专利名称：：纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有纤溶酶原激活物抑制因子-1(以下也称为「PAI-1))抑制活性的新化合物，以及以该化合物作为有效成分的PAI-I抑制剂。本发明还涉及以具有PAI-I抑制活性的上述化合物作为有效成分的、在PAI-I活性与发病相关的各种疾病的预防或治疗中有効的医药组合物。
背景技术：
：心房颤动中的心房内血栓、由于大动脉或颈动脉上产生的粉瘤(粥样硬化病灶)的脱落而出现的血栓可成为脑栓塞症、脑梗塞或短暂性脑缺血发作等的缺血性脑血管障碍，或心绞痛，心肌梗塞，心房颤动中的心房内血栓或心不全等的缺血性心疾病的病因。对于血液循环，不但要求用于向体内组织运输氧、营养，回收废物的流动性，而且在外伤等情况下进行止血并防止血液损失的凝固性也非常必要。可认为在这种相反机能的流动性和凝固性未达到平衡而向凝固一方倾斜的情况下，会在血管内产生血栓，产生缺血性的脑血管障碍、心脏疾病。纤维蛋白溶解系统(以下称为「纤溶系统))在血栓溶解、组织的破坏和修复、细胞转移等方面起着重要作用。通过纤溶酶原激活物(以下称为「PA」)将纤溶酶原变换成纤溶酶，纤溶系统被活性化。另一方面，纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)对PA进行抑制。组织型纤溶酶原激活物(以下称为「t-PA))将作为纤溶酶前体的纤溶酶原变换成纤溶酶。纤溶酶将纤维蛋白分解使之变成纤维蛋白分解产物。PAI-I为特异性抑制t-PA及尿激酶型纤溶酶原激活物(以下称为「u-PA))的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制纤溶酶的生成，从而抑制纤维蛋白的分解。由于立体结构不同，PAI-I中有显示PA抑制活性的活性型(activeform)，以及不显示PA抑制活性的潜伏型(latentform)。已知通常血浆中存在20ng/mL的PAI-1，除了作为主要产生细胞的血管内皮细胞之外，还可由肝细胞，巨核细胞(megakaryocyte)，以及脂肪细胞产生。PAI-I为急性期蛋白，其产生因各种细胞因子、增殖因子而被亢进，被认为是引起败血症、播种性血管内凝固症候群(DIC)中的缺血性脏器障碍的一个原因。另外，已知存在由于PAI-I基因启动子的一个碱基被取代而成的基因多型，发现血浆PAI-I浓度会因该基因多型而增加。另外，关于糖尿病，动脉硬化的促进以及微血管并发症被认为是作为糖尿病的重要并发症的缺血性心疾病、糖尿病性网膜症以及肾障碍的原因。例如在糖尿病性肾病中，血管球内的细胞外基质的增加和间质的纤维化作为其特征被认定，血管球和曲小管中的PAI-I的表达被增强。近曲小管培养中，可认定在高血糖条件下PAI-I的产生增加。另外，使用肾间质纤维化模型小鼠的实验中，确认了PAI-I的肾组织内表达与巨噬细胞浸润之间的相关性(参照非专利文献1和2)。另外，有报道称，从浓缩肾病变症候群患者一日蓄尿，测定尿中PAI-I量的结果来看，肾病变症候群患者的尿中PAI-I浓度为高值(参照非专利文献3)。如上所述，PAI-I与糖尿病性肾病，慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍以及肾盂肾炎等肾疾病深度相关并作用的情况一直被广泛研究并报道(非专利文献48)。还有报道称，与此相对，向Thy-I肾炎模型投与作为PAI-I对抗剂的不活性PAI-I突变体或t-PA，结果可确认炎症(细胞浸润)的减轻，TGF-β的下降，以及肾小球膜基质的减少，被认为改善了Thy-I肾炎(非专利文献910)。PAI-I的血浆中浓度增加而导致的纤溶活性的下降，与心绞痛、心肌梗塞或心不全等的缺血性心疾病、深部静脈血栓症、起因于该疾病的肺栓塞症、以及糖尿病性血管障碍相关(例如，参照非专利文献11)。除了纤溶活性的下降，包括高凝血性以及血小板高凝集性的几种其他的血栓形成性异常也在糖尿病患者中体现，其有助于微小血栓形成，对糖尿病性微血管障碍、糖尿病性大血管障碍等的发展起重要的作用。如上所述，PAI-I被认为与各种疾病，具体而言各种的血栓症，癌，糖尿病，青光眼、网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大以及动脉硬化症等的各种病态的形成、发展等相关(非专利文献1217)。另外，可认为PAI-I与被认为参与血管内皮细胞的形成、脑梗塞、心肌梗塞的事件发生的日周性节奏的控制相关(非专利文献1820)。因此，抑制PAI-I活性的化合物可用作为血栓症，癌，糖尿病、糖尿病并发症等，各种肾疾病，青光眼、网膜症等眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，脱毛症，骨髄再生，由髄外造血产生的脾肿，淀粉样变性症(淀粉症)以及动脉硬化症等的各种疾病的预防和治疗剂(非专利文献2122)。尤其根据非专利文献14，报道了PAI-I促进了网膜中的血管新生，由此可认为PAI-I抑制剂可用作为网膜症，起因于血管新生的各种疾病的预防或治疗剂。另外在非专利文献23中记载了低分子PAI-I抑制剂抑制脂肪细胞的分化，阻碍了食物性肥胖的发展。由此可认为PAI-I抑制剂对于肥胖的预防和消除也有効。另外，组织的纤维化在肺，心脏，血管，肝脏以及肾脏等多数的组织、器官中产生。一直以来，有报道称通过投与PA或PAI-I抑制剂将纤溶系统活性化，可抑制肺纤维化症的发展(非专利文献，还已知PAI-I抑制剂对于组织纤维化症，尤其是肺纤维化症的治疗有効(非专利文献22，2526)。但是，还没有将其根本性治疗的药剂，现状为对症疗法下经验性地使用脱氢皮质醇、皮脂类固醇等的副肾皮质激素，以及环磷胺(烷基化剂)、咪唑硫嘌呤(代谢对抗剂，免疫抑制剂)等的细胞障碍性药剂。另外，老年痴呆症可认为是淀粉β肽(Αβ)的脑内积累为诱因而发病，现在，其预防治疗药的研究开发以Αβ的生成抑制或分解促进为目标而进行。直到最近，有报道称抑制PAI-I后，Αβ的分解被促进，暗示了PAI-I抑制剂可用作为老年痴呆症的治疗药的可能性(非专利文献27)。现有技术文献非专利文献非专利文献1=AyaN,etal.，J.Pathol.，166，289-295，1992非专禾Ij文献2:M.Lassila.et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor-lproductionispathogeneticinexperimentalmurinediabeticrenaldisease.Diabetologia(2007)50:1315-1326非专利文献3:YoshidaY,etal.,Nephron,88,24-29,2001__专禾0文献4:TakashiOda.et.al.,PAI-Ideficiencyattenuatesthefibrogenicresponsetoureteralobstruction.KidneyInternational,Vol.30(2001),pp.587-596#专禾IjJC5ShunyaMatsuo.et.al.,MultifunctionalityofPAI-Iinfibrogenesis:EvidencefromobstructivenephropathyinPAI-1-overexpressingmice.KidneyInternational,Vol.67(2005)，pp.2221—2238##^lJiK6:YHuang,et.al.，NoninhibitoryPAI-Ienhancesplasmin—mediatedmatrixdegradationbothinvitroandinexperimentalnephritis.KidneyInternational(2006)70,515-522##^lJiK7:AllisonA.et.al.,PlasminogenActivatorInhibitor-IinChronicKidneyDisease:EvidenceandMechanismsofAction.JAmSocNephrol172999-3012,2006##^lJiK8JorisJTHRoelofs.et.al.，Plasminogenactivatorinhibitor-lregulatesneutrophilinfluxduringacutepyelonephritis.KidneyInternational,Vol.75(2009)，pp.52—59非专利文献9:W.A.Border，etal.，J.Clin.Invest.，112，379，2003非专利文献10:ff.A.Border,etal.，KidneyInt.，59，246，2001非专利文献11:HunjooHaet.al.,Theroleofplasminogenactivatorinhibitor1inrenalandcardiovasculardiseases.Nephrology,Volume5,APRIL2009,203非专禾Ij文献12:MichelleK.et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor-landtumourgrowth,invasion,andmetastasis.ThrombHaemost2004；91:438-49非专禾丨J文献13:DanJ,BelyeaD,et.al.,Plasminogenactivatorinhibitor—lintheaqueoushumorofpatientswithandwithoutglaucoma.ArchOphthalmol.2005Feb；123(2):220-4.非专禾丨J文献14:AnupamBasuet.al.，PlasminogenActivatorInhibitor-I(PAI-I)FacilitatesRetinalAngiogenesisinaModelofOxygen-InducedRetinopathyI0VS,October2009，Vol.50，No.10，4971-4981##^lJiK15FabienMilliatet.al.，EssentialRoleofPlasminogenActivatorInhibitorType-IinRadiationEnteropathy.TheAmericanJournalofPathology,Vol.172，No.3，March2008，691-701#MJCM16:M.ERENet.al.，Reactivesite-dependentphenotypicalterationsinplasminogenactivatorinhibitor-ltransgenicmice.JournalofThrombosisandHaemostasis,2007,5:1500—1508非专利文献17JessicaKDevinet.al.,Transgenicoverexpressionofplasminogenactivatorinhibitor—lpromotesthedevelopmentofpolycysticovarianchangesinfemalemice.JournalofMolecularEndocrinology(2007)39,9-16非专利文献18:YukoSuzukiet.al.,Uniquesecretorydynamicsoftissueplasminogenactivatoranditsmodulationbyplasminogenactivatorinhibitor-linvascularendothelialcells.Blood,January2009,Volume113,Number2,470—47819:KojiMaemuraet.al.,CircadianRhythmsintheCNSandPeripheralClockDisorders:RoleoftheBiologicalClockinCardiovascularDiseases.JPharmacolSci103,134-138(2007)φ专禾U文20JohnA.Schoenhardet.al.，Plasminogenactivatorinhibitor-1hasacircadianrhythminblindindividuals.ThrombHaemost2007；98479-481非专利文献21=EgelundR,etal.，J.Biol.Chem.，276，13077-13086，200122:DouglasΕ.Vaughanet.al.,PAI-IAn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发明内容到目前为止，作为纤溶系统促进药U-PA的尿激酶为人们所知，但其从人尿中精制得到，生产効率、安全性并不算高。另外，尿激酶为分子量约M，000的高分子化合物。作为其他的纤溶系统促进药，已知有替索激酶(tisokinase)，阿替普酶(转基因)，那沙普酶(细胞培养)，那替普酶(转基因)，孟替普酶(转基因)，帕米普酶(转基因)以及巴曲霉，但都为高分子化合物。因此，作为纤溶系统促进药需要基于可大量合成且安全性高的低分子化合物的药物。另外，还需要开发根本性治疗和改善组织的纤维化的有効药物。本发明为了解决所述现有的问题，着眼于参与纤溶系统的活性化的抑制，还参与各种血栓症，癌，糖尿病，作为糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍，肺纤维化症、肝纤维化症、肾纤维化症等的组织纤维化症，糖尿病性肾病、慢性肾疾病(CKD)、肾病变症候群、肾后性肾障碍、肾盂肾炎等的各种肾疾病，青光眼、糖尿病性网膜症以及氧诱导性网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，老年痴呆病以及动脉硬化症等的各种病态的形成或发展的PAI-I，目的在于提供一种以具有所述PAI-I的抑制活性且可大量合成的低分子化合物作为有效成分的高安全性的医药组合物，尤其在于提供一种作为抗血栓药、血栓溶解剂的纤溶系统促进药，癌发展抑制药，抗肺纤维化症药，抗肝纤维化症药以及抗肾纤维化症药等的抗组织纤维化症药，抗糖尿病药，糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍治疗药，糖尿病性肾病治疗药、慢性肾疾病(CKD)治疗药，肾病变症候群治疗药，肾后性肾障碍治疗药，肾盂肾炎治疗药等的各种肾疾病治疗药，糖尿病性网膜症治疗药、氧诱导性网膜症治疗药，青光眼治疗药等的眼疾病治疗药，多囊胞性卵巢症候群治疗药，抗放射线障碍药，脱毛症(秃)治疗药，肝脾肿大治疗药，骨髄再生促进药，抗肥胖药，抗淀粉症药，抗动脉硬化症药或抗老年痴呆病药有用的医药组合物。另外，本发明的目的还在于提供一种可用作对上述各种的病态、疾病的预防、治疗有効的医药组合物的有效成分的新化合物。本发明者们为解決上述课题而进行了研究，在已经进行了国际申请的国际公开公报(专利文献1)中记载的化合物之外，发现了下式(I)所示的化合物或其盐，或其溶剂化物(以下将其统称为「本发明的化合物(I))或者仅称为「化合物(I)〕)对于纤溶酶原激活物抑制因子-I(PAI-I)具有很高的抑制活性。如前所述，已经知道PAI-I抑制剂除了具有作为纤溶系统促进药的効果、作为抑制肺纤维化症等的组织纤维化的抗纤维化症药的効果之外，还对于癌，糖尿病，作为糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍，糖尿病性网膜症、氧诱导性网膜症、青光眼等的眼疾病，各种肾疾病(糖尿病性肾病，慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症等的疾病、病态具有预防或治疗効果。另外还启示了PAI-I抑制剂可用作由于Αβ脑内积累而发病的老年痴呆症的治疗药。因此，本发明的化合物⑴除了可用作纤溶系统促进药之外，基于其PAI-I的抑制活性，可作为抗纤维化症药有意义地改善组织纤维化，还具有预防或改善上述各种疾病、病态的可能性，以及作为抗老年痴呆症药预防或改善老年痴呆症的可能性。本发明基于所述发现而完成。S卩，本发明包括下述的形态。(1)化合物(I)及其盐(1-1)通式(I)所示的化合物或其盐化1权利要求1.通式(I)所示的化合物或其盐化12.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为下述通式(Ia)所示的化合物化103.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中所述通式(Ia)所示的化合物为下述通式(Ia-I)(Ia-4)中任一式所示的化合物化114.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为下述通式(Ib-III)ab-V)中任一式所示的化合物5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为下述通式(Ic)所示的化合物化136.根据权利要求I所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为下述通式(Id)所示的化合物化147.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物(I)所示的化合物为通式(Ie)所示的化合物化158.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为A为芴基的化合物。9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述通式(I)所示的化合物为A是可具有取代基的喹啉基的化合物。10.一种PAI-I抑制剂，所述PAI-I抑制剂以权利要求1-9中的任意一项所述的化合物(其中，包括权利要求1的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物作为有效成分。11.一种医药组合物，所述医药组合物含有具有PAI-I抑制活性的有效量的权利要求1-9中的任意一项所述的化合物(其中，包括权利要求1的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物，以及药学上允许的载体或者添加剂。12.根据权利要求11所述的医药组合物，所述医药组合物为发病与PAI-I活性相关的疾病的预防或者治疗药。13.根据权利要求12所述的医药组合物，所述发病与PAI-I活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症，播种性血管内凝固症候群，作为糖尿病并发症的血管障碍，神经障碍，网膜症或肾病，经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，网膜症，肾疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症、伴随组织纤维化的疾病或者老年痴呆症。14.发病与PAI-I活性相关的疾病的治疗或者预防方法，所述方法包括将具有PAI-I抑制活性的有效量的权利要求1-9中的任意一项所述的化合物(其中，包括权利要求1的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物，与药学上允许的载体或者添加剂一起向患有所述疾病或具有患所述疾病可能性的患者进行给药。15.具有PAI-I抑制活性的权利要求1-9中的任意一项所述的化合物(其中，包括权利要求1的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物，其用于发病与PAI-I活性相关的疾病的预防或者治疗。16.一种制备通式(1-所示化合物的方法，所述方法具有下述步骤(a)以及(b)(a)将下式所示的化合物(1)和化合物(进行缩合，生成酯化合物(I-I)的步骤，以及(b)将在上述步骤(a)中生成的化合物(I-I)的R9a除去，生成羧酸(1_2)的步骤(式中，R1,R2,X，L和A与前述相同，R9a为烷基，芳香基，或者芳烷基)。17.—种通式(1-所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(a”)以及(d)(a”)将下式所示的化合物(1”)和化合物(2)进行缩合，生成腈化合物⑷的步骤，以及18.—种通式(1-1)所示化合物或者化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(j)以及(k)(j)将下式所示化合物⑴或(1”)与化合物(12)进行缩合，生成化合物(13)的步骤，以及(k)将在上述步骤(j)中生成的化合物(13)与化合物(14)或(15)进行反应，生成化合物(1-1)或者化合物(5)的步骤19.〔式中，RpR2^R9a和A与前述相同，恥为酯基(-COOR9a)，卤素(碘，溴)或氰基，&为消去基，La可具有取代基的碳数16的亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)〕。20.一种化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(aa)以及(ab)(aa)将下式所示的化合物(3与化合物(14)或者化合物(1进行反应，生成化合物(36)的步骤，以及(ab)除去在上述步骤(aa)中生成的化合物(36)的Ii14，生成化合物的步骤化21D-Ta-M(14)/催化剂orR14OOC-L-A'(35)D-Tb/(15)/催化剂step(aa)R14OOC-L-A(36)step(ab)HOOC-L-A(2)(式中，A’，L，D，Ta,Tb和M与前述相同，R14为烷基，芳香基，芳烷基，或氢原子，其中，A与权利要求18中所述的定义相同)。全文摘要本发明提供一种具有纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)抑制活性的新化合物，以及以所述化合物作为有效成分的PAI-1抑制剂。另外，本发明还提供一种医药组合物，所述医药组合物以具有PAI-1抑制活性的上述化合物作为有效成分，可有效用于PAI-1活性与发病相关的各种疾病的预防或者治疗。文档编号A61P1/16GK102378753SQ201080015064公开日2012年3月14日申请日期2010年3月31日优先权日2009年3月31日发明者前田彰久,宫田敏男,山冈长寿,村野贤司申请人:肾脏科学股份有限公司