专利名称：吲哚衍生物以及它们作为5－ht配体的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物及其制备，以及它们作为药物的应用。
本发明的吲哚衍生物可由通式I表示 其中R1是H、OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R，R是OH、OA、NH2、NHA或NA2，R2和R3是H或A，A是1-10个碳原子的烷基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是2-6，m是1-4，p是0、1、2、3或4，以及它们的盐或溶剂化物、对映体、外消旋体以及对映体的其它混合物。
本发明是一项选择发明，因为其它的吲哚衍生物在WO 94/24127，WO90/05721或JP 05043544中是已知的。
本发明的目的在于制备有效的药物，尤其是精神病药物。本发明一个优选的目的是制备与单一类型的5-HT受体，例如5-HT1A/1D/2A/2C特异性结合的有效化合物。
本发明中的化合物还抑制了血清素的重摄取，因此它们特别适合用作抗抑郁和抗焦虑的药物。它们还显示了血清素激动剂和拮抗剂特性。这些化合物与血清素配体竞争结合海马受体(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)并且抑制突触体血清素的重摄取(Sherman等，Life Sci.23(1978)，1863-1870)。体外试验系统利用了由于竞争或突触体重摄取引起的5-羟色胺重摄取的抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993))和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。使用Pauwels和Palmier在Neuropharmacology，33，67(1994)中描述的方法可检测5-HT1D亲和力。
通式I的化合物以及它们可耐受的盐和溶剂化合物(如上所述)实现了这个目标。
已经发现式I化合物和它们的盐具有非常有价值的药理性质和良好的耐受性。它们尤其可用作中枢神经系统中的5-HT受体的配体。特别地，它们对5-HT1A型受体具有高的亲和力。
式I化合物还特别优选作为5-HT受体的激动剂。与单一类型5-HT受体结合的化合物是优选的，例如只和5-HT1A结合而不和5-HT1D/2A/2C结合的化合物，或只和5-HT1D结合而不和5-HT1A/2A/2C结合的化合物，或只和5-HT2A结合而不和5-HT1A/1D/2C结合的化合物，或只和5-HT2C结合而不和5-HT1A/1D/2A结合的化合物。
可通过已知的5-HT1A(血清素)结合试验(5-HT1A(血清素)结合试验Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特别是第1156页，参考Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987))测定式I化合物的结合性质。
对5-HT2A受体亲和力的体外检测而言，可以使用例如下述的试验(实施例A1)。将5-HT2A受体置于[3H]酮舍林(一种已知其对该受体具有亲和力的物质)和试验化合物中。[3H]酮舍林与受体亲和力的降低表明了试验物质对5-HT2A受体的亲和力。采用类似于J.E.Leysen等，MolecularPharmacology，1982，21301-314中的描述或例如EP 0320983中的描述进行检测。
本发明化合物作为5-HT2A受体拮抗剂的效力可通过类似于W.Feniuk等，5-羟色胺诱导的血管收缩的作用机制5-羟色胺的外周作用，Fozard JR编，Oxford University Press，New York，1989，p.110中的描述进行体外测定。因此由5-羟色胺引起的大鼠尾动脉的收缩性是通过5-HT2A受体介导的。对试验系统而言，将从大鼠腹侧尾动脉制备的脉管环在器官浴中用氧饱和的溶液进行灌注。通过将渐增浓度的5-羟色胺引入至溶液中，从而得到对累积浓度5-HT的响应。然后将适当浓度的试验化合物加入至器官浴中，测量对5-HT的第二浓度曲线。对于5-HT诱导的浓度曲线移向较高的5-HT浓度而言试验化合物的强度是5-HT2A体外受体拮抗性质的一个量度。
可通过类似于M.D.Serdar等，Psychopharmacology，1996，128198-205中的描述体外测定5-HT2A拮抗性质。
本发明化合物可用于控制和治疗与血清素神经递质系统有关并且涉及高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)的疾病。对通式I化合物的给药而言，最重要的适应症是任意类型的精神病，尤其是精神分裂症型的精神障碍。此外，这些化合物还能应用于减轻认知功能紊乱，即用于改善学习能力和记忆。通式I化合物还适用于控制阿耳茨海默氏病的症状。此外，本发明的通式I化合物还适用于预防和控制脑梗塞(大脑卒中)，例如脑卒中和大脑局部缺血。这些化合物还适用于以下病症的治疗，例如病理性焦虑状态、过度兴奋、儿童和青少年的活动过度以及注意力障碍、深度发育障碍、伴有智力迟钝的社会行为障碍、抑郁症、狭义(OCD)和广义(OCSD)的强迫性精神障碍、某些性功能障碍、睡眠障碍和进食障碍，以及老年性痴呆和阿耳茨海默氏型痴呆中的精神病症状，即最广义上的中枢神经系统疾病。
因此，通式I化合物以及它们可耐受的盐和溶剂化物能用作药物的药学活性成分，这些药物例如抗焦虑药、抗抑郁药、安定药和/或抗高血压药。
A优选H或C1-6烷基，其中1-7个氢原子任选地被氟代替。A可以是直链或支链的，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、此外还可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。特别优选地，A是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
还特别优选的是R1和R2同时是氢的式I化合物，以及R1是烷基并且R2是氢的式I化合物。
通式I优选为下式Ia-If之一。
其中R1、R2、R3、A、X、n和m具有如上所述的定义。
其中R1、R2、R3具有如上所述的定义。
Hal是F、Cl、Br或I，优选F和Cl，特别优选F。
n优选是2、3、4、5、6，特别优选n等于3。
m优选是1、2、3或4，特别优选2。
取代基R1、R2和A可彼此独立地具有上述定义之一。因此，当有更多的取代基具有更优选的定义时，通式I化合物更是强烈优选的。
选自Ia-Iq和以下I1-I5的化合物以及它们的盐和溶剂化物是特别优选的。
如果通式I化合物具有旋光活性，在任何可能的组合物中式I包括任何单独的旋光异构体和相应的外消旋或非外消旋混合物。
通式I化合物可用酸转化成相应的盐(即酸加成盐)。适合该反应的是那些能提供可耐受的(即生物相容性的和具有足够生物利用度的)盐的酸。因此可使用如下的酸以产生相应的酸加成盐无机酸，例如硫酸；氢卤酸，例如盐酸、氢溴酸；磷酸，例如正磷酸；硝酸；氨基磺酸；脂肪族、脂环族、芳脂族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸衍生物例如甲酸、乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸以及硫酸十二烷基酯。
如果需要，在分子中不存在其它的酸性基团的情况下，使用强碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾处理，可将通式I相应的游离碱从其盐中释放出来。在最后提到的情况下，当通式I化合物具有游离的酸性基团时，还可使用强碱处理生成盐。适当的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，或伯胺、仲胺或叔胺形式的有机碱。
通式I化合物的溶剂化物被理解为式I化合物与化学上“惰性”溶剂分子的加合物，这是由于它们之间的相互吸引力而形成的。溶剂化物的例子是单水合物和二水合物，或与醇(例如甲醇或乙醇)的加合物。
已知可将药物通过合成的方法转化成衍生物(例如转化成烷基或丙烯基衍生物，转化成糖或寡肽衍生物等)，衍生物进入体内后通过细胞外或细胞内的酶的代谢作用而重新转化成式I的活性化合物。本发明也涉及式I化合物的这种“前药衍生物”。
本发明的另一个目的是通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，该药物适合于如下应用治疗或控制人或动物中的病症特别是中枢神经系统疾病，例如病理性紧张状态、抑郁和/或精神病；减少高血压治疗期间(例如用α-甲基多巴治疗期间)的副作用；治疗内分泌和/或妇科疾病，例如治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性闭经、月经后综合症、青春期中不希望出现的泌乳；以与特定的麦角生物碱类似的方式预防和治疗大脑功能障碍(例如偏头痛)，特别是老年病学中的大脑功能障碍；以及控制和预防脑梗塞(大脑卒中)例如脑卒中和大脑局部缺血。此外，包含通式I化合物的药物制剂和药品还适合改善认知功能和治疗阿耳茨海默氏病的症状。特别地，这种药物适合治疗精神分裂症型的精神障碍和控制精神病性焦虑。在本发明的上下文中术语治疗包括预防和治疗人类或动物中的疾病。
通式I化合物通常可类似于已知的商业上可获得的药物制剂(例如溴麦角环肽和二氢麦角柯宁碱)进行给药，优选剂量为每剂量单位0.2mg-500mg，特别是0.2mg-15mg。日剂量单位为每kg体重0.001-10mg。低剂量(每剂量单位0.2-1mg，每kg体重0.001-0.005mg)特别适合于治疗偏头痛的药物制剂。对其它适应症而言，优选的剂量为每剂量单位10-50mg。然而，给药剂量取决于大量的因素，例如相应组分的效力，患者的年龄、体重和一般状况。
本发明涉及作为药学活性化合物的权利要求1的式I化合物以及它们生理学上可接受的盐或溶剂化物和/或包含至少一种式I化合物的药物制剂。
本发明还涉及权利要求1的式I化合物和它们生理学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物。这些药物可用于疾病的治疗，所述疾病受权利要求1的式I化合物和它们生理学上可接受的盐或溶剂化物与5-HT受体结合的影响。
本发明进一步涉及作为5-HT1A激动剂和血清素重摄取抑制剂的权利要求1的式I化合物和它们生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于控制疾病的权利要求1的式I化合物和它们生理学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的另一个目的是制备药物制剂的方法，包含将通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物与适当的载体一起转换成适当的剂型。可将通式I化合物与至少一种载体或赋形剂一起制成适当的剂型，如果适当的话，可与其它活性成分组合。
此外，本发明的目的是权利要求1的化合物和/或它们生理学上可接受的盐或溶剂化物、对映体或外消旋体用于制备药物的用途，该药物用于治疗中枢神经系统疾病，特别是精神分裂症型的精神障碍以及控制精神病性焦虑。
适当的载体是适合肠内给药(例如口服)或非肠道给药或局部给药并且不和本发明的通式I化合物反应的有机或无机物质。这种载体的实例是水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖和淀粉、硬脂酸镁、滑石粉以及凡士林。片剂、包衣片、胶囊、糖浆剂、汁剂、滴剂或栓剂特别用于肠内给药。溶液、特别是油或水溶液，例如混悬液、乳剂或埋植剂用于非肠道给药。软膏剂、乳膏或粉剂用于外用的情况。通式I化合物还可以冷冻干燥，所获得的冻干物可生产注射制剂。
本发明进一步涉及包含至少一种通式I化合物或其可耐受的盐或溶剂化物的药物，如果适当的话，该药物还可包含其它的成分例如载体、赋形剂等。这些制剂可用作治疗人类或动物疾病的药物。
上述的药物可进行灭菌，并与赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗压的物质、缓冲剂、着色剂或香味增强剂一起加工得到其它的药物制剂。
此外，式I化合物和它们制备用的起始物可通过本身已知的方法制备，例如文献(例如在标准著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所描述的方法，即在已知的适合上述反应的反应条件下制备。还可以使用本身已知但是此处没有描述更多细节的其它方法进行制备，。
如果需要，起始物也可以就地形成，因此它们不必从反应混合物中分离，而是立即进一步反应产生式I化合物。
优选根据以下反应路线制备式I的吲哚衍生物
反应路线1 通过以下实施例描述本发明使用电喷雾离子化质谱分析测定分子量(M+H+)。质谱分析数据来自HPLC/MSC(HPLC与电喷雾离子化质谱仪偶联)。作为该方法的惯例，数值不是未修饰化合物的分子量，而是质子化的化合物的分子量(以下[M+H+])。在下列文献中描述了该方法M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift fur Physik D 10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。
实施例Aa)将2.5g K2CO3和10mg KI加入至2.7g苯并[1.2.3]噻二唑-5-醇和6.0ml 1-溴-2-氯乙烷的混合物的30ml丙酮溶液中。回流加热得到的混合物4天。除去溶剂，将残留物进行常规处理，得到5-(2-氯-乙氧基)-苯并[1.2.3]噻二唑的黄色结晶([M+H]+215)b)将386mg K2CO3和166mg KI加入至200mg 5-(2-氯-乙氧基)-苯并[1.2.3]噻二唑和233mg 3-(4-氨基-丁基)-IH-吲哚-5-腈的10ml乙腈溶液中。回流加热得到的混合物3天。
反应混合物倒入冰/水浴中，进行常规处理。
通过制备性HPLC完成产物的提纯柱RP18(15μm)Lichrosorb 250×50
溶剂A98 H2O，2 CH3CN，0.1％TFAB10 H2O，90 CH3CN，0.1％TFAUV225nm；单一范围流速10ml/min提纯得到TFA盐形式的3-{4-[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-基氧基)-乙基氨基]-丁基}-1H-吲哚-5-腈的亮黄色结晶(H2O/甲醇1/1中Rf＝0.27；([M+H]+392)。
实施例Ba)将3.9g K2CO3和50mg KI加入至1.0g 2.1.3-苯并恶二唑-5-醇和2.5ml1-溴-2-氯乙烷的混合物的50ml乙腈溶液中。在回流条件下煮沸所获得的混合物过夜。除去溶剂后，将残留物进行常规处理，得到5-(2-氯-乙氧基)-苯并[1.2.3]噁二唑的黄色结晶([M+H]+199)。
b)将760mg K2CO3和30mg KI的混合物加入至430mg 5-(2-氯-乙氧基)-苯并[1.2.3]噁二唑和400mg的5-氟色胺的30ml乙腈溶液中。在回流条件下煮沸得到的混合物4天。除去溶剂后，将残留物进行常规处理，得到3-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-基氧基)-乙基氨基]-乙基}-1H-吲哚-5-腈的明亮固体物质([M+H]+341)。
实施例1-144 No. R1n m x1. OH 2 1 O2. OH 3 1 O3. OH 4 1 O4. OH 2 2 O5. OH 3 2 O6. OH 4 2 O7. OH 2 3 O8. OH 3 3 O9. OH 4 3 O10. OH 2 4 O11. OH 3 4 O12. OH 4 4 O13. OMe 2 1 O14. OMe 3 1 O15. OMe 4 1 O16. OMe 2 2 O17. OMe 3 2 O18. OMe 4 2 O19. OMe 2 3 O20. OMe 3 3 O21. OMe 4 3 O22. OMe 2 4 O23. OMe 3 4 O
No. R1nm x24. OMe44 O25. CN 21 O26. CN 31 O27. CN 41 O28. CN 22 O29. CN 32 O30. CN 42 O31. CN 23 O32. CN 33 O33. CN 43 O34. CN 24 O35. CN 34 O36. CN 44 O37. F 21 O38. F 31 O39. F 41 O40. F 22 O41. F 32 O42. F 42 O43. F 23 O44. F 33 O45. F 43 O46. F 24 O47. F 34 O48. F 44 O49. Cl 21 O50. Cl 31 O51. Cl 41 O52. Cl 22 O53. Cl 32 O
No. R1nm x54. Cl 42 O55. Cl 23 O56. Cl 33 O57. Cl 43 O58. Cl 24 O59. Cl 34 O60. Cl 44 O61. OC2H521 O62. OC2H531 O63. OC2H541 O64. OC2H522 O65. OC2H532 O66. OC2H542 O67. OC2H523 O68. OC2H533 O69. OC2H543 O70. OC2H524 O71. OC2H534 O72. OC2H544 O
No. R1nm x73. OH 21 O74. OH 31 O75. OH 41 O76. OH 22 O77. OH 32 O78. OH 42 O79. OH 23 O80. OH 33 O81. OH 43 O82. OH 24 O83. OH 34 O84. OH 44 O85. OMe 21 O86. OMe 31 O87. OMe 41 O88. OMe 22 O89. OMe 32 O90. OMe 42 O91. OMe 23 O92. OMe 33 O93. OMe 43 O94. OMe 24 O95. OMe 34 O96. OMe 44 O97. CN 21 O98. CN 31 O99. CN 41 O100. CN 22 O101. CN 32 O
No. R1n m x102. CN 4 2 S103. CN 2 3 S104. CN 3 3 S105. CN 4 3 S106. CN 2 4 S107. CN 3 4 S108. CN 4 4 S109. F 2 1 S110. F 3 1 S111. F 4 1 S112. F 2 2 S113. F 3 2 S114. F 4 2 S115. F 2 3 S116. F 3 3 S117. F 4 3 S118. F 2 4 S119. F 3 4 S120. F 4 4 S121. Cl 2 1 S122. Cl 3 1 S123. Cl 4 1 S124. Cl 2 2 S125. Cl 3 2 O126. Cl 4 2 S127. Cl 2 3 S128. Cl 3 3 S129. Cl 4 3 S130. Cl 2 4 S131. Cl 3 4 S
No. R1n m x132. Cl 4 4 S133. OC2H52 1 S134. OC2H53 1 S135. OC2H54 1 S136. OC2H52 2 S137. OC2H53 2 S138. OC2H54 2 S139. OC2H52 3 S140. OC2H53 3 S141. OC2H54 3 S142. OC2H52 4 S143. OC2H53 4 S144. OC2H54 4 S
实施例145-288 No. R1nm x145. OH 21 O146. OH 31 O147. OH 41 O148. OH 22 O149. OH 32 O150. OH 42 O151. OH 23 O152. OH 33 O153. OH 43 O154. OH 24 O155. OH 34 O156. OH 44 O157. OMe 21 O158. OMe 31 O159. OMe 41 O160. OMe 22 O161. OMe 32 O162. OMe 42 O163. OMe 23 O164. OMe 33 O165. OMe 43 O166. OMe 24 O167. OMe 34 O
No. R1n m x168.OMe 4 4 O169.CN 2 1 O170.CN 3 1 O171.CN 4 1 O172.CN 2 2 O173.CN 3 2 O174.CN 4 2 O175.CN 2 3 O176.CN 3 3 O177.CN 4 3 O178.CN 2 4 O179.CN 3 4 O180.CN 4 4 O181.F 2 1 O182.F 3 1 O183.F 4 1 O184.F 2 2 O185.F 3 2 O186.F 4 2 O187.F 2 3 O188.F 3 3 O189.F 4 3 O190.F 2 4 O191.F 3 4 O192.F 4 4 O193.Cl 2 1 O194.Cl 3 1 O195.Cl 4 1 O196.Cl 2 2 O197.Cl 3 2 O
No. R1n m x198.Cl4 2 O199.Cl2 3 O200.Cl3 3 0201.Cl4 3 O202.Cl2 4 O203.Cl3 4 O204.Cl4 4 O205.OC2H52 1 O206.OC2H53 1 O207.OC2H54 1 0208.OC2H52 2 O209.OC2H53 2 O210.OC2H54 2 0211.OC2H52 3 O212.OC2H53 3 0213.OC2H54 3 0214.OC2H52 4 O215.OC2H53 4 O216.OC2H54 4 O
No.R1nm x217. OH 21 O218. OH 31 O219. OH 41 O220. OH 22 O221. OH 32 O222. OH 42 O223. OH 23 O224. OH 33 O225. OH 43 O226. OH 24 O227. OH 34 O228. OH 44 O229. OMe 21 O230. OMe 31 O231. OMe 41 0232. OMe 22 O233. OMe 32 O234. OMe 42 O235. OMe 23 O236. OMe 33 O237. OMe 43 O238. OMe 24 O239. OMe 34 O240. OMe 44 O241. CN 21 O242. CN 31 O243. CN 41 O244. CN 22 O245. CN 32 O
No. R1n m x246. CN4 2 S247. CN2 3 S248. CN3 3 S249. CN4 3 S250. CN2 4 S251. CN3 4 S252. CN4 4 S253. F 2 1 S254. F 3 1 S255. F 4 1 S256. F 2 2 S257. F 3 2 S258. F 4 2 S259. F 2 3 S260. F 3 3 S261. F 4 3 S262. F 2 4 S263. F 3 4 S264. F 4 4 S265. Cl2 1 S266. Cl3 1 S267. Cl4 1 S268. Cl2 2 S269. Cl3 2 O270. Cl4 2 S271. Cl2 3 S272. Cl3 3 S273. Cl4 3 S274. Cl2 4 S275. Cl3 4 S
No.R1n m x276. Cl 4 4 S277. OC2H52 1 S278. OC2H53 1 S279. OC2H54 1 S280. OC2H52 2 S281. OC2H53 2 S282. OC2H54 2 S283. OC2H52 3 S284. OC2H53 3 S285. OC2H54 3 S286. OC2H52 4 S287. OC2H53 4 S288. OC2H54 4 S
实施例289-432 No. R1n m x289. OH2 1 O290. OH3 1 O291. OH4 1 O292. OH2 2 O293. OH3 2 O294. OH4 2 O295. OH2 3 O296. OH3 3 O297. OH4 3 O298. OH2 4 O299. OH3 4 O300. OH4 4 O301. OMe 2 1 O302. OMe 3 1 O303. OMe 4 1 O304. OMe 2 2 O305. OMe 3 2 O306. OMe 4 2 O307. OMe 2 3 O308. OMe 3 3 O309. OMe 4 3 O310. OMe 2 4 O311. OMe 3 4 O
No. R1nm x312.OMe 44 O313.CN21 O314.CN31 O315.CN41 O316.CN22 O317.CN32 O318.CN42 O319.CN23 O320.CN33 O321.CN43 O322.CN24 O323.CN34 O324.CN44 O325.F 21 O326.F 31 O327.F 41 O328.F 22 O329.F 32 O330.F 42 O331.F 23 O332.F 33 O333.F 43 O334.F 24 O335.F 34 O336.F 44 O337.Cl21 O338.Cl31 O339.Cl41 O340.Cl22 O341.Cl32 O
No. R1n mx342. Cl 4 2O343. Cl 2 3O344. Cl 3 3O345. Cl 4 3O346. Cl 2 4O347. Cl 3 4O348. Cl 4 4O349. OC2H52 1O350. OC2H53 1O351. OC2H54 1O352. OC2H52 2O353. OC2H53 2O354. OC2H54 2O355. OC2H52 3O356. OC2H53 3O357. OC2H54 3O358. OC2H52 4O359. OC2H53 4O360. OC2H54 4O
No.R1n m x361. OH2 1 O362. OH3 1 O363. OH4 1 O364. OH2 2 O365. OH3 2 O366. OH4 2 O367. OH2 3 O368. OH3 3 O369. OH4 3 O370. OH2 4 O371. OH3 4 O372. OH4 4 O373. OMe 2 1 O374. OMe 3 1 O375. OMe 4 1 O376. OMe 2 2 O377. OMe 3 2 O378. OMe 4 2 O379. OMe 2 3 O380. OMe 3 3 O381. OMe 4 3 O382. OMe 2 4 O383. OMe 3 4 O384. OMe 4 4 O385. CN2 1 O386. CN3 1 O387. CN4 1 O388. CN2 2 O389. CN3 2 O
No.R1nm x390. GN 42 S391. CN 23 S392. CN 33 S393. CN 43 S394. CN 24 S395. CN 34 S396. CN 44 S397. F 21 S398. F 31 S399. F 41 S400. F 22 S401. F 32 S402. F 42 S403. F 23 S404. F 33 S405. F 43 S406. F 24 S407. F 34 S408. F 44 S409. Cl 21 S410. Cl 31 S411. Cl 41 S412. Cl 22 S413. C1 32 O414. Cl 42 S415. Cl 23 S416. Cl 33 S417. Cl 43 S418. Cl 24 S419. Cl 34 S
No.R1n m x420. Cl4 4 S421. OC2H52 1 S422. OC2H53 1 S423. OC2H54 1 S424. OC2H52 2 S425. OC2H53 2 S426. OC2H54 2 S427. OC2H52 3 S428. OC2H53 3 S429. OC2H54 3 S430. OC2H52 4 S431. OC2H53 4 S432. OC2H54 4 S
实施例433-576 No. R1nm x433. OH 21 O434. OH 31 O435. OH 41 O436. OH 22 O437. OH 32 O438. OH 42 O439. OH 23 O440. OH 33 O441. OH 43 O442. OH 24 O443. OH 34 O444. OH 44 O445. OMe 21 O446. OMe 31 O447. OMe 41 O448. OMe 22 O449. OMe 32 O450. OMe 42 O451. OMe 23 O452. OMe 33 O453. OMe 43 O454. OMe 24 O455. OMe 34 O
No.R1n m x456. OMe 4 4 O457. CN 2 1 O458. CN 3 1 O459. CN 4 1 O460. CN 2 2 O461. CN 3 2 O462. CN 4 2 O463. CN 2 3 O464. CN 3 3 O465. CN 4 3 O466. CN 2 4 O467. CN 3 4 O468. CN 4 4 O469. F 2 1 O470. F 3 1 O471. F 4 1 O472. F 2 2 O473. F 3 2 O474. F 4 2 O475. F 2 3 O476. F 3 3 O477. F 4 3 O478. F 2 4 O479. F 3 4 O480. F 4 4 O481. Cl 2 1 O482. Cl 3 1 O483. Cl 4 1 O484. Cl 2 2 O485. Cl 3 2 O
No.R1n mx486. Cl4 2O487. Cl2 3O488. Cl3 3O489. Cl4 30490. Cl2 4O491. Cl3 4O492. Cl4 4O493. OC2H52 1O494. OC2H53 1O495. OC2H54 1O496. OC2H52 2O497. OC2H53 2O498. OC2H54 2O499. OC2H52 30500. OC2H53 3O501. OC2H54 3O502. OC2H52 4O503. OC2H53 4O504. OC2H54 4O
NoR1n m x505. OH 2 1 O506. OH 3 1 O507. OH 4 1 O508. OH 2 2 O509. OH 3 2 O510. OH 4 2 O511. OH 2 3 O512. OH 3 3 O513. OH 4 3 O514. OH 2 4 O515. OH 3 4 O516. OH 4 4 O517. OMe 2 1 O518. OMe 3 1 O519. OMe 4 1 O520. OMe 2 2 O521. OMe 3 2 O522. OMe 4 2 O523. OMe 2 3 O524. OMe 3 3 O525. OMe 4 3 O526. OMe 2 4 O527. OMe 3 4 O528. OMe 4 4 O529. CN 2 1 O530. CN 3 1 O531. CN 4 1 O532. CN 2 2 O533. CN 3 2 O
No.R1n m x534. CN 4 2 S535. CN 2 3 S536. CN 3 3 S537. CN 4 3 S538. CN 2 4 S539. CN 3 4 S540. CN 4 4 S541. F 2 1 S542. F 3 1 S543. F 4 1 S544. F 2 2 S545. F 3 2 S546. F 4 2 S547. F 2 3 S548. F 3 3 S549. F 4 3 S550. F 2 4 S551. F 3 4 S552. F 4 4 S553. Cl 2 1 S554. Cl 3 1 S555. Cl 4 1 S556. Cl 2 2 S557. Cl 3 2 O558. Cl 4 2 S559. Cl 2 3 S560. Cl 3 3 S561. Cl 4 3 S562. Cl 2 4 S563. Cl 3 4 S
No. R1n m x564. Cl 4 4 S565. OC2H52 1 S566. OC2H53 1 S567. OC2H54 1 S568. OC2H52 2 S569. OC2H53 2 S570. OC2H54 2 S571. OC2H52 3 S572. OC2H53 3 S573. OC2H54 3 S574. OC2H52 4 S575. OC2H53 4 S576. OC2H54 4 S
实施例577-720 No. R1n m x577. OH 2 1 O578. OH 3 1 O579. OH 4 1 O580. OH 2 2 O581. OH 3 2 O582. OH 4 2 O583. OH 2 3 O584. OH 3 3 O585. OH 4 3 O586. OH 2 4 O587. OH 3 4 O588. OH 4 4 O589. OMe 2 1 O590. OMe 3 1 0591. OMe 4 1 O592. OMe 2 2 O593. OMe 3 2 O594. OMe 4 2 O595. OMe 2 3 O596. OMe 3 3 O597. OMe 4 3 O598. OMe 2 4 O599. OMe 3 4 O
No. R1n m x600. OMe 4 4 O601. CN 2 1 O602. CN 3 1 O603. CN 4 1 O604. CN 2 2 O605. CN 3 2 O606. CN 4 2 O607. CN 2 3 O608. CN 3 3 O609. CN 4 3 O610. CN 2 4 O611. CN 3 4 O612. CN 4 4 O613. F2 1 O614. F3 1 O615. F4 1 O616. F2 2 O617. F3 2 O618. F4 2 O619. F2 3 O620. F3 3 O621. F4 3 O622. F2 4 O623. F3 4 O624. F4 4 O625. Cl 2 1 O626. Cl 3 1 O627. Cl 4 1 O628. Cl 2 2 O629. Cl 3 2 O
No.R1n m x630. Cl 4 2 O631. Cl 2 3 O632. Cl 3 3 O633. Cl 4 3 O634. Cl 2 4 O635. Cl 3 4 O636. Cl 4 4 O637. OC2H52 1 O638. OC2H53 1 O639. OC2H54 1 O640. OC2H52 2 O641. OC2H53 2 O642. OC2H54 2 O643. OC2H52 3 O644. OC2H53 3 O645. OC2H54 3 O646. OC2H52 4 O647. OC2H53 4 O648. OC2H54 4 O
No. R1n m x649. OH 2 1 O650. OH 3 1 O651. OH 4 1 O652. OH 2 2 O653. OH 3 2 O654. OH 4 2 O655. OH 2 3 O656. OH 3 3 O657. OH 4 3 O658. OH 2 4 O659. OH 3 4 O660. OH 4 4 O661. OMe 2 1 O662. OMe 3 1 O663. OMe 4 1 O664. OMe 2 2 O665. OMe 3 2 O666. OMe 4 2 O667. OMe 2 3 O668. OMe 3 3 O669. OMe 4 3 O670. OMe 2 4 O671. OMe 3 4 O672. OMe 4 4 O673. CN 2 1 O674. CN 3 1 O675. CN 4 1 O676. CN 2 2 O677. CN 3 2 O
No. R1n m x678. CN 4 2 S679. CN 2 3 S680. CN 3 3 S681. CN 4 3 S682. CN 2 4 S683. CN 3 4 S684. CN 4 4 S685. F2 1 S686. F3 1 S687. F4 1 S688. F2 2 S689. F3 2 S690. F4 2 S691. F2 3 S692. F3 3 S693. F4 3 S694. F2 4 S695. F3 4 S696. F4 4 S697. Cl 2 1 S698. Cl 3 1 S699. Cl 4 1 S700. Cl 2 2 S701. Cl 3 2 S702. Cl 4 2 S703. Cl 2 3 S704. Cl 3 3 S705. Cl 4 3 S706. Cl 2 4 S707. Cl 3 4 S
No. R1n mx708. Cl 4 4S709. OC2H52 1S710. OC2H53 1S711. OC2H54 1S712. OC2H52 2S713. OC2H53 2S714. OC2H54 2S715. OC2H52 3S716. OC2H53 3S717. OC2H54 3S718. OC2H52 4S719. OC2H53 4S720. OC2H54 4S
实施例C注射安瓿将100g通式I化合物和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液用2N的盐酸调节至pH值6.5，无菌过滤，填入注射安瓿中，冷冻干燥。始终保持无菌条件。每瓶注射安瓿包含5mg通式I的活性成分。
实施例D将20g通式I化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物加热熔融，倒入模具孔中。每枚栓剂包含20mg活性成分。
实施例E制备1g通式I化合物、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4× 12H2O和0.1g苯乙氯铵在940ml双蒸水中的溶液。将溶液的pH值调节至6.8，该溶液用双蒸水加至1升，并经辐射灭菌。该溶液可用作滴眼剂。
实施例F软膏剂在无菌条件下，将500mg通式I化合物与99.5g凡士林混合。
实施例G片剂将100g通式I化合物与1kg乳糖、600g微晶纤维素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯吡咯烷酮、80g滑石粉和10g硬脂酸镁混合，以常规方式压成片，使每片包含100mg活性成分。
实施例H包衣片剂类似于实施例7制备片剂，随后使用已知的方法用蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、黄蓍胶和着色剂包衣。
实施例I胶囊使用已知的方法将通式I化合物装入硬明胶胶囊中，由此使每粒胶囊包含5mg活性成分。
实施例J吸入喷雾剂将14g通式I化合物溶解于10L等渗盐水中。将该溶液填充至市售的带泵机械的喷雾容器中。该溶液可喷雾至口腔或鼻中。一次喷射液(约0.1ml)相当于0.14mg剂量的通式I化合物。
权利要求
1.式I化合物 其中R1是H、OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R，R是OH、OA、NH2、NHA或NA2，R2和R3是H或A，A是1-10个碳原子的烷基，X是O或S，Hal是F、Cl、Br或I，n是2-6，m是1-4，p是0、1、2、3、4，以及它们的盐、对映体、溶剂化物、外消旋体以及对映体的其它混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是F或CN。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是H。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中X是S或O。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中p是0或1或2或3或4。
6.根据以上一项或多项权利要求的吲哚衍生物，其选自以下I1-I5化合物 以及它们的盐、溶剂化物、对映体和外消旋体。
7.作为药学活性化合物的根据权利要求1的式I化合物以及它们生理上可接受的盐或溶剂化物。
8.作为5HT-受体的配体的根据权利要求1的式I化合物以及它们生理上可接受的盐或溶剂化物。
9.作为血清素重摄取抑制剂的根据权利要求1的式I化合物以及它们生理上可接受的盐或溶剂化物。
10.作为5HT1A拮抗剂的根据权利要求1的式I化合物以及它们生理上可接受的盐或溶剂化物。
11.用于控制疾病的根据权利要求1的式I化合物以及它们生理上可接受的盐或溶剂化物。
12.药物制剂，其特征在于包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1的化合物和/或它们生理上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途。
14.根据权利要求1的化合物和/或它们生理上可接受的盐或溶剂化物、对映体或外消旋体用于制备治疗疾病的药物的用途，所述疾病可通过式I化合物与5-HT受体的结合进行影响。
15.根据权利要求1的化合物和/或它们生理上可接受的盐或溶剂化物、对映体或外消旋体在制备用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症型的精神障碍以及用于控制精神病性焦虑状态的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的吲哚衍生物，其中R
文档编号A61K31/4245GK1723209SQ200380105387
公开日2006年1月18日 申请日期2003年11月17日 优先权日2002年12月10日
发明者G·赫尔策曼, H·克拉希耶, H·伯特歇尔, T·海因里希, K·席曼, J·莱布罗克, C·范阿姆斯特丹, G·巴尔托斯基, C·塞弗里德 申请人:默克专利有限公司