专利名称：用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代的吲哚氧代－乙酰氨基乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚氧代-乙酰氨基乙酸衍生物，其用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂以及治疗组合物，用于治疗由于溶血纤紊乱导致的病症如深静脉血栓形成和冠状动脉心脏病，和肺纤维化。
背景技术：
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤维蛋白溶酶系统的主要调节成分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制剂。动物试验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigations，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))证实升高的PAI-1血浆水平与血栓形成有关。PAI-1活性的抗体中和作用导致内源性血栓溶解和再灌注的启动(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992)。升高的PAI-1水平也会导致妇科疾病例如多囊性卵巢综合症(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏导致的骨质流失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物可以用来治疗由于溶血纤紊乱引起的疾病，如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺纤维化、多囊性卵巢综合症等。
WO 99/43654和WO 99/43651公开了用于防止炎症疾病的磷脂酶抑制剂的式i吲哚衍生物。
US 4,851,406公开了下式的强心化合物 其中A是五元或六元环的杂环；X是化学键、亚烷基或亚乙烯基；R1是H、烷基、烯基、环烷基、环烯基、羧基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或芳基；R2是H、烷基、三卤代甲基、羟基、环烷基、氰基、羧基等、环烯基、羧基、氰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或芳基；R3是氢原子。
WO 96/32379公开了式iii的PDE-抑制剂化合物 其中R1是氢、卤素、硝基、羧基、被保护的羧基、低级链烯基或酰基；R2是氢、卤素、羧基、低级链烯基或酰基；R3是低级链烯基或低级链烯基，两者均任选被取代；和R4是羧基、被保护的羧基或酰基。
WO 9928297公开了具有凝血酶抑制作用和纤维蛋白原受体拮抗剂作用的式iv的取代吲哚。
其中Ra是卤素、羧基、R3R4N-CO-、R3R4SO2-或R4R5N-；Rb和Rd是烷基或R2-A，其中R2是任选被取代的苯基，A是亚烷基或被取代的亚烷基；Rc是氢或烷基。
EP 0655439公开了用作血小板聚集抑制剂的通式I的5，6稠环双环化合物。
发明简述本发明涉及式I化合物，或其药物可接受的盐或酯形式
其中R1是C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可以任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R4是苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环可以任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-C1-C3烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、或-C1-C3全氟烷基、芳基、取代的芳基、烷基-芳基或取代的烷基-芳基；和R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、4-羟基苄基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、CH3SCH2CH2-、H2NC(＝O)CH2-、H2NC(＝O)CH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-、H2NCH2CH2CH2CH2-、H2NC(＝NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8、-CH2CH2CH2-连在一起。
发明详述本发明优选的化合物是式II和式III的化合物，或其药物可接受的盐或酯形式 或 其中，R1、R2、R3、R4、R8和R9定义如上。
本发明更优选的化合物是式(IV)和(V)的化合物，或其药物可接受的盐或酯形式 或 其中R1是C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苄基，其中，环烷基和苄基的环可以任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基，优选-CF3、-O-C1-C3全氟烷基，优选-O-CF3、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R5、R6和R7分别独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基、芳基、取代的芳基、烷基-芳基或取代的烷基-芳基；R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、4-羟基苄基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、CH3SCH2CH2-、H2NC(＝O)CH2-、H2NC(＝O)CH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-、H2NCH2CH2CH2CH2-、H2NC(＝NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8、-CH2CH2CH2-连在一起。
本发明的特定化合物是{[[1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}乙酸；2-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]乙酸；和2-[(2-{1-苄基-5-[3-(三氟甲酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)(甲基)氨基}乙酸，或它们的药物可接受的盐或酯形式。
本发明还包括一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物类型1(PAI-1)的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药物可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基，优选C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，其中，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可以任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R4是苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环可以任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-C1-C3烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或-C1-C3全氟烷基、芳基、取代的芳基、烷基-芳基或取代的烷基-芳基；和R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、4-羟基苄基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、CH3SCH2CH2-、H2NC(＝O)CH2-、H2NC(＝O)CH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-、H2NCH2CH2CH2CH2-、H2NC(＝NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8、-CH2CH2CH2-连在一起。
本文中化合物的优选的盐形式非限定性地包括钠盐和钾盐。这些化合物其他有用的盐形式包括那些与本领域已知的药物可接受的无机和有机碱所形成的盐。使用无机碱制得的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺，例如苄胺、单-、二-和三烷基胺，优选那些具有1-6个碳原子、更优选具有1-3个碳原子的烷基的胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-和三乙醇胺。也可使用最多含6个碳原子的亚烷基二胺，例如己二胺；最多含有6个碳原子的环状饱和或不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和它们的N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季铵盐例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-链烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)，以及环状铵盐形式如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓、N，N-二-甲基-吗啉鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓盐形式。这些盐形式可以使用式I的酸性化合物和本领域已知的方法制备。
本发明化合物的酯形式包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本发明所使用的其它酯包括式-COOR10的酯，其中R10选自下式
或 其中，R11、R12、R13、R14独立地选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳基环通过1-6个碳原子的烷基链连接。
本文化合物优选酯的形式非限定性地包括C1-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苄基酯等。
本文使用的术语烷基包括直链和支链的碳链。优选，C1-C3全氟烷基取代基是-CF3；-O-C1-C3全氟烷基取代基是OCF3；和-S-C1-C3全氟烷基取代基是-SCF3。
本文使用的“芳基”是指具有6-14个碳原子的不饱和的芳香族碳环基团，该基团具有单环(例如苯基)或多缩合(稠合)环(例如萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。本文使用的“杂芳基”是指其中至少一个环(如果存在一个以上的环)具有1到个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或双环芳香基团。这样的杂芳基可具有单环，例如吡啶基、吡咯基或呋喃基，或多缩合环，例如吲哚基、中氮茚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文对芳基或杂芳基的定义另有限定，所述基团可以任选被1-5个选自以下的取代基取代1-6个碳原子的酰氧基、羟基、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的烯基、取代的炔基、氨基、被一个或两个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基、1-6个碳原子的氨酰基、1-6个碳原子的酰氨基、叠氮基、氰基、卤基、硝基、具有1-6个碳原子的硫代烷氧基、具有1-6个碳原子的取代的硫代烷氧基以及三卤代甲基。以上提及的烷基、烯基、炔基、硫代烷氧基和烷氧基上的取代基包括卤素、CN、OH和氨基。本文中芳基上优选的取代基包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、氰基、硝基、三卤代甲基以及1-6个碳原子的硫代烷氧基。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此用于在哺乳动物、优选人体中治疗、抑制、防止或预防那些涉及PAI-1的产生和/或作用的过程。因此，本发明化合物用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病和由所述病症引起的心血管疾病，预防与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成性疾病。这些化合物也用于抑制涉及血栓形成和前血栓形成状况的疾病进程，所述血栓形成前状况非限定性地包括动脉粥状硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术(例如关节置换术)的血栓栓塞并发症以及末梢动脉闭塞。这些化合物可用于治疗与心房纤维性颤动有关的或由心房纤维性颤动引起的中风。
本发明的化合物也用于治疗与细胞外基质蓄积有关的疾病，非限定性地包括肾纤维变性、慢性堵塞性肺疾病、多囊性卵巢综合症、再狭窄、肾血管疾病以及器官移植排斥。
本发明化合物也可用于治疗恶性肿瘤以及与新血管生成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病)。
本发明化合物也可以在涉及血管开放，包括血管手术、血管移植和斯滕特氏(stent)印模开放、器官、组织和细胞植入法和移植术的过程或方法的同时和以后使用。
本发明化合物也可以用于治疗炎症性疾病、败血症休克以及与感染有关的血管损害。
本发明化合物也可以用于处理在透析、血液贮藏过程中，在液相、特别是在活体外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本发明化合物还可在手术的血液化学分析过程中被加入到人血浆中以测定其溶血纤溶解能力。
本发明化合物也可以与促凝血酶原激酶原剂、纤溶剂和抗凝剂联合使用。
本发明化合物也可以用于治疗癌症非限定性地包括乳腺和卵巢癌，并作为转移癌症鉴定的造影剂。
本发明的化合物也可以用于治疗阿尔茨海默氏病。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内的纤溶酶原激活物为特征。所述方法也以使遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内纤溶酶浓度的水平提高或正常的方法为特征。
本发明的化合物也可用于通过控制基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白治疗伴有骨髓外化生的骨髓纤维变性。
本发明的化合物也可以与含有蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)相结合，用于治疗接受此治疗的感染HIV-1病人的溶血纤溶解损害和血凝过快的疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症、败血症、肥胖症、抗胰岛素性、增生性疾病例如牛皮癣、增强凝血自身稳定、脑血管疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、骨质疏松症、关节炎、哮喘、心力衰竭、心律失常、心绞痛；以及作为激素替代剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、骨质减少的进程；减少炎症表现、减少C-反应蛋白，或者预防或治疗低级血管炎症、中风、痴呆、冠心病、初期和继发性预防心肌梗死、稳定性和不稳定性心绞痛，早期预防冠状动脉疾病，继发性预防心血管疾病、末梢血管疾病、末梢动脉疾病、急性血管综合症；减少以下危险经受心肌换血管术手术、患有微血管疾病例如肾病、神经病、视网膜病以及肾病综合症、高血压、1型和2型糖尿病和有关的疾病、高血糖、血胰岛素过多、恶性损害、早期恶性损害、胃肠道恶性肿瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如牛皮癣，增强凝血自身稳定和/或增强内皮功能，以及所有形式的脑血管疾病。
本发明化合物也可局部施用以愈合伤口，预防疤痕形成。
治疗、抑制、防止或预防本文所列出的哺乳动物每种病症或疾病的方法是本发明的一部分。每种方法包括给予需要治疗的哺乳动物药物或治疗上有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐或酯形式。
本发明还提供了药物组合物，该组合物单独含有药物或治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受的盐或酯形式，或者与一种或多种药物可接受的载体或赋形剂(即，没有药理疗效的药物可接受的材料)相混合地含有本发明化合物或其药物可接受的盐或酯形式。可以理解，本文中化合物的药物或治疗有效量是指，所述化合物的量能充分抑制需治疗的哺乳动物中丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1，从而在相当程度上对所述症状提供所希望的改善，或者充分地抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1，进而防止、抑制或限制所述疾病或症状的生理基础。
发明方法本发明的化合物可以按照本领域技术人员应了解的以下反应路线中描述的方法或其改进方式，利用易于得到的起始原料、试剂和常规合成方法来容易地制备。也可以使用这些方法步骤的不同变化，这些变化对药物化学家来说本身是已知的并属于他们的制备技术范围内。在下面的反应路线中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9选自以上定义的基团。
溴-吲哚(II)是市售购得的，或按照已知的文献方法(例如，Ayer等，Tetrahedron Letters，48(14)2919-2924，1992；Rapoport等，JOC，51，5106-5110，1986)进行制备。
在路线I中，使用诸如氢化钠的碱，在DMF或THF中，溴-吲哚(II)与卤代烷或芳基烷基卤化物反应，得到N-取代的溴-吲哚(III)。在THF中用nBuLi处理III，然后用硼酸三异丙基酯处理，随后用酸溶液进行淬灭，将N-取代的溴-吲哚(III)转换为相应的硼酸(IV)。然后使硼酸(IV)与不同的取代芳基卤化物进行钯催化的交叉偶联，得到芳基-吲哚(VI)。或者，使N-取代的溴-吲哚(III)与不同的取代芳基-硼酸进行钯催化的交叉偶联，得到芳基-吲哚(VI)。此外，在钯催化的交叉偶联条件下，溴吲哚(II)与不同的取代芳基-硼酸反应，得到芳基-吲哚(V)。在以上描述的碱性条件下，用卤代烷或芳基-烷基-卤化物使(V)进行烷基化，得到N-取代的芳基-吲哚(VI)。VI与草酰氯在二氯甲烷中反应，然后用N-取代的氨基酸酯进行淬灭，得到氧代-乙酰氨基乙酸酯(IX)。或者，在HOBT、诸如三乙胺的碱和诸如DCC的碳二亚胺存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，通过与N-取代的氨基酸酯进行偶联，将酮酸(VIII)转化为氧代乙酰氨基乙酸酯(IX)。乙酸酯(IX)碱性水解后进行酸化，得到目标化合物(I)。在二氯甲烷中使VI与草酰氯反应，然后用水淬灭，制得酮酸(VIII)。或者，在二氯甲烷中使VI与草酰氯反应，然后用醇淬灭，得到酮酯(VII)。酮酯(VII)可通过结晶或色谱法而纯化。对酮酯(VII)进行皂化，然后用诸如盐酸的酸中和，可实现将酮酯(VII)转化为相应的酮酸(VIII)。
路线I 本发明还提供了药物组合物，该组合物单独含有或者与赋形剂(即，没有药理疗效的药物可接受材料)混合地含有式(I)的吲哚氧代-乙酰氨基乙酸衍生物。这样的组合物用于治疗由于溶血纤紊乱导致的病症如深静脉血栓形成和冠状动脉心脏病，和肺纤维化等。
所使用的精确剂量，取决于包括宿主、是兽用药物还是人用药物、所治疗病症的性质和严重程度、给药方法以及所使用的特殊活性剂的各种因素。可以通过任何常规途径给予所述化合物，特别是经肠给药，优选以片剂或胶囊形式口服给药。所给予的化合物可以是游离的或适当的药物可接受的盐形式，可用作药物使用，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、肾衰竭、中风、末梢动脉堵塞和有关的疾病)。这些方法将减慢所述疾病的发展速度并帮助身体恢复到正常的方面。
本领域已知的任何合适载体都可以用于制备所述药物组合物。在所述组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质。在散剂中，所述载体是精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。成囊材料也可以与本发明的化合物一起使用，术语“组合物”是指包括活性组分与成囊材料作为配方，有或没有其他载体。在本发明的抗-粥样动脉硬化药物的传输中也可以使用囊剂。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳液、浆剂和酏剂。本发明的化合物可溶于或悬浮在药物可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选的液体载体是一种适合胃肠外注射的载体。当化合物充分可溶时，它们可直接溶于使用或不使用合适的有机溶剂例如丙二醇或聚乙二醇的生理盐水中。如果需要，精细粉碎化合物的分散体可在淀粉溶液或羧甲基纤维素钠水溶液中，或合适的油例如花生油中进行配制。为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物，可以通过肌内、腹膜内或皮下注射使用。在许多情况下，可以使用液体组合物形式代替优选的固体口服给药方法。
优选配制所述化合物的单位剂型进行标准给药。这样，在医生的指导下，可以将组合物容易地细分成较下的剂量。例如，可以将单位剂量配制成包装散剂、管形瓶或安瓿，并优选为胶囊或片剂形式。根据病人的具体需要，在这些组合物的单位剂型中的本发明活性化合物可以以大约1克到15克或更多的量存在，每天给药一次或多次。活性化合物的日剂量可以根据给药途径、患者的体重、年龄和性别、疾病状态的严重程度以及通过对血液追踪分析和患者恢复的速度所显示出的对治疗的反应而作变化。开始使用大约1克的最小日剂量的治疗方案，分析PAI-1的血液水平和患者症状的减轻情况，可以确定是否需要较大的剂量。基于以下提供的数据，为人用和兽用所设计的日剂量为约25-约200mg/kg/天，更经常地为大约50-约100mg/kg/天。
对PAI-1抑制作用的初步筛选通过下面的实验方法，确定本发明化合物抑制纤溶酶激活物抑制剂-1的能力将试验化合物以终浓度为10mM溶于DMSO中，然后在生理缓冲液中稀释100X。通过把试验化合物(1-100μm终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)加入到包含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH为6.6的缓冲液中来启动抑制测试。然后在室温下培育1小时，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物继续培育30分钟。第二次培育后，加入为tPA显色底物的Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，并在0和60分钟时读取405nm处的吸光度。在试验化合物和PAI-1存在时，相关的PAI-1抑制作用相当于残余的tPA活性。对照试验包括PAI-1对tPA在所使用摩尔比例(2；1)下的完全抑制作用，并且单独的试验化合物对tPA没有任何效果。
测定抑制PAI-1的IC50的试验本试验是基于tPA和活性PAI-1之间的非-SDS可分离相互作用。首先，用人tPA(10μg/ml)涂布试验平板。将试验化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释成终浓度为1-50μM。然后，在室温下将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)培育15分钟。用0.05％Tween 20和0.1％BSA的溶液洗涤tPA涂布的平板，然后用3％BSA溶液封阻平板。然后，将试验化合物/PAI-1溶液的一等份试样加入到tPA涂布的平板中，在室温下培育1小时并洗涤。通过加入一等份抗人PAI-1的33B8单克隆抗体的1；1000稀释液，并在室温下培育平板1小时(Molecular Innovations，RayalOak，MI)来评估与平板结合的活性PAI-1。再次洗涤该平板，并加入在山羊血清中稀释至1∶50000的山羊抗小鼠1gG-碱性磷酸酶偶联物溶液。将平板在室温下培育30分钟，洗涤并加入碱性磷酸酶底物的溶液。将平板在室温下培育45分钟，并在OD405nm处测定显色。使用在试验化合物各不相同的浓度下结合到tPA的PAI-1的量来确定IC50。使用对数最佳拟合方程式分析结果。从在0-100ng/ml范围内的标准曲线确定的人PAI-1的试验灵敏度为5ng/ml。
抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的本发明化合物概括在表I中。
表I
实施例1{[[1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}乙酸步骤15-溴-1-[4-(叔丁基)苄基]-1H-吲哚在0℃时，在氮气气氛下，在1小时内，将NaH(60％，36.8g，921mmol)分批加入5-溴吲哚(152.0g，768mmol)在DMF(1.4L)的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2.5小时。在1小时内加入4-(叔丁基)苄基溴(180.0g，768mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。用氯化铵溶液(5％，1.4L)淬灭反应。通过过滤将沉淀的固体进行分离，水洗(5×0.5L)，然后用石油醚(0.3L)洗涤。在空气中干燥固体，然后在60℃真空下干燥18小时，得到白色固体的标题化合物(257g，97％)，m.p.108-109℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 342。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，δ7.55(s，1H)，δ7.44(d，1H，J＝8.71Hz)，7.30(d，2H，J＝7.96Hz)，7.19(d，1H，J＝8.71Hz)，7.10(d，2H，J＝7.63Hz)，6.46(s，1H)，5.36(s，2H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C19H20BrN计算值C，66.67；H，5.89；N，4.09。
实测值C，66.78；H，5.86；N，4.02。
步骤2
1-[4-(叔丁基)苄基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚在70℃下，搅拌5-溴-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚(67.5g，197.2mmol)、3-甲基苯硼酸(27.6g，197.2mmol)、碳酸钾(27.2g，493mmol)、乙酸钯(II)(0.338g)和四丁基溴化铵(63.5g，197.2mmol)在10％二氧六环/水(脱气，1.72L)中的混合物。通过TLC监测反应。每隔10小时分四次加入3-甲基苯硼酸(45.2g，394.4mmol)，此时间后TLC检测不到5-溴-1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚。将反应冷却到室温，滗析溶剂。用水洗涤暗色的胶状油，并用石油醚萃取(4×2L)。用水洗涤合并的石油醚萃取物，然后过滤。将滤液浓缩到约1.5L并结晶。通过过滤分离固体，在60℃真空下干燥10小时，得到白色固体的标题化合物(50.8g，73％)，mp94-95℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 354。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.45(s，1H)，7.41(d，1H，J＝7.79Hz)，7.37(d，2H，J＝8.55Hz)，7.32-7.28(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.40Hz)，7.09(d，1H，J＝8.40Hz)，6.51(d，1H，J＝2.75Hz)，5.38(s，2H)，2.36(s，3H)和1.21ppm(s，9H)。
元素分析C26H27N计算值C，88.34；H，7.70；N，3.96。
实测值C，88.24；H，7.64；N，3.92。
步骤3[1-[4-(叔丁基)苄基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}-乙酸在室温下，在氮气气氛中，在5分钟内，将草酰氯(0.074mL，0.85mmol)滴加到1-[4-(叔丁基)苄基]-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚(0.15g，0.424mmol)在THF(4.5mL)的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌4小时后，缓慢加入甘氨酸(0.143mg，1.91mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤有机萃取物，然后浓缩得到油状物。该油状物通过急骤色谱法进行纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到浅褐色固体的标题化合物(0.138g，67％)，mp120-121℃。质谱(ESI，[M+H]+)m/z 4831H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.70(b，1H)，9.03(s，1H)，8.95(t，1H)，8.47(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.55Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.55和1.68Hz)，7.46(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.10Hz)，7.40-7.34(m，3H)，7.25(d，2H，J＝8.40Hz)，7.16(d，1H，J＝7.48Hz)，5.57(s，2H)，3.91(d，2H)，2.39(s，3H)和1.22ppm(s，9H)。
元素分析C30H30N2O4·0.2H2O计算值C，74.11；H，6.30；N，5.76。
实验值C，73.90；H，6.00；N，5.50。
实施例22-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)-氨基]乙酸步骤11-苄基-5-溴-1H-吲哚在冰浴中冷却5-溴吲哚(5.02g，25.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液。加入氢化钠(油中60％分散体2.30g，57.5mmol)。氮气下室温搅拌40分钟后，在冰浴中再次冷却反应混合物，并加入苄基溴(6.7mL，56mmol)。搅拌反应混合物2小时，倒入过量的水中，用2N盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，并蒸发至干燥。残留物通过急骤色谱法(Biotage设备)进行纯化，用己烷作为洗脱剂。在60℃下干燥35分钟，得到白色固体的标题化合物(5.69g，78％)，mp 93-95℃。质谱(+ESI，[M+H]+)m/z 286；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.7(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(d，1H，J＝3.1Hz)，7.4(d，1H，J＝8.7Hz)，7.15-7.30(m，6H)，6.45(dd，1H，J＝3.2Hz和0.6Hz)和5.45ppm(s，2H)。
元素分析C15H12BrN计算值C，62.96；H，4.23；N，4.89；实验值C，63.36；H，4.31；N，4.73。
步骤21-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚将1-苄基-5-溴-1H-吲哚(5.2g，18mmol)、4-三氟甲氧基苯基-硼酸(4.7g，23mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的配合物(0.88g，1.1mmol)、碳酸钾(3.8g，27mmol)在二氧六环(135mL)和水(13.5mL)中的混合物在77℃下加热5小时。将反应混合物蒸发至干燥，并分配在乙酸乙酯和2N盐酸中。用水和盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥。残留物通过急骤色谱法(Biotage设备)进行纯化，用己烷作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色的蜡/固体(2.8g，42％)，mp 62-63℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.75(d，2H，J＝7.7Hz)，7.5-7.6(m，2H)，7.4(d，3H，J＝7.7Hz)，7.2-7.35(m，5H)，6.6(d，1H，J＝3.9Hz)和5.45ppm(s，2H)。
步骤32-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸乙酯在氮气中，在0℃下，向1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚(2.80g，7.62mmol)在干燥THF(40mL)的溶液中加入草酰氯(2.0mL，23mmol)。将反应混合物搅拌1小时，在冰浴中将其冷却，并加入乙醇(4.5mL)。反应混合物在室温下搅拌25分钟，然后倒入过量的碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，并蒸发至干燥。残留物通过急骤色谱法进行纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷在为洗脱剂。在60℃下干燥35分钟，得到黄色胶状的标题化合物(3.05g，86％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.45(s，1H)，7.8(d，2H，J＝9.2Hz)，7.75(d，1H，J＝9.2Hz)，7.6(d，1H，J＝9.2Hz)，7.45(d，2H，J＝9.2Hz)，7.3-7.4(m，5H)，5.85(s，2H)，4.35(q，2H，J＝7.5Hz)和1.35ppm(t，3H，J＝7.5Hz)。
步骤42-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸将2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸乙酯(0.463g，0.991mmol)、氢氧化钾(0.224g，3.99mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌40分钟，然后倒入过量水中，用2N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，在无水硫酸镁上干燥，并蒸发至干燥。残留物在80℃下干燥15小时，得到淡黄色固体的标题化合物(0.314g，78％)，mp 169-171℃。从乙腈中结晶样品，用于分析。质谱(+APCI，[M+H]+)m/z 440；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.8-14.2(br，1H)，8.75(s，1H)，8.45(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75-7.8(m，2H)，7.7(d，1H，J＝8.5Hz)，7.6(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.45(d，2H，J＝8.8Hz)，7.25-7.35(m，5H)和5.65ppm(s，2H)。
元素分析C24H16F3NO4计算值C，65.61；H，3.67；N，3.19；实验值C，65.59；H，3.54；N，3.17。
步骤52-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代-乙酰基)氨基]乙酸叔丁基酯向2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸(1.47g，3.35mmol)在二氯甲烷(25mL)冰冷却的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(0.771g，5.03mmol)。反应混合物在冰浴中搅拌几分钟。加入三乙胺(0.47mL，3.4mmol)和甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(0.573g，3.42mmol)。冰浴中再搅拌5分钟后，加入二环己基碳二亚胺(0.88g，4.27mmol)。然后在氮气中在室温下，搅拌反应混合物2小时。过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤不溶物质。将合并的滤液蒸发至干燥。将残留物分配在乙酸乙酯和2N盐酸中。用盐水洗涤有机相，并蒸发至干燥。残留物通过急骤色谱法(Biotage设备)干燥，用2.5-12.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体的标题化合物(1.47g，80％)，mp167-168℃、质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 551.7；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，9.0(t，1H，J＝6.0Hz)，8.5(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75-7.8(m，2H)，7.7(d，1H，J＝8.4Hz)，7.6(dd，1H，J＝8.6Hz和1.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.3-7.35(m，5H)，5.65ppm(s，2H)，3.9(d，2H，J＝6.1Hz)和1.45ppm(s，9H)。
步骤62-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]乙酸向2-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]乙酸叔丁基酯(1.33g，2.41mmol)在二氯甲烷(25mL)冰冷却的溶液中加入12mL(160mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后浓缩。从异丙醇中结晶残留物两次。在95℃下干燥15小时，得到黄色固体的标题化合物(0.928g，77％)，mp 211-2℃(分解)。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 495；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.5-13.0(br，1H)，9.05(s，1H)，8.95(t，1H，J＝6.1Hz)，8.5(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75-7.8(m，2H)，7.7(d，1H，J＝8.6Hz)，7.6(dd，1H，J＝8.6Hz和1.8Hz)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25-7.35(m，5H)，5.65(s，2H)和3.9ppm(d，2H，J＝6.1Hz)。
元素分析C26H19F3N2O5计算值C，62.90；H，3.86；N，5.64。
实验值C，62.93；H，3.78；N，5.38。
实施例32-[(2-{1-苄基-5-[3(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)-(甲基)氨基]乙酸步骤12-[(2-{1-苄基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代-乙酰基)(甲基)氨基]乙酸叔丁基酯向2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸(实施例2的步骤4)(4.59g，10.4mmol)在二氯甲烷(100mL)冰冷却的溶液中加入1-羟基苯并三唑水合物(2.44g，15.9mmol)。冷却下将反应混合物搅拌5分钟。加入三乙胺(1.5mL，11mmol)和肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(1.94g，10.7mmol)。冰浴中再搅拌5分钟后，加入二环己基碳二亚胺(2.78g，13.5mmol)。然后在氮气中在室温下，搅拌反应混合物3小时。如实施例1步骤5中的描述对反应进行处理。通过急骤色谱法进行纯化，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为淡粉红色的泡沫/胶质(5.21g，88％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.4(m，2H)，7.7-7.75(m，3H)，7.5-7.6(m，1H)，7.4-7.45(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，5.55(d，2H，J＝3.0Hz)，4.1(d，2H，J＝12.3Hz)，3.0(d，3H，J＝25.4Hz)，1.4(s，6H)和1.2ppm(s，3H)。
步骤22-[(2-{1-苄基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)-(甲基)氨基]乙酸向2-[(2-{1-苄基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)(甲基)氨基]乙酸叔丁基酯(5.17g，9.13mmol)在二氯甲烷(60mL)冰冷却的溶液中加入三氟乙酸(30mL，390mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩。用二乙醚处理残留物，将混合物浓缩到析出点。通过HPLC纯化固体，用水中70％乙腈/0.1％甲酸作为移动相。将乙腈蒸发，用乙酸乙酯萃取水相，并用水和盐水洗涤。将有机相蒸发至干燥，在91℃下干燥残留物15小时，得到标题化合物，为淡粉红色的固体(2.81g，60％)，mp 178-179℃。质谱(-ESI，[M-H]-)m/z 509；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.8-13.2(br，1H)，8.45(m，1H)，8.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.7-7.8(m，3H)，7.55-7.65(m，2H)，7.4-7.45(m，2H)，7.25-7.35(m，5H)，5.6(d，2H，J＝3.5Hz)，4.15(d，2H，J＝21.0Hz)和3.0ppm(dd，3H，J＝22.0Hz和0.78Hz)。
元素分析C27H21F3N2O5·0.2H2O计算值C，63.08；H，4.20；N，5.45。
实验值C，63.02；H，4.13；N，5.20。
权利要求
1.式I的化合物或其药物可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基，环烷基、吡啶基、苯基和苄基的环可以任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R4是苯基、苄基、苄氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环可以任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-C1-C3烷氧基、-OH、-NH2和-NO2的基团取代；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、或-C1-C3全氟烷基、芳基、取代的芳基、烷基-芳基或取代的烷基-芳基；和R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、4-羟基苄基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、CH3SCH2CH2-、H2NC(＝O)CH2-、H2NC(＝O)CH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-、H2NCH2CH2CH2CH2-、H2NC(＝NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8、-CH2CH2CH2-连在一起。
2.具有下式结构的权利要求1的化合物或其药物可接受的盐或酯形式 或 其中，R1、R2、R3、R4、R8和R9如权利要求1的定义。
3.具有下式结构的权利要求1的化合物或其药物可接受的盐或酯形式 其中R1是C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苄基，其中，环烷基和苄基的环可以任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基，优选-O-CF3、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基；R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-NO2；R5、R6和R7分别独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2；R8是氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基、芳基、取代的芳基、烷基-芳基或取代的烷基-芳基；R9是氢、C1-C6烷基、C3-C6支链烷基、C1-C6羟基烷基、4-羟基苄基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、CH3SCH2CH2-、H2NC(＝O)CH2-、H2NC(＝O)CH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-、H2NCH2CH2CH2CH2-、H2NC(＝NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8、-CH2CH2CH2-连在一起。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药物可接受的盐或酯形式，其中R1是任选被1-3个独立地选自以下基团所取代的苄基卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、-O-C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-NH2和-NO2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物或其药物可接受的盐或酯形式，其中R9是氢。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物或其药物可接受的盐或酯形式，其中R8是氢或C1-C6烷基。
7.以下之一的权利要求1的化合物{[[1-(4-叔丁基苄基)-5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}乙酸，2-[(2-{1-苄基-5-[4-(三氟甲酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]乙酸，2-[(2-{1-苄基-5-[3-(三氟甲酰基)苯基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)(甲基)氨基]乙酸，或它们的药物可接受的盐或酯形式。
8.一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物抑制剂的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
9.一种药物组合物，该组合物包含药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物或其药物可接受的盐或酯形式，和药物可接受的赋形剂或载体。
10.一种治疗哺乳动物血栓形成和溶血纤损伤的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
11.权利要求10的方法，其中血栓形成或溶血纤损伤与动脉粥样硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、脑血栓形成、外科手术的血栓栓塞并发症或末梢动脉阻塞有关。
12.一种治疗哺乳动物末梢动脉疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
13.一种治疗哺乳动物的与心房纤维性颤动有关或由其引起的中风的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
14.一种治疗哺乳动物深静脉血栓形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
15.一种治疗哺乳动物心肌缺血的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
16.一种治疗哺乳动物的由非胰岛素依赖性糖尿病引起的心血管疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
17.一种治疗哺乳动物动脉粥样硬化斑块形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
18.一种治疗哺乳动物慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
19.一种治疗哺乳动物肾纤维化的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
20.一种治疗哺乳动物多囊卵巢综合症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
21.一种治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
22.一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供了吲哚氧代－乙酰氨基乙酸衍生物，其用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)的抑制剂，用于治疗溶血纤紊乱。该化合物具有式(I)的结构其中R
文档编号A61K31/405GK1726191SQ200380105736
公开日2006年1月25日 申请日期2003年12月9日 优先权日2002年12月10日
发明者哈桑·马哈茂德·埃洛卡达斯, 杰拉尔丁·露丝·麦克法兰, 大卫·泽南·李 申请人:惠氏公司