专利名称：用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳基、芳氧基和烷氧基取代的吲哚-3-基乙醛酸衍生物，其用作纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂以及用作治疗组合物，用于治疗由于溶血纤紊乱导致的病症，如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病和肺纤维化。
背景技术：
纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)是纤溶酶原-纤维蛋白溶酶系统的主要调节成分。PAI-1是组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)最重要的生理抑制剂。动物试验(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reily，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigations，92，2756(1993))和临床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))证实升高的PAI-1血浆水平与血栓形成有关。PAI-1活性的抗体中和作用导致内源性血栓溶解和再灌注的启动(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation85，305，(1992)。升高的PAI-1水平也会导致妇科疾病例如多囊性卵巢综合症(Nordt，Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和由于雌激素缺乏导致的骨质流失(Daci，Journal of Bone and MineralResearch，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的药物可以用来治疗由于溶血纤紊乱引起的疾病，如深静脉血栓形成、冠状动脉心脏病、肺纤维化、阿尔茨海默氏病、多囊性卵巢综合症等。
WO 99/43654和WO 99/43651公开了用于防止炎症疾病的磷脂酶抑制剂的式i吲哚衍生物。
WO 96/32379公开了式ii的PDE-抑制剂化合物 其中R1是氢、卤素、硝基、羧基、被保护的羧基、酰基、氰基、羟基亚氨基、低级链烯基，任选用氧或低级烷基取代，任选用被保护的羧基、羧基或氢取代，R2是氢、卤素、羧基、低级链烯基或酰基或任选被保护的羧基、羧基、低级烷氧基或羟基取代的低级烷基，R3是低级链烯基或低级链烯基，两者均可任选被选自氧、酰基和杂环基中的一个或多个取代基取代，和R4是羧基、被保护的羧基、或酰基、氰基、卤素、杂环基、氨基或低级烷基。
EP 0655439涉及对应于式iii的作为血小板聚集抑制剂的5，6稠环双环化合物。
该专利描述了5，6-稠合双环化合物，该化合物具有通过连接基团连接到五元环上的酸性基团“A”和通过连接基团连接到六元环上的碱性基团“B”。
WO 9748697涉及用于治疗由于服用肿瘤坏死因子抑制剂的改善病症的式(iv)取代氮杂二环化合物，该化合物包括吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚和苯并咪唑。
其中
A是五元氮杂环；B是六元氮杂环或被任意取代的苯环；Z是化学键、O、S、NH；A1是化学键、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基；R1是卤素或任选被OH或一个或者多个卤素取代的C1-C4烷基；和R3是羧酰胺、酰基、取代链烯基、取代烷基、酰胺基、肟基、炔基、酮甲基、氨基烷基、磺酰甲基、亚硫酰甲基、CF2OR、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、亚硫酰基、酰氧基、磺酰基、OCF2R、偶氮基、氨基磺酰基、磺酰氨基或氨基草酰基。
DE 4338770涉及用作磷脂酶A2抑制剂的式(v)吲哚羧酸或四唑衍生物。
其中Q是CO、CH2或CHNHCOR，R1是XH、Ar或XAr；X、Y、Z是任选被一个O原子取代的1-19个碳的烷基、2-19个碳的链烯基、2-19个碳的炔基；R2是COOH、YCOOH、四唑基或Y-四唑基；和R3是H、ZH、Ar、ZAr、ZOR、ZSR、ZNHR。
发明简述本发明涉及式I化合物 其中
R1是a)部分 或b)C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15环烷基烷基、C10-C17杂芳基烷基、C7-C14-芳基烷基，优选选自苄基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基、苯基、苄基和萘基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R4是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、-CH2-杂芳基、苯基或C7-C18芳基烷基，其中环烷基、杂芳基、苯基和芳基的环可任选被1-5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和环烷基可任选被卤素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基或苯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、C7-C18芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、苯基和萘基可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(优选-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C7-C18芳基-烷基；或其药学上可接受的盐或酯形式。
本发明的优选化合物是式(II)和(III)的化合物 其中R1是C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15环烷基烷基、C10-C17杂芳基烷基、C7-C14芳基烷基，优选选自苄基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基和芳基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-杂芳基或C7-C18芳基-烷基，其中环烷基、杂芳基和芳基的环可任选被1-5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基可任选被卤素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基或苯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(优选-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、苯基和萘基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(优选-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C7-C18芳基-烷基；或其药学上可接受的盐或酯形式。
根据本发明的化合物的特定实例包括；(1-{4-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-1-H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；{1-{4-(3-甲氧基苄氧基)-苯基}-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；{1-(4-(3-氯苄氧基)-苯基)1-H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-{4-(4-氰基苄氧基)-苯基}-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-{4-(3，5-二甲氧基苄氧基)-苯基}-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；{1-[4-(3-氯苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(4-叔丁基苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，4-二氯苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(4-氰基苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；
{5-氯-1-[3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸；{1-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；5-[4-(5-氟-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]-呋喃-2-羧酸乙基酯；{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸；5-[3-(5-氯-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯；{5-氯-1-[3-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；{5-氯-1-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-1H-吲哚-3基}-氧代乙酸；[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；{1-(4-氟苄基)-5-{2-(4-氟苯基)乙氧基}-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；(1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；{1-苄基-5-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)-1H-吲哚-3基}(氧代)乙酸；(5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯并[1，3]二噁-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-(2-萘基-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；或它们的药学上可接受的盐或酯形式。
本文中化合物的优选的盐形式非限定性包括钠盐和钾盐。这些化合物的其他有用的盐形式包括与本领域已知的药学上可接受的无机和有机碱形成的盐。使用无机碱制得的盐形式包括治疗上可接受的碱金属或碱土金属例如钠、钾、镁、钙等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺，例如苄胺、单-、二-和三烷基胺，优选具有1-6个碳原子、更优选具有1-3个碳原子的烷基的胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单-、二-和三乙醇胺。也可使用最多含6个碳原子的烷基二胺，例如己二胺；最多含有6个碳原子的环状饱和或不饱和的碱，包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和它们的N-烷基和N-羟基烷基衍生物，例如N-甲基-吗啉和N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。也可形成季铵盐例如四烷基形式(如四甲基形式)、烷基-链烷醇形式(如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)，以及环状铵盐形式，如N-甲基吡啶鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓、N，N-二-甲基-吗啉鎓、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鎓或N，N-二甲基-哌啶鎓盐形式。这些盐形式可以使用式I的酸性化合物和本领域已知的方法制备。
本发明化合物的酯形式包括具有1-6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原子的支链烷基酯，包括甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。本发明所使用的其它酯包括式-COOR9的酯，其中R9选自下式 其中R10、R11、R12和R13独立地选自氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳基烷基；杂芳基或烷基杂芳基，其中所述杂芳环通过1-6个碳原子的烷基链连接。
本文化合物优选酯的形式非限定性包括C1-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苄基酯等。
为了本发明的目的，术语“烷基”包括直链和支链烷基部分，优选具有1-8个碳原子。术语“链烯基”是指含有一个双键并包括具有2-7个碳原子的直链和支链部分的脂肪烃基。所述链烯基部分可存在E或Z构型；本发明的化合物包括所有两种构型。术语“炔基”包括具有至少一个三键，并含有2-7个碳原子的直链和支链部分。术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的环烃基，非限定性包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰烷基或金刚烷基。为了本发明的目的，术语“芳基”被定义为芳香烃部分，可被取代或未取代。芳基非限定性选自以下基团苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基、亚苊基或亚菲基。
为了本发明的目的，术语“杂芳基”被定义为芳香杂环体系(单环或双环)，其中杂环部分是包含1-4个选自S、N和O的杂原子的五或六元环，非限定性包括(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基-咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹啉唑、喹啉、吡咯烷基；(2)双环芳香杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环(i)与具有一个氮原子的6-元芳香(不饱和)杂环相稠合；(ii)与具有两个氮原子的5-或6-元芳香(不饱和)杂环相稠合；(iii)与具有一个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-元芳香(不饱和)杂环相稠合；或者(iv)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香(不饱和)杂环相稠合。
为了本发明的目的，术语“烷氧基”被定义为C1-C6烷基-O；其中烷基如上所定义。
为了本发明的目的，术语“芳基烷基”被定义为芳基-C1-C6烷基；芳基烷基部分包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。为了本发明的目的，术语“环烷基烷基”表示如上所定义的烷基部分进一步被如上所定义的环烷基所取代。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的抑制剂，因此用于在哺乳动物、优选人体中治疗、抑制、防止或预防那些涉及PAI-1的产生和/或作用的过程。因此，本发明化合物用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病和由所述病症引起的心血管疾病，预防与冠状动脉和脑血管疾病有关的血栓形成性疾病。这些化合物也用于抑制涉及血栓形成和血栓形成前状况的疾病进程，非限定性地包括，动脉粥状硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、大脑血栓形成、外科手术(例如关节置换术)的血栓栓塞并发症以及末梢动脉闭塞。这些化合物可用于治疗与心房纤维性颤动有关或由心房纤维性颤动引起的中风。
本发明的化合物也用于治疗与细胞外基质蓄积有关的疾病，非限定性包括，肾纤维变性、慢性堵塞性肺疾病、多囊性卵巢综合症、再狭窄、肾血管疾病以及器官移植排斥。
本发明化合物还可用于治疗恶性肿瘤以及与新血管生成有关的疾病(例如糖尿病性视网膜病)。
本发明化合物也可以在涉及血管开放，包括血管手术、血管移植和斯滕特(stent)固定模开放、器官、组织和细胞植入法和移植术的过程或方法的同时和以后使用。
本发明化合物也可以用于治疗炎症性疾病、败血症休克以及与感染有关的血管损害。
本发明化合物也可以用于处理在透析、血液贮藏过程中，在液相、特别是在活体外血小板聚集中所使用的血液和血液制品。本发明化合物还可在手术的血液化学分析过程中被加入到人血浆中以测定其溶血纤溶解能力。
本发明化合物也可以与促凝血酶原激酶原剂、纤溶剂和抗凝剂联合使用。
本发明化合物也可以用于治疗癌症，非限定性包括乳腺和卵巢癌，并作为转移癌症鉴定的造影剂。
本发明的化合物也可以用于治疗阿尔茨海默氏病。所述方法以采用PAI-1抑制遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内的纤溶酶原激活物为特征。所述方法也以使遭受或罹患阿尔茨海默氏病的哺乳动物、特别是人体内纤溶酶浓度的水平提高或正常的方法为特征。
本发明的化合物也可用于通过控制基质细胞增生和增加细胞外基质蛋白治疗伴有骨髓外化生的骨髓纤维变性。
本发明的化合物也可以与含有蛋白酶抑制剂的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)相结合，用于治疗接受此治疗的感染HIV-1病人的溶血纤溶解损害和血凝过快的疾病。
本发明的化合物也可以用于治疗糖尿病性肾病和与肾病有关的肾透析。
本发明的化合物也可以用于治疗癌症、败血症、肥胖症、抗胰岛素性、增生性疾病例如牛皮癣、增强凝血自身稳定、脑血管疾病、微血管疾病、高血压、痴呆、骨质疏松症、关节炎、哮喘、心力衰竭、心律失常、心绞痛；以及作为激素替代剂，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、骨质疏松症、骨质减少的进程；减少炎症表现、减少C-反应蛋白；或者预防或治疗低级血管炎症、中风、痴呆、冠心病、心肌梗死的初期和继发性的预防、稳定性和不稳定性心绞痛、冠状动脉疾病的早期预防，心血管疾病、末梢血管疾病、末梢动脉疾病、急性血管综合症的继发性预防；减少以下危险经受心肌换血管术手术、患有微血管疾病例如肾病、神经病、视网膜病以及肾病综合症、高血压、1型和2型糖尿病和有关的疾病、高血糖、血胰岛素过多、恶性损害、早期恶性损害、胃肠道恶性肿瘤、脂肉瘤和上皮瘤、增生性疾病例如牛皮癣，增强凝血自身稳定和/或增强内皮功能，以及所有形式的脑血管疾病。
本发明化合物也可局部施用以愈合伤口，预防疤痕形成。
所述治疗、抑制、防止或预防哺乳动物体内每一种病症或本文所列出疾病的方法是本发明的一部分。每一种方法包括给予需要治疗的哺乳动物药学上或治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯形式。
本文所描述的每种方法包括给需要这些治疗的哺乳动物施用药学有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或酯形式。可以理解，药学有效量的化合物是提供改善症状或上述疾病的基础成因或者抑制或减轻疾病症状发作所必需的最小使用量。
因此，本发明进一步涉及一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物 其中R1是a)部分
或b)C1-C8烷基、C1-C3环烷基烷基、C1-C3杂芳基烷基、C1-C3-芳基烷基，优选选自苄基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基、苯基、苄基和萘基可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R4是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、-CH2-杂芳基、苯基或C1-C8芳基烷基，其中环烷基、杂芳基、苯基和芳基的环可任选被1-5个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和环烷基基团可任选被卤素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基或苯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、苯基和萘基可任选被1-3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、-O-C1-C3全氟烷基(优选-OCF3)、-S-C1-C3全氟烷基(优选-SCF3)、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C8芳基-烷基；或其药学上可接受的盐或酯形式。
本发明的方法本发明的化合物可以按照下述的方法和实施例，利用易于得到的起始原料、试剂和常规合成方法来容易地制备。也可以使用这些方法步骤的不同变化，这些变化对药物化学家来说本身是已知的并属于他们的制备技术范围内。在下面的反应路线中，R1-R8选自如上定义的基团。
方法A取代的吲哚首先与具有可进一步反应的合适基团的芳基碘化物、溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯在氮上进行芳基化。该合适基团非限定地可以是醚取代基，例如甲氧基或苄氧基。在铜(I)或铜(II)盐和碱的存在下，在诸如吡啶、三甲基吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)或DMSO的溶剂中，于100-200℃的升高温度下，吲哚与芳基卤化物尤其是芳基碘化物反应在氮上进行芳基化。吲哚的N-芳基化也可以通过与芳基碘化物、溴化物、氯化物和三氟甲磺酸酯在碱，优选NaOt-Bu或K3PO4，和与Pd2(dba)3结合的庞大多电子膦配体存在下，在惰性溶剂例如甲苯中，于80-100℃下进行反应的。可通过常规方法脱醚保护基团，例如对于甲基醚，在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)中于-78-+25℃下，用BBr3将之处理成苄基醚，然后在极性溶剂例如甲醇中，在披钯碳(Pd-C)上进行氢化反应。然后在碱例如KOH或NaH存在下，在惰性溶剂例如THF、二氧六环、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下，与芳基或苄基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯反应进行羟基的烷基化。然后产物与1-100当量的或为纯的草酰氯，在惰性溶剂例如DCM、THF或二氧六环中，于-40-64℃进行反应。得到的乙醛酰氯中间体与水或例如Na2CO3、NaHCO3或NaOH的碱的水溶液进行水解。得到的溶液进行酸化，并用疏水溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，分离出产物。
方法B在苄基、二苯甲基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯存在下，在碱例如KOH或NaH存在下，在惰性溶剂例如THF、二氧六环、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下，将3-或4-羟基吲哚进行烷基化。使用Pd-C、氢源，该氢源例如是纯的H2、NH4CHO、NH4OAc、HCO2H、环己二烯或异丙醇，或者是它们在溶剂例如甲醇、乙醇或丙醇中，于25-100℃下，得到的醚通过氢化，优选通过转移氢化进行选择性脱保护。得到的羟基吲哚可与芳基氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，在碱例如CsCO3或K2CO3的存在下，在惰性溶剂例如吡啶、三甲基吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于25-110℃下进行O-芳基化。使用上述方法A中的步骤，可将醚中间体转化成乙醛酸产物。
Ar＝苯基、任选取代的苯基、萘基；R14、R15＝卤素、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、C(O)CH3或-NO2的任选取代基。
方法C5-羟基吲哚可与脂肪醇在三苯基膦和偶氮二羧酸酯，特别是二乙基-、二异丙基-或二-叔丁基偶氮二羧酸酯存在下，在惰性溶剂优选THF中，于2-25℃下进行O-芳基化。可选择地，可根据上述方法B中的步骤，并在烷基、苄基、苯乙基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化或三氟甲磺酸酯存在下，在碱例如K2CO3、Cs2CO3、KOH或NaH存在下，在惰性溶剂例如THF、二氧六环、吡啶、DMF、NMP或DMSO中，于-40-+100℃下进行烷基化，可制得N-苄基-5-羟基吲哚。1H-吲哚中间体可如上所述地与烷基、苄基、苯乙基或萘甲基碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸酯进行烷基化。得到的N，O-烷基化吲哚可如上所述地与草酰氯反应形成产物。
R14＝卤素、C1-C3全氟烷基(优选-CF3)、C(O)CH3或-NO2的任选取代基；本发明还提供了单独含有本发明化合物或者与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂相混合地含有本发明化合物的药物组合物。该药物组合物用于治疗由溶血纤紊乱如深静脉血栓形成、冠心病和肺纤维化等引起的疾病。
所使用的精确剂量，取决于包括宿主、是兽用药物还是人用药物、所治疗病症的性质和严重程度、给药方法以及所使用的特殊活性剂的各种因素。可以通过任何常规途径给予所述化合物，特别是经肠给药，优选以片剂或胶囊形式口服给药。所给予的化合物可以是游离的或适当的药学上可接受的盐形式，可用作药物使用，特别是用于预防或治疗动脉粥样硬化和后遗症(心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、肾衰竭、中风、末梢动脉堵塞和有关的疾病)。这些方法将减慢所述疾病的发展速度并帮助身体恢复到正常的方面。
本领域已知的任何合适载体都可以用于制备所述药物组合物。在所述组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质。在散剂中，所述载体是精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分相混合。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合特性载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。成囊材料也可以与本发明的化合物一起使用，术语“组合物”是指包括活性组分与成囊材料作为配方，有或没有其他载体。在本发明的抗-粥样动脉硬化药物的传输中也可以使用囊剂。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳液、浆剂和酏剂。本发明的化合物可溶于或悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。优选的液体载体是一种适合胃肠外注射的载体。当化合物充分可溶时，它们可直接溶于使用或不使用合适的有机溶剂例如丙二醇或聚乙二醇的生理盐水中。如果需要，精细粉碎化合物的分散体可在淀粉溶液或羧甲基纤维素钠水溶液中，或合适的油例如花生油中进行配制。为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物，可以通过肌内、腹膜内或皮下注射使用。在许多情况下，可以使用液体组合物形式代替优选的固体口服给药方法。
优选配制所述化合物的单位剂型进行标准给药。这样，在医生的指导下，可以将组合物容易地细分成较下的剂量。例如，可以将单位剂量配制成包装散剂、管形瓶或安瓿，并优选为胶囊或片剂形式。根据病人的具体需要，在这些组合物的单位剂型中的本发明活性化合物可以以大约1克到15或更多的量存在，每天给药一次或多次。活性化合物的日剂量可以根据给药途径、患者的体重、年龄和性别、疾病状态的严重程度以及通过对血液追踪分析和患者恢复的速度所显示出的对治疗的反应而作变化。开始使用大约1克的最小日剂量的治疗方案，分析PAI-1的血液水平和患者症状的减轻情况，可以确定是否需要较大的剂量。基于以下提供的数据，为人用和兽用所设计的日剂量为约25-约200mg/kg/天，更经常地为大约50-约100mg/kg/天。
通过下面的实验方法，确定本发明化合物抑制纤溶酶激活物抑制剂-1的能力。
对PAI-1抑制作用的初步筛选将试验化合物以终浓度为10mM溶于DMSO中，然后在生理缓冲液中稀释100X。通过把试验化合物(1-100μm终浓度，最大DMSO浓度为0.2％)加入到包含140nM重组人纤溶酶原激活物抑制剂-1(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH为6.6的缓冲液中来启动抑制测试。然后在室温下培育1小时，加入70nM重组人组织纤溶酶原激活物(tPA)，并将试验化合物、PAI-1和tPA的混合物继续培育30分钟。第二次培育后，加入为tPA显色底物的Spectrozyme-tPA(American Diagnostica，Greenwich，CT)，并在0和60分钟时读取405nm处的吸光度。在试验化合物和PAI-1存在时，相关的PAI-1抑制作用相当于残余的tPA活性。对照试验包括PAI-1对tPA在所使用摩尔比例(2∶1)下的完全抑制作用，并且单独的试验化合物对tPA没有任何效果测定抑制PAI-1的IC50的试验本试验是基于tPA和活性PAI-1之间的非-SDS可分离相互作用。首先，用人tPA(10μg/ml)涂布试验平板。将试验化合物以10mM的浓度溶解在DMSO中，然后用生理缓冲液(pH7.5)稀释成终浓度为1-50μM。然后，在室温下将试验化合物与人PAI-1(50ng/ml)培育15分钟。用0.05％Tween 20和O.1％BSA的溶液洗涤tPA涂布的平板，然后用3％BSA溶液封阻平板。然后，将试验化合物/PAI-1溶液的一等份试样加入到tPA涂布的平板中，在室温下培育1小时并洗涤。通过加入一等份抗人PAI-1的33B8单克隆抗体的1∶1000稀释液，并在室温下培育平板1小时(Molecular Innovations，RoyalOak，MI)来评估与平板结合的活性PAI-1。再次洗涤该平板，并加入在山羊血清中稀释至1∶50,000的山羊抗小鼠1gG-碱性磷酸酶偶联物溶液。将平板在室温下培育30分钟，洗涤并加入碱性磷酸酶底物的溶液。将平板在室温下培育45分钟，并在OD405nm处测定显色。使用在试验化合物各不相同的浓度下结合到tPA的PAI-1的量来确定IC50。使用对数最佳拟合方程式分析结果。从在0-100ng/ml范围内的标准曲线确定的人PAI-1的试验灵敏度为5ng/ml。
抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1的本发明化合物概括在表1中。
表1
实施例1(1-{4-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸 步骤1将在60ml无水N-甲基-吡咯烷(NMP)中的2.63g(22.5mmol)吲哚、5.26g(22.5mmol)4-碘苯甲醚、0.43g(3mmol)CuBr和4.14g(30mmol)K2CO3的浆液在搅拌下加热回流16小时。冷却溶液，然后倒入水中并用乙酸乙酯混摇。用硅藻土垫板过滤完全的两相体系，分离各相，有机相用MgSO4干燥并浓缩。粗产物过硅胶柱色谱(5-7％EtOAc-正己烷)，得到为无色固体的3.53g 1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚。
步骤2在-78℃下向在80ml无水DCM中的2.90g(13mmol)1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚中加入2.27ml(24mmol)BBr3。将溶液逐渐升温到室温过夜。然后将溶液倾入冰和水的浆液中。加入盐水并用乙酸乙酯萃取产物。有机相用MgSO4干燥并浓缩。粗产物过硅胶柱色谱，得到油状的0.73g1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚。
步骤3向1.2mlDMF中的0.038g(0.18mmol)1-(4-羟基苯基)-1H-吲哚中加入0.05g(0.38mmol)K2CO3并且混合浆液30分钟。然后加入59mg(0.3mmol)α溴-对-甲苯基氰和0.01g(66μmol)NaI，浆液在60℃下混合4小时。冷却溶液并再加入2mlDMF，然后加入0.10g PS-缓血酸胺清除剂(ArgonautTechnologies，San Carlos，CA)。所得浆液在60℃下再混合3小时并冷却。过滤反应物并浓缩溶液，得到油状的0.045g 1-{4-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-1H-吲哚。
步骤4向在1ml THF中的来自部分3中的产物的溶液中加入在THF中的200μl 1M(COCl)2。将溶液混合5分钟，然后再加入200μl1M(COCl)2。将溶液用6小时加热到55℃并冷却。将溶液从反应容器中排入到盛有2ml NaHCO3水溶液的指管中，混合两相体系过夜，期间再加入1ml 2N HCl水溶液。用2ml DCM萃取产物，分离有机相并浓缩。残留物用RP-HPLC纯化(见下面的注解1)，得到油状的(1-{4-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸(19.9mg)。LC/MS数据(见下面的注解2)(分子离子和保留时间)m/z397(M+H)；1.97分钟。
注解1.半-制备RP-HPLC条件带有Unipoint软件的吉尔森(Gilson)半-制备HPLC系统柱Phenomenex C18 Luna 21.6mm×60mm，5μM；溶剂A水(0.02％的THF缓冲液)；溶剂B乙腈(0.02％的TFA缓冲液)；溶剂梯度时间05％B；2.5分钟5％B；7分钟95％B；保持95％B5分钟。
流速22.5mL/分钟。
产物峰基于UV吸收进行收集并浓缩。
注解2.分析LCMS条件带有Chemstation软件的Hewlett Packard 1100 MSD柱在23℃时YMC ODS-AM2.0mm×50mm的5μ柱。
溶剂A水(0.02％的TFA缓冲液)溶剂B乙腈(0.02％的TFA缓冲液)梯度时间05％B；0.3分钟5％B；3.0分钟90％B；保持95％B2分钟。
流速1.5mL/分钟检测254nm DAD；API-ES扫描方式正向150-700；碎片仪70mV。
根据实施例1中提出的相同步骤，使用吲哚、5-氟吲哚、5-甲基吲哚、5-氯吲哚、4-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚、α-溴-对甲苯基氰、3-甲氧基苄基溴化物、3-氯苄基溴化物、3，5-二甲氧基苄基溴化物、4-叔丁基苄基溴化物、2，4-二氯苄基溴化物、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苄基溴化物、4-(4-溴甲基)苯基-1，2，3-噻二唑、4-(溴甲基)-2，6-二氯吡啶和5-氯甲基呋喃羧酸乙基酯，制得实施例2-19的化合物。
注解3.以不同的路线在较大规模上再次合成实施例5，并从EtOAc中进行结晶得到黄色固体m.p.175-177℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.49(s，3H)，5.23(s，2H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.57-7.63(m，4H)，8.10(s，1H)，8.47(s，1H)；MSm/z(ESI)420(M+H)；分析计算(C24H18ClNO4)C、H、N。
实施例20[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸
步骤1将5.56g(62mmol)Na2CO3、3.03g(15.5mmol)5-溴吲哚、3.415g(16.5mmol)4-(三氟甲氧基)苯基硼酸和0.50g(0.43mmol)四苯基膦钯的搅拌浆液加热回流3小时。冷却反应混合物并倒入到300mL水中，并用乙酸乙酯混摇。过滤结合在一起的水相和有机相，分离有机相，有机相用MgSO4干燥并浓缩。残留物过二氧化硅柱色谱(用20-33％EtOAc-正己烷洗脱)，得到固体的2.49g(58％)5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吲哚。
步骤2将在10mL无水N-甲基吡咯烷中的0.6g(2.6mmol)5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚、0.53mL(2.8mmol)4-(三氟甲氧基)碘苯、0.075g(0.52mmol)溴化铜(I)和0.54g(3.9mmol)K2CO3的混合物在搅拌下加热回流整夜。冷却反应，然后倒入到200mL水中。水溶液用200mL乙酸乙酯混摇，过滤结合在一起的水相和有机相，分离有机相。用200mL乙酸乙酯对水相进行多次萃取，用盐水洗涤混合的有机相并浓缩。粗产物过二氧化硅柱色谱(5-7％EtOAc-正己烷为洗脱剂)，得到0.505g(产率44％)的1，5-双-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吲哚。
实施例14的步骤3可通过使用Quest 210并列合成器(ArgonautTechnologies，San Carlos，CA)和使用5mL特氟隆(Teflon)反应器来进行。通过在反应容器中的磁力搅拌棒的垂直运动来实现反应混合物的混合。通过对反应器施加氮气的正压力而实现反应器的排水。
步骤3向在3mL无水THF中的0.505g(1.15mmol)1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚中加入0.13mL(2.9mmol)草酰氯。在室温下将溶液混合18小时，然后将反应器中的内容物排入到含有10mL NaHCO3的指管中。盖上指管并将其摇动，然后通过滴加加入10mL 2N HCl水溶液将溶液酸化。移出有机相并浓缩。粗产物用RP-HPLC(见注解1)纯化，得到0.142g[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙基酯。
步骤4向在1mL THF中的步骤3制得的0.142g[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸乙基酯中加入2ml 0.5M的LiOH溶液。使用轨道式摇动5小时，此时TLC显示反应完成。通过滴加2NHCl水溶液将溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。通过滤过ChemElute柱(Varian Inc.，Palo Alto，CA)而将有机相干燥，并蒸发溶剂得到黄色固体的82mg[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(s，1H)，8.64(s，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，2H)，7.57-7.68(m，3H)，7.46-7.56(m，3H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，MSm/z(ESI)508.2(M-H)；实施例21{1-(4-氟苄基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸 步骤1向在冰中冷却到0℃的在40ml无水THF中的1.06g(8mmol)5-羟基吲哚和2.09g(8mmol)三苯基膦的溶液中加入1.0mL(8mmol)4-氟苯乙醇和1.6ml(8mmol)二异丙基偶氮二羧酸酯。将溶液逐步到室温过夜。浓缩溶液，残留物过使用20-25％EtOAc-正己烷的二氧化硅柱色谱，得到白色固体的0.525g 5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。
步骤2向悬浮在20ml无水THF中的、在矿物油中的0.2g NaH的60％分散体中加入步骤1制得的0.61g(2.38mmol)5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。将浆液搅拌15分钟，然后加入0.33ml(2.6mmol)的4-氟苄基溴化物。搅拌浆液过夜。真空浓缩浆液，并将残留物再溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥并浓缩。残留物过二氧化硅柱色谱，得到蓬松粉末的0.61g 1-(4-氟-苄基)-5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-1H-吲哚。
步骤3向在10ml无水THF中的部分3的产物的溶液中加入0.30ml(COCl)2。在室温下搅拌溶液超过4夜。将溶液倾倒入盛有20ml NaHCO3溶液的烧瓶中。加入10ml 2N HCl溶液进行酸化，溶液用DCM萃取，并浓缩有机相。残留物通过RP-HPLC(见上面的注解1)进行纯化，得到0.43g黄色固体m.p.171-173℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，5.33(s，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.97-7.05(m，4H)，7.14-7.18(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.85(s，1H)，8.92(s，1H)；MSm/z(ESI)434(M-H)。
实施例22(1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸按照实施例21中步骤3的方法，使用1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚制得了(1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.60(s，1H)，7.79(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.25-7.43(m，7H)，6.99(dd，J＝6.8，2.5Hz，1H)，5.55(s，2H)，5.13(s，2H)，MSm/z(ESI)386(M+H)。
实施例23[1-苄基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酸 步骤1将0.98g(3.12mmol)1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚、0.20g20％的披钯碳和1.51g(24mmol)NH4CHO的浆液在搅拌下加热回流3天。冷却反应，并再加入0.20g20％的披钯碳和1.33g NH4CHO。反应继续回流24小时，此时通过TLC显示反应完成。用纸过滤反应并浓缩。残留物过使用25-40％EtOAc-正己烷的二氧化硅柱色谱，得到固体的0.44g1-苄基-5-羟基-1H-吲哚。
步骤2将在12ml DMF中的0.413g(1.85mmol)1-苄基-5-羟基-1H-吲哚、0.3ml(2.2mmol)3-氯-4-氟三氟甲苯和1.0g(3.0mmol)Cs2CO3的浆液在搅拌下于130℃下加热16小时。冷却反应，并过滤以除去Cs2CO3。真空浓缩溶液并过二氧化硅柱色谱(使用5-7％EtOAc-正己烷)，得到油状的0.51g 1-苄基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚。
步骤3向在8ml无水THF中的部分2的产物的溶液中加入0.22ml(COCl)2。溶液在室温下搅拌4小时。加入10ml饱和NaHCO3溶液，并将两相体系搅拌0.5小时。加入2N HCl水溶液进行酸化，溶液用DCM进行萃取，浓缩有机相。残留物用RP-HPLC纯化，得到0.315g黄色晶体m.p.152-154℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.42(s，2H)，6.89(d，J＝4.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝6.2Hz，1.2Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34-7.40(m，5H)，7.74(s，1H)，8.06(s，1H)，9.04(s，1H)；MSm/z(ESI)472(M-H)。
实施例24(5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3基)-氧代-乙酸 步骤1向在110mL丙酮中的2.92g(22mol)5-羟基吲哚和12.43g(90mmol)K2CO3的浆液中加入2.07mL(24mmol)烯丙基溴。将反应物在室温下搅拌超过2天，此时TLC显示反应未完成。再加入0.66mL烯丙基溴，并将反应加热回流1.5小时，并在室温下搅拌过夜。过滤反应物以除去沉淀并浓缩。粗产物过硅胶柱色谱(使用20-33％EtOAc-正己烷)，得到油状的3.128g(18mmol)5-烯丙氧基吲哚。
步骤2向在40mL无水THF中的0.45g(9.4mmol)氢化钠(在矿物油中的50％分散体)浆液中加入1.90g 5-烯丙氧基吲哚。将浆液在室温下搅拌15分钟，然后滴加1.14mL(9mmol)苯磺酰氯。反应在室温下搅拌超过三夜，然后倾倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。浓缩时产物凝固，并将粗产物用二乙醚一起研磨得到浅褐色固体的1.36g 5-烯丙氧基-1-苯磺酰基-1H-吲哚。
步骤3向螺口小瓶中的在1.6mL甲苯中的43mg(0.14mmol)5-烯丙氧基-苯磺酰基-1H-吲哚的溶液中加入31μl(0.4mmol)环丁烷-甲醇和0.66mL 0.6M双(三甲基甲硅烷基酰胺)钠在甲苯中的溶液。在轨道式振动下，将溶液加热到100℃过夜。浓缩反应物并将粗产物再溶于2.4mL的1N HCl溶液中，并用1.6mL二氯甲烷萃取水溶液。分离各相，并浓缩有机相，并在温和加热(大约50℃)过夜下，真空干燥残留物。
步骤4将步骤3制得的粗5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-1H-吲哚再溶于0.5mL无水THF中，并加入0.22mL(2.5mmol)草酰氯。在轨道式振动机上混合反应过夜。浓缩反应物并将粗产物再溶于少量二氯甲烷中。然后加入0.8mL的1N NaOH水溶液，封盖反应并摇动。通过滴加2N的HCl水溶液酸化溶液，并用1.6mL二氯甲烷萃取。LC/MS(见注解2)显示反应未完成。将粗产物再溶于0.5mL无水THF中，加入0.16mL草酰氯，并在轨道式振动下于40℃混合反应6小时。如前所述处理反应，并通过PR-HPLC(见注解1)纯化粗产物，得到6.2mg(19.8μmol)(5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸LC/MS数据(分子离子和保留时间)m/z 312(M-H)；2.49分钟。
使用实施例24的步骤3和4提出的方法，使用苯乙醇、胡椒醇、4-甲氧基苯乙醇、1-萘基-乙醇、3-三氟甲基苯乙醇和4-溴苯乙醇，制得了实施例25-30的化合物。
权利要求
1.式(I)化合物 其中R1是a)部分 或b)C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15环烷基烷基、C10-C17杂芳基烷基、C7-C14-芳基烷基，选自苄基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基、苯基、苄基和萘基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R4是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2；X是O、S或NH；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、-CH2-杂芳基、苯基或C7-C18芳基烷基，其中环烷基、杂芳基、苯基和芳基的环可任选被1-5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基和环烷基可任选被卤素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是(a)氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基或苯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3烷基硫代、C1-C3全氟烷基硫代、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；或(b)部分X-R6；R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、C7-C18芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、苯基和萘基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C7-C18芳基-烷基；或其药学上可接受的盐或酯形式。
2.根据权利要求1的式(II)化合物 其中R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1的式(III)化合物 其中R1、R2和R6如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1-3任一项中的化合物，其中R2是氢。
5.根据权利要求1-4任一项中的化合物，其中R3是氢、C1-C8烷基、卤素或-O-C2-C8链烯基。
6.式(II)或(III)的化合物 其中R1是C1-C8烷基、苯并[1，3]二噁-5-基甲基、C4-C15环烷基烷基、C10-C17杂芳基烷基、C7-C14芳基烷基，选自苄基、CH2-1-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基和芳基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R4是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2；R5是C1-C8烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-杂芳基或C7-C18芳基-烷基，其中环烷基、杂芳基和芳基的环可任选被1-5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2-CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R2是氢、C1-C6烷基或C1-C3全氟烷基，其中烷基可任选被卤素、-CN、C1-C6烷氧基、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2取代；R3是氢、卤素、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基或苯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；R6是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、C1-C8芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂芳基、苯基和萘基可任选被1-3个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基，优选-OCF3、-S-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、-CN、-C(O)CH3、-CO2R7、-S(O)2CH3、-OH、-NH2或-NO2中的基团取代；和R7是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或C7-C18芳基-烷基；或其药学上可接受的盐或酯形式。
7.权利要求1的化合物，该化合物是(1-{4-[(4-氰基苄基)氧]苯基}-1H-吲哚-3-基)(氧代)乙酸，{1-[4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-氰基苄氧基)-苯基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3，5-二甲氧基-苄氧基)-苯基]-5-氟-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(3-氯-苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-叔丁基-苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，4-二氯苄氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(4-氰基-苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄氧基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，{1-[4-(2，6-二氯-吡啶-4基甲氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸，5-[4-(5-氟-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]-呋喃-2-羧酸乙基酯，{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3-基}-氧代乙酸，5-[3-(5-氯-3-羧基(氧代)甲基-1H-吲哚-1-基)苯氧基甲基]呋喃-2-羧酸乙基酯，{5-氯-1-[3-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基苄氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，{5-氯-1-[3-(2，6-二氯-吡啶-4基甲氧基)-苯基]1H-吲哚-3基}-氧代-乙酸，[1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酸，{1-(4-氟苄基)-5-{2-(4-氟苯基)乙氧基}-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，(1-苄基-5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，{1-苄基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-1H-吲哚-3-基}(氧代)乙酸，(5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-苯乙基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-苯并[1，3]二噁-5-基甲基-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-(2-萘基-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，(5-烯丙氧基-1-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，或(5-烯丙氧基-1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-1H-吲哚-3-基)-氧代-乙酸，或它们的药学上可接受的盐或酯形式。
8.一种抑制哺乳动物纤溶酶原激活物抑制剂的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
9.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1-7任一项的化合物和药学载体。
10.一种治疗哺乳动物血栓形成或溶血纤损伤的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
11.权利要求10的方法，其中血栓形成或溶血纤损伤与动脉粥样硬化斑块形成、静脉和动脉血栓形成、心肌缺血、心房纤维性颤动、深静脉血栓形成、凝血综合症、肺纤维化、脑血栓形成、外科手术的血栓栓塞并发症或末梢动脉阻塞有关。
12.一种治疗哺乳动物末梢动脉疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
13.一种治疗哺乳动物的与心房纤维性颤动有关或由其引起的中风的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
14.一种治疗哺乳动物深静脉血栓形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
15.一种治疗哺乳动物心肌缺血的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
16.一种治疗哺乳动物的由非胰岛素依赖性糖尿病引起的心血管疾病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
17.一种治疗哺乳动物动脉粥样硬化斑块形成的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
18.一种治疗哺乳动物慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
19.一种治疗哺乳动物肾纤维化的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-15任一项的化合物。
20.一种治疗哺乳动物多囊卵巢综合症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
21.一种治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
22.一种治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给需要此治疗的哺乳动物施用药学有效量的权利要求1-7任一项的化合物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物其中R
文档编号A61K31/433GK1723198SQ200380105447
公开日2006年1月18日 申请日期2003年12月9日 优先权日2002年12月10日
发明者李·道尔顿·詹宁斯, 哈桑·马哈茂德·埃洛卡达斯, 杰拉尔丁·露丝·麦克法兰 申请人:惠氏公司