应物，加入1NNaOH碱化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化乙酸乙酯层并在减压下除去溶剂，得到1.33g所需化合物，为灰白色固体。用1N HCl酸化水层。将该溶液放置在室温下18小时(过夜)。从溶液中沉淀出固体并经过滤收集该固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(0.4962g，60％)，为灰白色固体，mp197-198℃。
对于C30H25BrN6O2的元素分析计算值C，61.97；H，4.33，N，14.45
实测值C，61.26；H，4.18，N，13.96实施例352-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤12-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将实施例31步骤4制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.90g，2.32mmol)、溴乙腈(0.194mL，2.79mmol)和碳酸钾(1.6g，11.6mmol)的10mLDMF混合物搅拌24小时(过夜)。用乙酸乙酯稀释反应物并用水萃取五次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.94g，95％)，为棕色油状物，MS m/z427[M+H]+。
对于C27H26N2O3的元素分析计算值C，76.03；H，6.14，N，6.57实测值C，75.71；H，5.93，N，6.50步骤22-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(0.8g，1.875mmol)、叠氮化钠(0.365g，5.6mmol)和氯化铵(0.30g，5.6mmol)的15mL DMF溶液搅拌4.5小时。用水稀释反应物，加入1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取五次。用1N HCl酸化有机层并在减压下除去溶剂，得到棕色油状物。用1N HCl酸化水层并在减压下浓缩直至沉淀出棕色油状物。合并两种油状物得到0.79g棕色油状物。将该油状物溶于1N NaOH中并用1N HCl酸化直至沉淀出油状物。经过滤收集固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.7652g，87％)，为灰白色固体，mp78-84℃，MS m/z470[M+H]+。
对于C27H27N5O3+0.1H2O的元素分析计算值C，68.80；H，5.82，N，14.86实测值C，67.90；H，5.57，N，14.50实施例362-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤12-丁基-1-甲基-1H-吲哚在氮气气氛、室温下，用5分钟将氢化钠(60％油分散液；1.52g，38.0mmol)加入2-丁基-1H-吲哚(5.00g，28.9mmol)的150mL无水DMF溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌1.25小时。然后加入甲基碘(3.60mL，57.8mmol)并将反应物在室温下搅拌3.5小时。将1N HCl加入到反应物中直至气体停止放出。用乙酸乙酯稀释反应物，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚(5.70g，100％)，为黄色油状物，MS m/z188[M+H]+。
对于C13H17N的元素分析计算值C，83.37；H，9.15，N，7.48实测值C，83.41；H，9.58，N，6.82步骤21-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮在氮气气氛、冰浴温度下，用30分钟将三氯乙酰氯(7.26 mL，65.0mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加到以上步骤制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚(4.87g，26.0mmol)和三乙胺(9.06mL，65.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。加入后将反应物在冰浴温度下搅拌5小时。除去冰浴并在室温下连续搅拌16小时(过夜)。经TLC显示原料残留。加入三乙胺(3.62mL，26.0mmol)然后用15分钟滴加入三氯乙酰氯(2.90mL，2.60mmol)的10mL二氯甲烷溶液。加入后将反应物在室温下搅拌3小时。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到16.46g深棕色糊状固体。将该固体在1Kg硅胶(230-400目)上纯化，使用6∶1己烷∶二氯甲烷到4∶1己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到1-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮(5.54g，64％)，为棕色固体，mp112-115℃。
对于C15H16C13NO的元素分析计算值C，54.16；H，4.85，N，4.21实测值C，54.50；H，4.88，N，4.14步骤32-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸在氮气气氛下，将以上步骤制备的1-(2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氯代-乙酮(4.87g，14.7mmol)和1N NaOH(73.5mL，73.5mmol)的350mL THF混合物回流2.25小时。冷却至室温后加入1N HCl(80mL，80mmol)，然后在减压下除去溶剂。将残余物在1N HCl和二氯甲烷之间分配。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层三次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3.44g，100％)，为棕色固体，mp163-165℃。
对于C14H17NO2的元素分析计算值C，72.70；H，7.41，N，6.06实测值C，72.20；H，7.45，N，5.93步骤42-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯在氮气气氛、室温下，将草酰氯(5.89mL，66.1mmol)加入到以上步骤制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(3.06g，13.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。立即有气体放出。加入完成以后将反应物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。为了除去多余的草酰氯，将残余物溶于苯中并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯，为棕色油状物。其没有进一步纯化而立即使用。
步骤55-溴代-6-甲氧基-萘-2-甲醛在氮气气氛、室温下，用1小时将溴(556μL，10.8mL)的10mL冰醋酸溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(2.01g，10.8mmol)的25mL冰醋酸溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌2小时。经过滤收集固体，用冰醋酸漂洗并在减压下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-甲醛(2.27g，79％)，为褐色固体，mp148-150℃。
对于C12H9BrO2的元素分析计算值C，54.37；H，3.42，N，0.00实测值C，54.26；H，3.28，N，0.00步骤6(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亚甲基)-甲基-胺在氮气气氛、室温下，用5分钟将甲胺(2.35mL的8.03M乙醇溶液，18.8mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加到以上步骤制备的5-溴代-6-甲氧基-萘-2-甲醛(1.00g，3.77mmol)和3g无水MgSO4的20mL二氯甲烷混合物中。加入后将反应物在室温下搅拌21小时(过夜)。过滤反应物并在减压下浓缩滤液，得到(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亚甲基)-甲基-胺(1.05g，100％)，为浅褐色固体，mp105-107℃。
对于C13H12BrNO的元素分析计算值C，56.14；H，4.35，N，5.04实测值C，56.12；H，4.37，N，4.97步骤7(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺在氮气气氛下，将硼氢化钠(131mg，3.47mmol)加到以上步骤制备的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基-亚甲基)-甲基-胺(950mg，4.41mmol)的30mL无水乙醇溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌19小时(过夜)。滴加入1N HCl直至反应物pH约为1(石蕊试纸)。在减压下除去溶剂并将残余物分配在二氯甲烷和水之间。加入1N NaOH使水层碱化。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(900mg，94％)，为灰白色固体，mp41-45℃。
对于C13H14BrNO的元素分析计算值C，55.73；H，5.04，N，5.00实测值C，55.04；H，4.80，N，4.70步骤82-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用30分钟将步骤4制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(13.2mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到以上步骤制备的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(3.70g，13.2mmol)和三乙胺(1.84mL，13.2mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌17小时(过夜)。用1N HCl萃取反应物。有固体悬浮在两层之间。经过滤收集该固体并在减压下干燥，得到219mg(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺的HCl盐。将滤液的有机层从水层中分离并将水层用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(6.25g，96％)，为棕色泡沫状物，MS m/z493[M+H]+。
对于C27H29BrN2O2的元素分析计算值C，65.72；H，5.92，N，5.68实测值C，65.71；H，6.13，N，5.48步骤92-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、干冰-丙酮温度下，用15分钟将三溴化硼(18.78mL的1M二氯甲烷溶液；18.78mmol)的20mL二氯甲烷溶液滴加到以上步骤制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.09g，6.26mmol)的125mL二氯甲烷溶液中。加入后用冰浴代替干冰-丙酮浴并连续搅拌4小时。在冰浴温度下加入水。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层三次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.22g，100％)，为棕色固态泡沫状物，MS m/z479[M+H]+。
对于C26H27BrN2O2的元素分析计算值C，65.14；H，5.68，N，5.84实测值C，61.87；H，5.47，N，5.24步骤102-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.09g，4.36mmol)、溴乙腈(364μL，5.23mmol)和碳酸钾(3.01g，21.8mmol)的50mL DMF混合物搅拌16小时(过夜)。将反应物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.00g，88％)，为棕色固体泡沫状物，MS m/z518[M+H]+。
对于C28H28BrN3O2的元素分析计算值C，64.87；H，5.44，N，8.10实测值C，64.71；H，5.54，N，8.01步骤112-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.79g，3.45mmol)、叠氮化钠(673mg，10.35mmol)和氯化铵(554mg，10.36mmol)的100mL DMF混合物搅拌4.25小时。用水稀释反应物，经加入20mL 1N NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取多次。用40mL 1N HCl酸化水层。分离出棕色油状物。将该油状物分配在水层和二氯甲烷之间。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层3次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。将残余物溶于20mL 1N NaOH中，然后用30mL 1N HCl酸化。经过滤收集固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物(1.75g，89％)，为灰白色固体，mp147-149℃。
对于C28H29BrN6O2+0.28H2O的元素分析计算值C，59.36；H，5.26，N，14.83实测值C，55.18；H，4.81，N，14.19
实施例371-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤11-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯将草酰氯(11.86mL，136mmol)滴加到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(4.76g，27mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。观察到有气体快速放出。将反应物在室温下搅拌17小时(过夜)。在减压下除去溶剂，得到粉色固体。为了除去任何多余的草酰氯，将该固体溶于苯中并在减压下除去溶剂，得到1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯，其没有进一步纯化而立即用于步骤2中。
步骤21-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，用1.5小时将以上步骤制备的1-甲基-1H-吲哚-3-碳酰氯(27mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到实施例36步骤7制备的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(7.56g，27mmol)和三乙胺(3.76mL，27mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。将所得溶液在室温下搅拌22小时(过夜)。用1N HCl萃取反应物。分离有机层并用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到11.52g灰白色固体。将该固体从二氯甲烷-异丙醇中重结晶。经过滤收集灰白色晶体并在减压下干燥，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(9.3389g，79％)，为灰白色固体，mp168-169℃。
对于C23H21BrN2O2的元素分析计算值C，63.17；H，4.84，N，6.41实测值C，62.81；H，4.62，N，6.27步骤31-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、干冰-丙酮温度下，用1.5小时将1.0M三溴化硼的二氯甲烷(55.0mL，54.9mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到以上步骤制备的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(8.0g，18.3mmol)的300mL二氯甲烷溶液中。加入后立即用冰浴代替干冰-丙酮浴。将反应物在冰浴温度下搅拌2小时。在冰浴温度下，经滴加水将反应物猝灭。将反应物分配在二氯甲烷和水之间。在有机层中形成固体并经过滤收集该固体。在减压下干燥固体，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(6.5359g，84％)，为白色固体，mp189-190℃。
对于C22H19BrN2O2的元素分析计算值C，62.42；H，4.52，N，6.62实测值C，59.60；H，4.18，N，6.19步骤41-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.0g，4.72mmol)、碳酸钾(3.26g，23.6mmol)和溴乙腈(0.39mL，5.67mmol)的60mL DMF混合物搅拌24小时(过夜)。将反应物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用水萃取五次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.06g，94.5％)，为褐色固体，mp148-150℃。
对于C24H20BrN3O2的元素分析计算值C，62.35；H，4.36，N，9.09实测值C，62.03；H，4.28，N，8.98步骤51-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.0g，2.0mmol)、叠氮化钠(0.32g，6.0mmol)和氯化铵(0.39mL，6.0mmol)的15mL DMF混合物搅拌6小时。将反应物分配在乙酸乙酯和水之间。经加入1N NaOH使水层碱化。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层五次。用1N HCl酸化水层。2小时后有白色固体从溶液中沉淀。经过滤收集该固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.8460g，84％)，为灰白色固体，mp227-228℃。
对于C24H21BrN6O2+0.17H2O的元素分析计算值C，56.70；H，4.23，N，16.53实测值C，56.64；H，4.21，N，16.47实施例385-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤15-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例37步骤2所述相同的方法，从异丙醇中将粗制产物重结晶后，分离得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(4.2757g，54％)，为褐色固体，mp115-117℃。
对于C24H18BrCl2NO4的元素分析计算值C，53.84；H，3.39，N，2.62实测值C，53.70；H，3.20，N，2.50步骤25-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例37步骤3所述相同的方法，不同之处在于将反应物分配在二氯甲烷和水之间并且没有固体在任何一层中形成。分离水层并用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(3.45g，89％)，为灰白色固体，MSm/z520[M+H]+。
对于C23H16BrCl2NO4的元素分析计算值C，53.00；H，3.09，N，2.69实测值C，51.86；H，2.77，N，2.55步骤35-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例37步骤4所述相同的方法制备。将粗制油状物经200g硅胶(230-400目)层析纯化，使用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。分离所需物质，得到5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.2365g，58％)，为白色泡沫状物，MS m/z559[M+H]+。
对于C25H17BrCl2N2O4的元素分析计算值C，53.60；H，3.06，N，5.00实测值C，53.47；H，3.07，N，4.85步骤45-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺以与实施例37步骤5所述相同的方法，分离得到标题化合物(0.6573g，54％)，为褐色泡沫状物，MS m/z602[M+H]+。
对于C25H18BrCl2N5O4+0.14H2O的元素分析计算值C，49.57；H，3.04，N，11.56实测值C，49.31；H，3.18，N，11.48实施例393-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤13-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯在氮气气氛、室温下，将草酰氯(3.86mL，44.2mmol)加入到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(1.93g，8.84mmol)的60mL二氯甲烷溶液中。加入后，加入催化量的DMF(10μL)并将反应物在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。为了除去多余草酰氯，将残余物溶于苯中并在减压下除去溶剂，得到3-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯，其没有进一步纯化而立即在步骤2中使用。步骤23-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺在氮气气氛、室温下，用2小时将以上步骤制备的3-丁基-苯并呋喃-2-碳酰氯(9.0mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到实施例36步骤7制备的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(2.52g，9.0mmol)和三乙胺(1.26g，9.0mmol)的250mL二氯甲烷溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到4.13g残余物。将该残余物在500g硅胶(230-400目)上纯化，使用90％己烷-二氯甲烷到5％EtOAc-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，为透明油状物，MS m/z480[M+H]+。
对于C26H26BrNO3的元素分析计算值C，65.01；H，5.46，N，2.92实测值C，64.23；H，5.30，N，2.90步骤33-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺以与实施例36步骤9所述相同的方法，分离得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺(1.89g，97％)，为棕色固体，mp53-56℃。
对于C25H24BrNO3的元素分析计算值C，64.38；H，5.19，N，3.00实测值C，63.69；H，5.08，N，2.87步骤43-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例36步骤10所述相同的方法，分离得到3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，为棕色油状物，MS m/z505[M+H]+。
对于C27H25BrN2O3的元素分析计算值C，64.16；H，4.99，N，5.54实测值C，63.19；H，5.02，N，5.73步骤53-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.90g，3.77mmol)、叠氮化钠(735mg，11.3mmol)和氯化铵(607mg，11.3mmol)的50mL DMF溶液搅拌5小时。经TLC显示原料残留。加入732mg附加量的叠氮化钠并在100℃下连续搅拌2小时。用50mL水稀释反应物，加入1N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯萃取三次。用1HCl酸化水层并经过滤收集形成的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(1.17g，57％)，为浅棕色固体，mp180-183℃。
对于C27H26BrN5O3+0.01H2O的元素分析计算值C，59.11；H，4.78，N，12.77实测值C，58.93；H，4.73，N，12.94实施例402-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸步骤12-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例39步骤3制备的3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(1.03g，2.20mmol)、实施例7步骤2制备的3-苯基-2-三氟甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(1.04g，3.32mmol)和碳酸铯(1.44g，4.41mmol)的60mL丙酮混合物搅拌8小时。在减压下除去丙酮并将残余物分配在乙酸乙酯的水之间。分离有机层并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并在减压下除去溶剂，得到1.63g油状物。将该油状物在90g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用1∶1己烷∶二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(869mg，63％)，为透明油状物，MS m/z628[M+H]+。
对于C35H344BrNO5的元素分析计算值C，66.88；H，5.45，N，2.23实测值C，66.95；H，5.51，N，2.22步骤22-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(2.5mL，2.5mmol)和以上步骤制备的2-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(769mg，1.22mmol)的30mL甲醇及2mL水混合物搅拌6小时。经TLC显示原料残留。加入附加量2.5mL(2.5mmol)的1N NaOH并将反应物在室温下搅拌过夜。加入1N HCl(5.1mL，5.1mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(318mg，42％)，为白色固体，mp64-68℃。
对于C34H32BrNO5+0.45H2O的元素分析计算值C，65.59；H，5.53，N，2.25实测值C，64.75；H，5.21，N，2.15实施例413-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤13-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯以与实施例39步骤1所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯，产物没有进一步纯化立即在步骤2中使用。
步骤23-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例39步骤2所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(8.17g，92％)，为白色固体，mp138-140℃。
对于C23H20BrNO3的元素分析计算值C，63.03；H，4.60，N，3.20实测值C，62.68；H，4.21，N，3.13步骤33-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例36步骤9所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(5.81g，100％)，为棕色泡沫状物，MS m/z424[M+H]+。
对于C22H18BrNO3的元素分析计算值C，62.28；H，4.28，N，3.30实测值C，60.03；H，4.26，N，3.04步骤43-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例36步骤10所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.67g，98％)，为棕色固体，mp35-38℃。
对于C24H19BrN2O3的元素分析计算值C，62.22；H，4.13，N，6.05实测值C，61.78；H，4.02，N，5.85步骤53-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基酰胺(2.039g，4.40mmol)、叠氮化钠(846mg，13.0mmol)和氯化铵(695mg，13.0mmol)的60mL DMF溶液搅拌6小时。用水稀释反应物，经加入1NNaOH碱化并用乙酸乙酯萃取三次。用1HCl酸化水层，引起油状物沉淀。将水层从所述油状物中滗除。向油状物中加入水，导致其固化。经过滤收集形成的固体，用水漂洗并在减压下干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp164-166℃。
对于C24H20BrN5O3的元素分析计算值C，56.93；H，3.98，N，13.83实测值C，56.43；H，3.86，N，13.75实施例422-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸钠步骤12-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯以与实施例40步骤1所述相同的方法，用实施例41步骤3制备的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分离得到2-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(3.31g，97％)，为透明油状物，MS m/z586[M+H]+。
对于C32H28BrNO5的元素分析计算值C，65.54；H，4.81，N，2.39实测值C，66.25；H，4.65，N，1.67步骤22-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸钠在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(12mL，12mmol)和以上步骤制备的2-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸甲酯(3.31g，5.80mmol)的120mL甲醇和15mL水混合物搅拌过夜。加入1N HCl(13mL，13mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(2.16g，67％)，为白色固体，mp112-114℃。
对于C31H26BrNO5Na+0.15H2O的元素分析计算值C，62.35；H，4.27，N，2.35实测值C，63.31；H，4.47，N，2.30实施例433-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤15-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈在氮气气氛、室温下，将溴(7.0mL，0.137mmol)的100mL冰醋酸溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-腈(25.02g，0.137mmol)的700mL冰醋酸溶液中。加入后将反应物在室温搅拌过夜。经过滤收集形成的固体，用冰醋酸漂洗并在减压下干燥，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈(31.35g，88％)，为白色固体，mp177-178℃。
对于C12H8BrNO的元素分析计算值C，54.99；H，3.08，N，5.34实测值C，55.16；H，2.92，N，5.43步骤25-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵在氮气气氛、室温下，用45分钟将BH3-THF(286mL 1.0摩尔的THF溶液；286mmol)滴加到以上步骤制备的5-溴代-6-甲氧基-萘-2-腈(25.01g，95.4mmol)的650mL无水THF中。加入后将反应物回流过夜。经滴加1N HCl将反应物猝灭。经过滤收集沉淀的固体并在减压下浓缩，得到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(5.34g，21％)，为白色固体，mp274-276℃。
对于C12H12BrNO+HCl+0.71H2O的元素分析计算值C，45.70；H，4.61，N，4.44实测值C，45.65；H，4.60，N，4.31步骤33-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，将实施例41步骤1制备的3-甲基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.23g，6.34mmol)的30mL二氯甲烷溶液滴加到5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵(2.00g，6.34mmol)的700mL无水吡啶悬浮液中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩以除去更多的溶剂。将残余物分配在1N HCl和二氯甲烷之间。分离水层并用二氯甲烷萃取2次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂，得到2.37g残余物。将该残余物经硅胶层析纯化，得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.60g，60％)，为白色固体，mp154-156℃。
对于C22H18BrNO3的元素分析计算值C，62.28；H，4.28，N，3.30实测值C，62.14；H，4.13，N，3.22步骤43-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例37步骤3所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.34g，91％)，为白色固体，mp194-197℃。
对于C21H16BrNO3的元素分析计算值C，61.48；H，3.93，N，3.41实测值C，61.48；H，3.90，N，3.14步骤53-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例36步骤10所述相同的方法，分离得到3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.25g，96％)，为黄色固体，mp194-197℃。
对于C23H17BrN2O3的元素分析计算值C，61.48；H，3.81，N，6.23实测值C，61.69；H，3.89，N，6.01步骤63-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基-)-萘-2-基甲基]-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.14g，2.54mmol)、叠氮化钠(492mg，7.57mmol)和氯化铵(406mg，7.59mmol)的50mL DMF混合物搅拌5小时。经TLC显示原料残留。加入附加量494mg叠氮化钠(7.60mmol)并在100℃下连续搅拌2小时。用水稀释反应物，经加入1N HaOH碱化并用乙酸乙酯萃取三次。用1N HCl酸化水层并经过滤收集沉淀的固体，在减压下干燥，得到标题化合物(987mg，79％)，为浅棕色固体，mp212-215℃。
对于C23H18BrN5O3+0.18H2O的元素分析计算值C，55.74；H，3.73，N，14.13实测值C，55.86；H，3.72，N，14.13实施例442-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步骤12-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯以与实施例40步骤1所述相同的方法，用实施例43步骤4制备的3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分离得到2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.76g，100％)，为灰白色固体，mp129-133℃。
对于C31H26BrNO5的元素分析计算值C，65.04；H，4.58，N，2.45实测值C，64.28；H，4.70，N，2.25步骤22-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(5mL，5mmol)和以上步骤制备的2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.58g，2.76mmol)的200mL甲醇加15mL水混合物搅拌过夜，然后在60℃下搅拌6小时。加入1N HCl(6.2mL，6.2mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到标题化合物，为灰白色固体，mp110-113℃。
对于C30H24BrNO5+0.42H2O的元素分析计算值C，63.66；H，4.42，N，2.47实测值C，63.47；H，4.30，N，2.40实施例453-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺步骤13-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸在氮气气氛、-10℃下，将3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸(9.99g，56.7mmol)的150mL无水THF溶液滴加到二异丙基氨基化锂(60mL 2.0M庚烷/THF/乙苯；120mmol)的350mL无水THF溶液中。加入后将反应物在-10℃下搅拌约10分钟，随后滴加苄基溴(13.5mL，113mmol)加入后将反应物加热至室温，然后在室温搅拌2小时。经加入1N HCl酸化反应物，然后在减压下浓缩以除去THF。将残余物分配在1N HCl和二氯甲烷之间。分离水层并用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(1.62g，11％)，为白色固体，mp169-172℃。
对于C17H14O3的元素分析计算值C，76.68；H，5.30，N，0.00实测值C，76.18；H，5.27，N，0.02步骤23-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯以与实施例39步骤1所述相同的方法，分离得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.65g，100％)，产物没有进一步纯化立即在步骤3中使用。
步骤33-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的3-苯乙基-苯并呋喃-2-碳酰氯(1.65g，5.80mmol)的60mL二氯甲烷溶液加入到实施例36步骤7制备的(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺(1.62g，5.80mmol)和三乙胺(815μL，5.80mmol)的80mL二氯甲烷混合物中。加入后将反应物在室温下搅拌过夜。用1N HCl、5％NaHCO3萃取反应物，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2.89g浅棕色泡沫状物。将该泡沫状物在120g KP-SIL 60 Biotage柱上纯化，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.72g，89％)，为白色固体，mp54-57℃。
对于C30H26BrNO3的元素分析计算值C，68.19；H，4.96，N，2.65实测值C，67.96；H，4.85，N，2.51步骤43-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例37步骤3所述相同的方法，分离得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.48g，97％)，为棕色固体，mp108-110℃。
对于C29H24BrNO3的元素分析计算值C，67.71；H，4.70，N，2.72实测值C，65.97；H，4.36，N，2.55步骤53-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺以与实施例36步骤10所述相同的方法，分离得到3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.54g，99％)，为深绿色固体，mp 51-55℃。
对于C31H25BrN2O3的元素分析计算值C，67.28；H，4.55，N，5.06实测值C，66.46；H，4.48，N，5.52步骤63-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基-)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺(2.29g，4.15mmol)、叠氮化钠(808mg，12.4mmol)和氯化铵(668mg，12.5mmol)的50mL DMF混合物搅拌5小时。经TLC显示原料残留。加入附加量801mg叠氮化钠(12.3mmol)并将反应物在100℃下搅拌过夜。用50mL水稀释反应物，加入1N HaOH碱化并用乙酸乙酯萃取三次。用1N HCl酸化水层。沉淀出油状物。滗除水层并将所述油状物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅棕色固体，mp56-59℃。
对于C31H26BrN5O3+0.07H2O的元素分析计算值C，62.29；H，4.41，N，11.72实测值C，61.47；H，4.19，N，11.75
实施例462-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步骤12-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯以与实施例40步骤1所述相同的方法，用实施例45步骤4制备的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺代替3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺，分离得到2-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.84g，93％)，为白色固体，mp29-32℃。
对于C39H34BrNO5的元素分析计算值C，69.23；H，5.06，N，2.07实测值C，69.10；H，5.06，N，1.85步骤22-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(5mL，5mmol)和以上步骤制备的2-(1-溴代-6-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(1.68g，2.49mmol)的110mL甲醇和5mL水混合物搅拌过夜。加入1N HCl(50mL，50mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(1.20g，73％)，为白色固体，mp87-90℃。
对于C38H32BrNO5+0.48H2O的元素分析计算值C，68.00；H，4.95，N，2.09实测值C，68.39；H，4.67，N，2.03
实施例47(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸步骤1(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例45步骤4制备的3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-甲基-酰胺、溴乙酸甲酯(260μL，2.75mmol)和碳酸钾(1.58g，11.96mmol)的25mL DMF混合物搅拌16小时(过夜)。将反应物分配在乙酸乙酯和水之间。分离有机层，用水萃取多次，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.29g，96％)，为浅棕色泡沫状物，MS m/z586[M+H]+。
对于C32H28BrNO5的元素分析计算值C，65.54；H，4.81，N，2.39实测值C，64.38；H，4.68，N，2.27步骤2(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}--萘-2-基氧基)-乙酸在氮气气氛、室温下，将1N NaOH(4mL，4mmol)和以上步骤制备的(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸甲酯(1.19g，2.02mmol)的100mL甲醇加4mL水混合物搅拌过夜。加入1N HCl(4mL，4mmol)并将反应物在减压下浓缩以除去甲醇。经过滤收集形成的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(1.11g，96％)，为灰白色固体，mp119-122℃。
对于C31H26BrNO5Na+0.51H2O的元素分析计算值C，61.68；H，4.34，N，2.32实测值C，61.85；H，4.21，N，2.33
实施例482-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤1苄基-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-胺在氮气气氛下，用5分钟将苄胺(0.57mL，5.37mmol)的5mL二氯甲烷溶液滴加到6-甲氧基-萘-2-甲醛(1.0g，5.37mmol)和无水MgSO4(3g)的20mL二氯甲烷混合物中。在氮气气氛下搅拌24小时(过夜)。经过滤除去MgSO4并在减压下除去溶剂，得到苄基-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-胺(1.455g，98％)，为灰白色固体，mp 115-117℃。
对于C19H17NO的元素分析计算值C，82.88；H，6.22，N，5.09实测值C，83.26；H，6.22，N，5.04步骤2苄基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺在氮气气氛、室温下，将硼氢化钠(0.19g，5mmol)加入到以上步骤制备的苄基-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-胺(1.38g，5mmol)和150m无水乙醇溶液中。加入后将反应物在室温下搅拌20小时(过夜)。用30mL 1N HCl(经石蕊试纸测试pH2)猝灭反应物。在减压下除去溶剂得到固体。将该固体分配在二氯甲烷和水之间。用1N NaOH碱化水层。分离有机层并用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到苄基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(1.38g，100％)，为灰白色固体，mp45-53℃。
对于C19H19NO的元素分析计算值C，82.28；H，6.90，N，5.05实测值C，82.64；H，6.91，N，4.97步骤36-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇在氮气气氛下，将以上步骤制备的苄基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(1.3g，4.7mmol)、65mL 48％HBr和50mL冰醋酸的混合物回流19小时(过夜)。在减压下除去溶剂得到红色固体。将该固体溶于250mL水中并加热直至大部分固体溶解。过滤该混合物，用碳酸氢钠碱化滤液并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇(0.76g，62％)，为绿色固体，mp120-122℃。
对于C18H17NO的元素分析计算值C，82.10；H，6.51，N，5.32实测值C，80.58；H，6.21，N，5.22步骤42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺在氮气气氛、室温下，用1小时将在实施例3步骤2制备的2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯(3mmol)的25mL无水THF溶液加入到以上步骤制备的6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇(0.71g，2.7mmol)和三乙胺(0.376mL，2.7mmol)的75mL无水THF溶液中。加入后将反应物搅拌20小时(过夜)。经过滤除去存在的固体并在减压下浓缩滤液，得到棕色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中并用1N HCl萃取。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂。将粗制油状物用200g硅胶(230-400目)层析纯化，使用0％-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.8164g，65％)，为浅黄色固体，mp160-164℃。
对于C31H29NO3的元素分析计算值C，80.32；H，6.31，N，3.02实测值C，80.07；H，6.34，N，2.82步骤52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例32步骤3所述相同的方法，分离得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.60g，100％)，为浅黄色泡沫状物，MS m/z542[M+H]+。
对于C31H28BrNO3的元素分析计算值C，68.64；H，5.20，N，2.58实测值C，67.92；H，5.25，N，2.39
步骤62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以实施例32步骤4所述相同的方法制备。将粗制产物用50g硅胶(230-400目)层析纯化，使用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂。分离所需组分，得到的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.33g，81％)，为褐色固体，mp105-110℃。
对于C33H29BrN2O3的元素分析计算值C，68.15；H，5.03，N，4.82实测值C，67.95；H，4.82，N，4.79步骤72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例32步骤5所述相同的方法制备，分离得到标题化合物，为褐色泡沫状物(0.18g，65％)，MS m/z624[M+H]+。
对于C33H30BrN5O3+0.17H2O的元素分析计算值C，63.16；H，4.87，N，11.16实测值C，61.88；H，5.26，N，11.10实施例492-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例32步骤2所述相同的方法制备，以实施例48步骤3制备的6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇代替实施例20步骤2制备的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯和6-甲基氨基甲基-萘-2-醇。将粗制油状物用400g硅胶(230-400目)层析纯化，使用2-3％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.71g，30％)，为黄色固体，mp190-193℃。
对于C28H23NO3的元素分析计算值C，79.79；H，5.50，N，3.32实测值C，79.14；H，5.65，N，2.89步骤22-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例32步骤3所述相同的方法制备。将粗制油状物用己烷结晶，然后从异丙醇中重结晶。经过滤收集浅黄色晶体并在减压下干燥，得到1.0g(69％)的2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺，mp184-185℃。
对于C28H22BrNO3的元素分析计算值C，67.21；H，4.43，N，2.80实测值C，67.08；H，4.39，N，2.71步骤32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例32步骤4所述相同的方法制备。将粗制油状物用己烷和乙酸乙酯结晶并在减压下干燥，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.423g，98％)，为褐色固体，mp145-146℃。
对于C30H23BrN2O3的元素分析计算值C，66.80；H，4.30，N，5.19实测值C，66.57；H，4.48，N，5.23步骤42-甲基-苯并呋喃-2-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以与实施例31步骤7所述相同的方法制备，分离得到标明题化合物(0.13g，48％)，为褐色泡沫状物，MS m/z582[M+H]+。
对于C30H24BrN5O3的元素分析计算值C，61.65；H，4.18，N，11.98实测值C，60.52；H，4.58，N，11.38
实施例502-乙基-苯并呋喃-2-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺步骤12-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(6-羟基-萘-基甲基)-酰胺以与实施例32步骤2所述相同的方法制备，并用以实施例48步骤3制备的6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇代替6-甲基氨基甲基-萘-2-醇。将粗制油状物用500g硅胶(230-400目)层析纯化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，分离得到所需产物2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.9g，83％)，为黄色油状物，MS m/z436[M+H]+。
对于C29H25NO3+0.65C4H8O2的元素分析计算值C，77.02；H，6.18，N，2.84实测值C，76.88；H，5.99，N，2.82步骤22-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以实施例32步骤3所述相同的方法制备。将粗制黄色固体从最小量乙酸乙酯中重结晶。经过滤收集晶体并在减压下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.1g，60％)，为浅黄色晶体，mp125-130℃。
对于C29H24BrNO3的元素分析计算值C，67.71；H，4.70，N，2.72实测值C，67.56；H，4.77，N，2.61步骤32-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺以实施例32步骤4所述相同的方法制备。将粗制产物在减压下干燥，得到2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-酰胺(0.394g，92％)，为褐色固体，mp92-100℃。
对于C31H25BrN2O3的元素分析计算值C，67.28；H，4.55，N，5.06实测值C，67.22；H，4.75，N，5.07
步骤42-乙基-苯并呋喃-2-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺以实施例31步骤7所述相同的方法制备，分离得到标明题化合物，为褐色泡沫状物(0.21g，78％)，MS m/z596[M+H]+。
对于C31H26BrN5O3+0.08H2O的元素分析计算值C，62.27；H，4.41，N，11.71实测值C，61.32；H，4.71，N，11.05实施例512-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺步骤1丁基-(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-胺以与实施例48步骤1所述相同的方法制备，并用丁胺代替苄胺，得到丁基(6-甲氧基-萘-2-基亚甲基)-胺(12.1g，93％)，为黄色固体，MS m/z242[M+H]+。
对于C16H19NO的元素分析计算值C，79.60；H，7.94，N，5.80实测值C，78.97；H，7.88，N，5.66步骤2丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺以实施例48步骤2所述相同的方法制备。分离得到丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(10.65g，87.6％)为灰白色固体，mp55-80℃。
对于C16H21NO的元素分析计算值C，78.97；H，8.70，N，5.76实测值C，78.53；H，8.73，N，5.53步骤36-丁基氨基甲基-萘-2-醇在氮气气氛下，将以上步骤制备的丁基-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺(10.0g，41.09mmol)的300mL 48％HBr和200mL冰醋酸的混合物回流19小时(过夜)。在减压下除去溶剂。将得到的残余物在乙酸乙酸和5％碳酸氢钠之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到6-丁基氨基甲基-萘-2-醇(7.54g，80％)，为棕色固体，mp108-112℃。
对于C15H19NO的元素分析计算值C，78.56；H，8.35，N，6.11实测值C，73.43；H，7.76，N，5.56步骤42-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以实施例48步骤4所述相同的方法制备，用6-丁基氨基甲基-萘-2-醇代替6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇，得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺，为棕色油状物，MS m/z430[M+H]+。
对于C28H31NO3的元素分析计算值C，78.29；H，7.27，N，3.26实测值C，77.45；H，7.15，N，2.63步骤52-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺在氮气气氛、室温下，将溴(0.193mL，3.748mmol)的50mL冰醋酸溶液滴加到以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.61g，3.748mmol)的150mL冰醋酸溶液中。将该反应物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂。用5％NaHCO3将得到的残余物碱化并用乙酸乙酯萃取五次。干燥(MgSO4)有机层并在减压下除去溶剂，得到1.83g棕色泡沫状物。将该泡沫状物用400g硅胶(230-400目)层析纯化，使用0-2％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，分离得到所需物2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.9549g，50％)，为棕色泡沫状物，MS m/z508[M+H]+。
对于C28H30BrNO3的元素分析计算值C，66.14；H，5.95，N，2.75实测值C，66.44；H，5.98，N，2.65步骤62-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以实施例32步骤4所述相同的方法制备，分离得到2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.530g，99％)，为棕色泡沫状物，MS m/z547[M+H]+。
对于C30H31BrN2O3的元素分析计算值C，65.01；H，5.71，N，5.12实测值C，65.55；H，5.80，N，5.22步骤72-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺在氮气气氛、100℃下，将以上步骤制备的2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.285g，0.52mmol)、叠氮化钠(0.101g，1.56mmol)和氯化铵(0.083g，1.56mmol)的10mL无水DMF混合物搅拌5小时。TLC显示原料残留。加入附加量的叠氮化钠(0.101g，1.56mmol)和氯化铵(0.083g，1.56mmol)并将该反应物在氮气气氛、100℃下搅拌3小时。用水稀释反应物，用1N NaOH使其碱化并用乙酸乙酯萃取五次。分离有机层并用1N HCl酸化。在减压下除去溶剂并用10mL水稀释残余物。形成固态泡沫状物，经过滤收集该泡沫状物并在减压下干燥，得到标题化合物(0.2765g，90％，为褐色泡沫状物，MS m/z588[M-H]-。
对于C30H32BrN5O3+0.32H2O的元素分析计算值C，60.43；H，5.52，N，11.75实测值C，60.44；H，5.46，N，11.41实施例522-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺步骤12-甲基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺以与实施例48步骤4所述相同的方法制备，用实施例51步骤3制备的6-丁基氨基甲基-萘-2-醇代替6-(苄基氨基-甲基)-萘-2-醇，并用实施例20步骤2制备的2-甲基-苯并呋喃-3-碳酰氯代替2-丁基-苯并呋喃-3-碳酰氯。粗产物在300g硅胶(230-400目)上纯化，使用25％-33％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸丁基-(6-羟基-萘-2-基甲基)-酰胺(1.03g，47％)，为褐色固体，mp126-128℃。
对于C25H25NO3的元素分析计算值C，77.49；H，6.50，N，3.61实测值C，77.69；H，6.43，N，3.57步骤22-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以实施例51步骤5所述相同的方法制备。分离得到2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(1.11763g，99％)，为灰白色泡沫状物，MS m/z464[M-H]-。
对于C25H24BrNO3的元素分析计算值C，64.38；H，5.19，N，3.00实测值C，63.99；H，5.19，N，2.86步骤32-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺以实施例32步骤4所述相同的方法制备。将粗制物用200g硅胶(230-400目)层析纯化，使用0％-2％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂，分离得到所需物质2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸(5-溴代-6-氰基甲氧基-萘-2-基甲基)-丁基-酰胺(0.41g，76％)，为白色泡沫状物，MSm/z505[M+H]+。
对于C27H25BrN2O3的元素分析计算值C，64.16；H，4.99，N，5.54实测值C，63.86；H，4.86，N，5.35步骤42-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基-甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺以实施例51步骤7所述相同的方法，分离得到标题化合物(0.22g，67％)，为灰白色固体，mp204-206℃。
对于C27H26BrN5O3+0.04H2O的元素分析计算值C，59.05；H，4.79，N，12.75实测值C，58.73；H，4.86，N，12.47
实施例532-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸步骤1(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在氮气气氛下，用2小时将苄基三甲基溴化铵(1.755g，4.5mmol)的50mL二氯甲烷溶液滴加到实施例13步骤1制备的(6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.5mmol)和碳酸钙(1.35g，13.5mmol)的150mL二氯甲烷加60mL甲醇混合物中。将反应物搅拌20小时(过夜)。用水稀释反应物并用二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到1.4g黄色固体。将该固体从15mL异丙醇中重结晶。经过滤收集晶体并在减压下干燥，得到(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.95g，60％)，为灰白色固体，mp150-152℃。
对于C16H18BrNO3的元素分析计算值C，54.56；H，5.15，N，3.98实测值C，54.22；H，4.84，N，3.82步骤22-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将实施例7步骤2制备的3-苯基-2-三氟代甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(5.0g，16mmol)的25mL丙酮溶液加入到以上步骤制备的(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3.7g，10.5mmol)和碳酸铯(6.84g，21mmol)的100mL丙酮混合物中。将反应物搅拌17小时(过夜)。在减压下除去溶剂并用水稀释残余物，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到6g黄色固体。将该固体用600g硅胶(230-400目)层析纯化，使用5％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂。分离得到所需物质2-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(4.02g，74％)，为白色固体。
对于C26H28BrNO5的元素分析计算值C，60.71；H，5.49，N，2.72
实测值C，61.10；H，5.55，N，2.50步骤35-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基氯化铵在氮气气氛下，将用HCl气体饱和的乙酸乙酯的50mL溶液加到以上步骤制备的2-[1-溴代-6-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-萘-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(2.0g，3.888mmol)中。0.5小时内形成沉淀物。将反应物搅拌19小时(过夜)。经过滤收集固体，用乙酸乙酯漂洗两次并在减压下干燥，得到5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化铵(1.3g，72％)，为灰白色固体，MS m/z414[M+H]+。
对于C21H20BrNO3+HCl的元素分析计算值C，55.96；H，4.70，N，3.11实测值C，56.18；H，4.66，N，3.08步骤42-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛、室温下，将5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-碳酰氯(0.194g，0.6655mmol)加入到以上步骤制备的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化铵(0.30g，0.6655mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液中。然后将三乙胺(0.186mL，1.33mmol)加入到该混合物中。将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。用二氯甲烷稀释反应物，用1N HCl萃取一次并用5％NaHCO3萃取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.4079g，92％)，为褐色油状物，MS m/z668[M+H]+。
对于C32H24BrCl2NO6的元素分析计算值C，57.42；H，3.61，N，2.09实测值C，57.26；H，3.45，N，2.07步骤52-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.34g，0.508mmol)、1N NaOH(1.50mL，1.5mmol)、5mL水和50mL甲醇的混合物搅拌18小时(过夜)。在减压下除去甲醇。经过滤收集形成的固体并鉴定为2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸的钠盐(1.1537g，46％)。用1N HCl酸化透明的滤液。以过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到标题化合物(0.0905g，27％)，为白色固体，mp86-100℃。
对于C31H22NO6Cl2Br+0.32H2O的元素分析计算值C，56.32；H，3.45，N，2.12实测值C，56.09；H，3.35，N，2.09实施例542-(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸以与实施例53所述相同的方法，分离得到标题化合物，为白色固体，MS m/z612[M+H]+。
对于C33H30BrN3O4+0.49H2O的元素分析计算值C，63.79；H，5.03，N，6.76实测值C，63.82；H，4.93，N，6.84实施例552-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰基胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸步骤12-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰基胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛，室温下，将4-氯代己基-苯甲酰氯(0.67mmol)加入到实施例53步骤3制备的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化铵(0.30g，0.67mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液中。随后将三乙胺(0.186mL，1.33mmol)加入到混合物中。加入后将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。用二氯甲烷稀释反应物，用1N HCl萃取一次并用5％NaHCO3萃取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰基胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(0.3362g，84％)，为灰白色固体，mp160-161℃。
对于C34H34BrNO4的元素分析计算值C，68.00；H，5.71，N，2.33实测值C，67.67；H，5.55，N，2.29步骤22-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰基胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸在氮气气氛，将以上步骤制备的2-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰胺基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸甲酯(0.2174g，0.362mmol)、1N NaOH(1.0mL，1.0mmol)、5mL水和100mL甲醇的混合物回流5小时。将反应物冷却至室温并用1N HCl酸化。在减压下除去甲醇。经过滤收集沉淀的固体，用水洗涤两次并在减压下干燥，得到标题化合物(0.1506g，71％)，为白色固体，mp179-182℃。
对于C31H22NO6Cl2Br+0.32H2O的元素分析计算值C，56.32；H，3.45，N，2.12实测值C，56.09；H，3.35，N，2.09实施例562-{1-溴代-6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸以与实施例55所述相同的方法，分离得到标题化合物，为白色固体，mp160-163℃。
对于C35H38BrNO4+0.3H2O的元素分析计算值C，67.59；H，6.26，N，2.25实测值C，67.57；H，6.18，N，2.32
实施例572-{1-溴代-6-[(3-苯氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸以与实施例55所述相同的方法，分离得到标题化合物，为白色固体，MS m/z596[M+H]+。
对于C33H26BrNO5+0.33H2O的元素分析计算值C，65.79；H，4.46，N，2.33实测值C，63.84；H，4.36，N，2.22实施例582-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步骤12-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在氮气气氛下，将实施例21步骤2制备的2-乙基-苯并呋喃-3-碳酰氯(0.444mmol)加到实施例53步骤3制备的5-溴代-6-(1-甲氧基羰基-2-苯基-乙氧基)-萘-2-基甲基-氯化铵(0.200g，0.444mmol)的20mL二氯甲烷悬浮液中。然后向混合物中加入三乙胺(0.124mL，0.888mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时(过夜)。将反应物用二氯甲烷稀释，用1N HCl萃取一次并用5％碳酸氢钠萃取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)并在减压下除去溶剂，得到2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基丙酸甲酯(0.27g，100％)，为褐色固体，mp139-143℃。
对于C32H28BrNO5的元素分析计算值C，65.54；H，4.81，N，2.39实测值C，64.94；H，4.78，N，2.38步骤22-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸在氮气气氛、室温下，将以上步骤制备的2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯(0.200g，0.341mmol)、1N NaOH(1.02mL，1.02mmol)、10mL水和100mL甲醇混合物搅拌20小时(过夜)。用1N HCl酸化反应物直至石蕊试纸呈酸性。在减压下除去甲醇。将固体沉淀并经过滤收集，在减压下干燥，得到标题化合物(0.0576g，29％)，为白色固体，mp162-165℃。
对于C31H26BrNO5+0.15molH2O的元素分析计算值C，64.74；H，4.61，N，2.44实测值C，64.73；H，4.40，N，2.37实施例592-[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸以与实施例58所述相同的方法，分离得到标题化合物，为白色固体，mp207-208℃。
对于C32H29BrClNO4+0.06H2O的元素分析计算值C，63.21；H，4.83，N，2.30实测值C，63.11；H，4.71，N，2.28实施例602-溴代-6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸以与实施例58所述相同的方法，分离得到标题化合物，为白色固体，MS m/z636[M-H]-。
对于C32H23BrF3NO5+0.22H2O的元素分析计算值C，59.83；H，3.86，N，2.18实测值C，59.50；H，3.55，N，2.14对于实施例60-72的通用实施方法胺A(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-甲基-胺。以实施例36步骤7方法制备。
胺B苄基-(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-胺。以与实施例36所述相同的方法并用苄胺代替甲胺制备。
用于胺A和胺B酰化的通用方法酰氯可以购买得到或根据实施例3步骤2所述方法制备。向搅拌着的胺A或胺B(2mmol)和三乙胺(2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入酰氯(2.1mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。将反应物在室温下放置6小时。加入NaHCO水溶液并将该混合物用CH2Cl2萃取(3×20mL)。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩。该产物没有进一步纯化而用于下一步骤中。
实施例612-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸步骤1N-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-4-环己基-N-甲基-苯甲酰胺在氩气氛、干冰-丙酮温度下，将三氯化硼(5.5mL，1M二氯甲烷溶液；5.5mmol)加到经以上所述通用酰化方法制备的N-(5-溴代-6-甲氧基-萘-2-基甲基)-4-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(860mg，1.8mmol)和碘化四丁铵(2.04g，5.5mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。加入后将反应物加热至室温。经HPLC/TLC分析确定形成单一产物并且作为原料的酰胺消失，可认为反应完全。将反应物冷却至冰浴温度，随后加入水。分离有机层并用二氯甲烷萃取水层三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。将残余物经层析(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到N-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-4-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(799mg，97％)，LCMS(计算值451.13；实测值451.65)。
步骤22-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯在室温下，将以上步骤制备的N-(5-溴代-6-羟基-萘-2-基甲基)-4-环己基-N-甲基-苯甲酰胺(799mg，1.51mmol)、实施例7步骤2制备的3-苯基-2-三氟代甲磺酰基氧基-丙酸甲酯(1.66mmol)和碳酸铯(985mg，3.0mmol)的丙酮混合物搅拌3小时。将反应物分配在水和乙酸乙酯之间。分离水层并用乙酸乙酯萃取三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。将残余物经柱层析纯化，使用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，得到2-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸甲酯(445mg，48％)，LCMS ES+(计算值613.2；实测值614.3)。
步骤32-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸在室温下，将以上步骤制备的2-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苄氧基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-乙酸甲酯(445mg，0.68mmol)和0.5mL 10％ NaOH的THF混合物搅拌2.5小时。加入10％HCl水溶液直至酸性并用乙酸乙酯萃取反应物三次。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并在减压下除去溶剂。得到标题化合物(419mg，95％)，MS m/z600[M+H]+。
对于C34H34BrNO4的元素分析计算值C，68.00；H，5.71，N，2.33实测值C，67.24；H，5.93，N，2.26以与实施例61所述相同的方法制备实施例62-72。
实施例622-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z614[M+H]+。
对于C34H32BrNO5的元素分析计算值C，66.45；H，5.25，N，2.28实测值C，59.64；H，5.10，N，1.73实施例632-(1-溴代-6-{[甲基-(4’-丙基-联苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z636[M+H]+。
对于C37H34BrNO4的元素分析计算值C，69.81；H，5.38，N，2.20
实测值C，68.77；H，5.53，N，2.09实施例642-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸。MS m/z668[M+H]+。
对于C32H24BrCl2NO6的元素分析计算值C，57.42；H，3.61，N，2.09实测值C，57.06；H，3.62，N，1.92实施例652-(1-溴代-6-{[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z630[M+H]+。
对于C36H40BrNO4的元素分析计算值C，68.57；H，6.39，N，2.22实测值C，65.77；H，6.33，N，1.93实施例662-(1-溴代-6-{[甲基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z626[M+H]+。
对于C34H32BrN3O4的元素分析计算值C，65.18；H，5.15，N，6.71实测值C，63.19；H，5.91，N，4.89实施例672-[6-({苄基-[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-溴代-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸。MS m/z744[M+H]+。
对于C38H28BrCl2NO6的元素分析计算值C，61.23；H，3.79，N，1.88实测值C，60.57；H，4.40，N，1.74
实施例682-(6-{[苄基-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z690[M+H]+。
对于C40H36BrNO5的元素分析计算值C，69.57；H，5.25，N，2.03实测值C，65.55；H，4.95，N，1.58实施例692-(6-{[苄基-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z706[M+H]+。
对于C42H44BrNO4的元素分析计算值C，71.38；H，6.28，N，1.98实测值C，67.64；H，6.01，N，1.60实施例702-(6-{[苄基-(4’-丙基-联苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z712[M+H]+。
对于C43H38BrNO4的元素分析计算值C，72.47；H，5.37，N，1.97实测值C，71.53；H，5.32，N，1.71实施例712-(6-{[苄基-(4-环己基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z676[M+H]+。
对于C40H38BrNO4的元素分析计算值C，71.00；H，5.66，N，2.07实测值C，66.13；H，6.25，N，1.45
实施例722-(6-{[苄基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸。MS m/z702[M+H]+。
对于C40H36BrN3O4的元素分析计算值C，68.38；H，5.16，N，5.98实测值C，62.07；H，5.52，N，3.80实施例73-87的通用实验方法步骤1将芳基酸(1mmol)装入40mL管形瓶中。将二氯甲烷(2mL)和草酰氯(131μL，1.5mmol)加入到该管形瓶中。随后加入DMF(20μL)。将所述管形瓶密封并放置在室温下过夜。在减压下除去溶剂，得到酰氯，其没有进一步纯化而直接使用。
步骤26-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵。在实施例13步骤3制备。
步骤36-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基-氯化铵。以在步骤2中所述相同的方法制备。
实验室方法储备溶液1将酰氯(购买得到或如步骤1所述制备)溶于无水THF(0.25M)中。
储备溶液2将6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基甲基-氯化铵或6-甲氧基羰基-甲氧基-萘-2-基氯化铵溶于无水THF(0.25M)中。
储备溶液3三乙胺的无水THF溶液(0.5M)。
向2-英钱反应管形瓶中依次加入储备溶液2(300μL)、储备溶液3(600μL)和储备溶液1(310μL)。将该管形瓶加盖并使其在室温下混合48小时。用二氯甲烷(1mL)稀释反应物并加入水(1mL)。除去有机层并用二氯甲烷(3×1mL)萃取水层。在清洁的2-英钱反应管形瓶中浓缩二氯甲烷相。将残余物溶于MeOH∶THF(1∶1)中并加入2N氢氧化钠水溶液(200μL)。将该管形瓶加盖并将反应物放置在室温下24小时，随后加入1N HCl水溶液(500μL)。将反应混合物用二氯甲烷(3×1mL)萃取。在涂焦油的2-英钱管形瓶中将合并的有机层浓缩至干燥，得到所需的实施例73-87的化合物。将这些化合物以相同浓度溶解在DMSO(30mM)中，取出等分试样(25μL)用于HLPC和MS分析。
实施例73(6-{[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C24H15ClF3NO5[M-H]的计算值488.0518，实测值488.05163。
实施例74(6-{[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C24H16F3NO5[M-H]的计算值454.09078，实测值454.09084。
实施例75(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C24H22ClNO4[M-H]的计算值422.11646，实测值422.1163。
实施例76[6-(2-苄基氧基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C26H21NO5[M-H]的计算值ND。
实施例77[6-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C27H31NO4[M-H]的计算值432.21803，实测值432.21804。
实施例78{6-[(5-联苯-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS对于C30H20F3NO5[M-H]的计算值530.12208，实测值530.12186。
实施例79(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环己烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C25H24ClNO4[M-H]的计算值436.13211，实测值436.13191。
实施例80(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C23H20ClNO4[M-H]的计算值408.10081，实测值408.10064。
实施例81[6-({[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C25H17ClF3NO5[M-H]的计算值502.06745，实测值502.06735。
实施例82[6-({[2-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C26H17F6NO5[M-H]的计算值536.09381，实测值536.09381。
实施例83{6-[(2-苯乙基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS对于C28H25NO4[M-H]的计算值438.17108，实测值438.17083。
实施例84[6-({[1-(4-氯代-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C25H24ClNO4[M-H]的计算值436.13211，实测值436.13193。
实施例85[6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸。
HRMS对于C25H18F3NO5[M-H]的计算值468.10643，实测值468.10648。
实施例86{6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸。
HRMS对于C28H33NO4[M-H]的计算值446.23368，实测值446.23367。
实施例87(6-{[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸。
HRMS对于C25H25NO4[M-H]的计算值402.17108，实测值402.17093。
权利要求
1.一种下式的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基环烷基，其中所述环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；以及Ar可以任选由1-3个独立选自以下的基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、-(CH2)-C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基，其中苯基可以由1-3个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H或-CH2-四唑基或酸同效基团或拟态基团；其中R5是氢或任选取代的苄基；和N是0或1。
2.一种下式1或2的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氢或苄基；R6选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R6基团中的这些苯环可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代。
3.一种下式的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中Ar是选自以下基团的部分 或 R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氢或苄基；R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基团中的苯环可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基。
4.一种下式的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氢或苄基；R7选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、苯基-(CH2)0-6-、苯基-(CH2)0-6O-、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；其中所述R7基团中的苯环可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基-(CH2)0-3-、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基。
5.一种下式的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氢或苄基；R10选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、C3-C6环烷基、卤素、C1-C3全氟代烷基和C1-C3全氟代烷氧基；R11选自C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-6-、C3-C6环烷基或-(CH2)-C3-C6环烷基；其中R7基团中的苯环可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代。
6.一种下式的权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式 其中R1是氢、C1-C6烷基或苯基-(CH2)1-6-，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R2和R3独立是氢、C1-C6烷基、苯基-(CH2)0-3-、卤素和C1-C3全氟代烷基，其中苯基可以由一个或多个独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代；R4是-CHR5CO2H、四唑基、-CH2-四唑基、SO3H、PO3H2或特窗酸；R5是氢或苄基；R8和R9每一个独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
7.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自(6-{[(苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；苯并呋喃-2-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺；{6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(2H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基]-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
8.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；2-{1-溴代-6-[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸盐；[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或[6-({[5-(4-氯代-苯基)-2-三氟代甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
9.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自(6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或[1-溴代-6-({[1-(4-氯代-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
10.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸盐；2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
11.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-5-对甲苯基-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-苯基-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-甲氧基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-氯代-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
12.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-(4-叔丁基-苯基)-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；(6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-苯基-萘-2-基氧基)-乙酸；2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-氯代-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-[6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-(4-甲氧基-苯基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸盐；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
13.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸甲基-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或2-丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
14.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；3-丁基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；2-苄基-3-(1-溴代-6-{[(3-丁基-苯并呋喃-2-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸；或3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
15.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-苄基-3-(1-溴代-6-{[甲基-(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-丙酸盐；3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-(1-溴代-6-{[(3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；3-苯乙基-苯并呋喃-2-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-甲基-酰胺；或2-(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
16.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自(1-溴代-6-{[甲基-(3-苯乙基-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；2-乙基-苯并呋喃-3-甲酸苄基-[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-酰胺；或2-丁基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
17.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[5-溴代-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-萘-2-基甲基]-丁基-酰胺；2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-{1-溴代-6-[(4-环己基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；或2-{1-溴代-6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
18.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-{1-溴代-6-[(3-苯氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(2-乙基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[1-溴代-6-({[(1-4-氯代-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或2-溴代-6-({[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
19.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(1-溴代-6-{[(4-环己基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(1-溴代-6-{[甲基-(4’-丙基-联苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[1-溴代-6-({[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；或2-(1-溴代-6-{[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
20.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(1-溴代-6-{[甲基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-[6-({苄基-[5-(3，5-二氯代-苯氧基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-1-溴代-萘-2-基氧基]-3-苯基-丙酸；2-(6-{[苄基-(2-丁基-苯并呋喃-3-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(6-{[苄基-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或2-(6-{[苄基-(4’-丙基-联苯基-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
21.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自2-(6-{[苄基-(4-环己基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；2-(6-{[苄基-(1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-1-溴代-萘-2-基氧基)-3-苯基-丙酸；(6-{[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；(6-{[5-(3-三氟代甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
22.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自[6-(2-苄氧基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(5-联苯-4-基-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基)-氨基]-萘-2-基氧基}-乙酸；(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环己烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或(6-{[1-(4-氯代-苯基)-环丁烷羰基]-氨基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
23.一种权利要求1的化合物，所述化合物选自[6-({[5-(2-氯代-苯基)-2-三氟甲基-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[2-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-3-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(2-苯乙基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸；[6-({[1-(4-氯代-苯基)-环戊烷羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；[6-({[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-甲基)-萘-2-基氧基]-乙酸；{6-[(3，5-二-叔丁基-苯甲酰基氨基)-甲基]-萘-2-基氧基}-乙酸；或(6-{[(1-苯基-环戊烷羰基)-氨基]-甲基}-萘-2-基氧基)-乙酸；或它们药学上可接受的盐或酯形式。
24.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-23任一项的化合物，或它们药学上可接受的盐或酯形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
25.一种治疗哺乳动物非胰岛素依赖型糖尿病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学有效量的权利要求1-23任一项的化合物，或它们药学上可接受的盐或酯形式。
26.一种治疗或预防哺乳动物血栓形成前或血栓形成状态或疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物药学有效量的权利要求1-23任一项的化合物，或它们药学上可接受的盐或酯形式。
27.权利要求26的方法，其中所述血栓形成前或血栓形成状态或疾病与冠状动脉或脑血管疾病有关。
28.权利要求26的方法，其中所述血栓形成前或血栓形成状态或疾病是动脉粥样斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术的血栓栓塞并发症或末稍动脉闭塞。
29.作为药物的权利要求1-23任一项所定义的化合物。
30.权利要求1-23任一项所定义化合物在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病药物中的用途。
31.权利要求1-23任一项所定义化合物在制备用于治疗或预防与冠状动脉或脑血管疾病有关的血栓形成前或血栓形成状态或疾病药物中的用途。
32.权利要求31的用途，其中所述血栓形成前或血栓形成状态或疾病是动脉粥样斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合征、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术的血栓栓塞并发症或末稍动脉闭塞。
33.一种制备下式化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如权利要求1所定义，该方法包括水解下式化合物 其中X是CN、CO-卤素、COOR12、CONR13R14，其中R12选自C1-C6烷基、CO(C1-C6烷基)、任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苄基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；R13和R14独立选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氢、CO(C1-C6烷基)、任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苄基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基，以及任选由一个或多个独立选自以下的基团取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基；或(b)将式(3)的化合物转变为其药学上可接受的酯或碱加成盐；或(c)拆分式(3)化合物的异构体混合物以分离出式(3)化合物或其药学上可接受的盐或酯的对映异构体。
34.一种制备下式化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、Ar和n如权利要求1所定义，该方法包括使下式化合物与叠氮化物反应； 或(b)将式(4)的化合物转变为其药学上可接受的碱加成盐；或(c)拆分式(4)化合物的异构体混合物以分离出式(4)化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体。
全文摘要
本发明提供新的化合物或其药学上可接受的盐或酯、药用组合物和治疗哺乳动物血栓形成疾病的方法，所述化合物具有式(I)的结构，其中Ar是苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、噁唑基、芴基、苯基环烷基，其中所述环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及Ar可以任选由1个或多个选自以下的基团取代C
文档编号A61P7/02GK1543453SQ02816186
公开日2004年11月3日 申请日期2002年6月18日 优先权日2001年6月20日
发明者T·J·康芒斯, S·C·克罗塞, R·P·沃德沃尔斯, E·J·特里布尔斯基, H·M·埃罗克达, D·L·克兰达尔, T J 康芒斯, 克兰达尔, 克罗塞, 埃罗克达, 沃德沃尔斯, 特里布尔斯基 申请人:惠氏公司