专利名称：作为芳香酶抑制剂的1－n－苯胺基－1h－咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为芳族酶抑制剂的1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物和含有这些1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物的医药组合物。
背景技术：
芳族酶是负责雄激素特异转化的生理性酵素，如雄烯二酮或睪酮分别转化成如雌酮和雌二醇的雌激素(Simpson ER等人，Endocrine Reviews，1994，15342-355)。因此，芳族酶的抑制是干抗正常或病理性雌激素-诱生的或雌激素-依赖的生理过程的首选策略，如女性性别分化，排卵、着床、怀孕、乳房和子宫内膜细胞增殖以及在男性的精子发生或是前列腺细胞增殖的调控，或非-生殖功能的调节，如骨质的形成或免疫T细胞和细胞动素平衡(Simpson ER等人，Recent Progress in Hormone Research，1997，52185-213及Endocrine Related Cancer(1999，volume 6，n°2)及Breast Cancer ResearchTreatment(1998，volume 49，supplement n°1)的完整主题)。
已知许多唑衍生物可用作抗真菌剂。某些咪唑或三唑衍生物已描述可用作酵素芳族酶的抑制剂。一般而言，咪唑基或三唑基与见于来曲唑(letrozole)的芳族环有关(EP-A-236 940；Lamb HM及Adkins JC，Drugs，1998，561125-1140)
或阿那曲唑(anastrozole)(EP-A-296 749；Wiseman LR及Adkins JC，DrugsAging，1998，13321-332) 咪唑或三唑经由亚甲基连接到苯并三唑，描述于EP-A-293978 在对位上有N-胺基-咪唑部分的二第三-丁基酚，描述于美国专利案4,908,363，且已经具有抑制发光和抑制水肿的特性 近来，M.OKADA等人(Chem.Pharm，Bull.，44(10)，1996，1871-1879)描述一系列[4-(溴苯基甲基)-4-(氰苯基)胺基]-唑系及其嗪同系物 目前发现，通常含有1-[N-苯胺基]基的咪唑衍生物，已证实具有可抑制芳族酶的异常高的效力。
发明内容
因此，本发明一个目的在于提出1-[N-苯胺基]咪唑衍生物，其为强力的芳族酶抑制剂。
本发明另一目的在于提出一种医药组合物，其用作活性组份的是如下所示的1-[N-苯胺基]咪唑衍生物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明进一步的目的在于提出1-[N-苯胺基]咪唑衍生物的用途，可制成医药品治疗或预防各种疾病和可处理妇女、男性和雌性及雄性野生或家畜的生殖功能。
本发明的1-[N-苯胺基]咪唑衍生物可以下式(I)代表 及其酸加成盐、溶剂化物及立体异构型式，其中.R1和R2各自是独立的氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；.n＝0、1、2；.R3、R4、R5和R6各自是独立的氢或(C1-C6)烷基、卤、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷磺酰基、磺酰胺基、酰基、(C1-C6)烷氧羰基或羧酰胺基；.R3和R6加上携波的苯环也可形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑。
在说明书和权利要求中，“(C1-C6)-烷基”经了解表示具有1到6个碳原子的直链或分支的烃链。(C1-C6)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、第三丁基、戊基、异戊基或己基。
“卤”经了解表示氯、溴、碘或氟原子。
“(C3-C8)环烷基”经了解表示具有3到8个碳原子的饱和单环烃。(C3-C8)环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。“(C1-C6)烷氧基”经了解是OR基团，其中R为(C1-C6)烷基，如上示所定义。(C1-C6)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基或异戊氧基。
“酰基”经了解表示 其中R′为氢或(C1-C6)烷基如上示所定义。
式(I)化合物可形成酸加成盐，如与无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及与有机羧酸，如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸等。
优选的式(I)化合物为其中.n为0或1；.R1和R2各自为独立的氢或(C1-C6)烷基；.R3为氰基或三氟甲基；.R4为氢、(C1-C6)烷基、卤、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷氧羰基；.R5为氢、卤、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；.R6为氢；.或R3和R6加上苯环形成N-甲基苯并三唑。
优选的也有式(I)化合物，其中.n为0或1；.R1、R2和R6各为氢；.R4为卤、氰基或三氟甲基。
尤其优选的式(I)化合物为其中R3为氰基；其中R5为氢或三氟甲基；且其中n为1。
特定的化合物是选自4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈、
4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氯苯基甲基)胺基]苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰基苯基甲基)胺基]苄腈、4，4′-[N-(1H-咪唑-1-基)胺基]双-苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基)胺基]苄腈、4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈、和其酸加成盐、溶剂化合物或立体异构型式组成的群组中。
经由其抑制芳族酶的能力及因此消耗所有内源雌激素的来源，本发明化合物可在单独使用下或配合以其它活性组份，用于治疗或预防任何雌激素依赖性失调症或用于处理雌激素-调控的生殖功能，应用于人类和野生或家畜。由于乳房是雌激素-刺激的增殖作用和/或分化的敏感性标的，因此芳族酶的抑制剂尤其可用于治疗或预防妇女的良性乳房疾病，男性的女化男人和在男性及女性上的良性或恶性乳房肿瘤并有或无转移(Brodie AM及Njar VC，Steroids，2000，65171-179；Pritchard KI，Cancer，2000，85，suppl 123065-3072)或在雄性或雌性家畜上。
由于排卵、着床和怀孕的机制涉及雌激素，因此依据本发明的芳族酶抑制剂可分别用于女性和野生或雌性家畜的避孕药、抗受孕或流产目的(NjarVC和Brodie AM，Drugs，1999，58233-255)。
子宫是反应雌激素刺激的另一个生殖器官，因此芳族酶抑制作用可用于治疗或预防女性或雌性家畜中的子宫内膜异位症、良性子宫疾病或良性或恶性子宫肿瘤并有或无转移(Njar VC及Brodie AM，Drugs，1999，58233-255)。
卵巢是雌激素的生理来源，芳族酶抑制剂可用来治疗不正常的或不时的卵巢雌激素产制，分别如多囊性卵巢综合症或过早青春期(Bulun等人，JSteroid Biochem Mol Biol，1997，61133-139)。卵巢性和非卵巢性但激素-产生型良性或恶性肿瘤，有或无转移(Sasano H及Harada N，Endocrine Reviews，1998，19593-607)在本发明芳族酶抑制剂治疗下也有受益。
对于雄性而言，前列腺和睪丸组织也负责雌激素的分泌(Abney TO，Steroids，1999，64610-617；Carreau S等人，Int J Androl，1999，22133-138)。因此，芳族酶抑制剂可用来治疗或预防良性(Sciarra F及Toscano V.ArchivAndrol，200，44213-220)或恶性前列腺肿瘤有或无转移(Auclerc G等人，Oncologist，2000，536-44)或可治疗、预防或控制男性和雌性野生或家畜中的精子发生功能或功能障碍。
也已知雌激素涉及于骨质代谢回转的调控，因此，芳族酶抑制剂单独地或组合以其它的抗吸收或成骨原剂，可治疗或预防骨质疾病，并依据适合的治疗序列或疗程。
此外，雌激素也涉及Th1和Th2优势免疫功能间平衡的调控，且因此可用于治疗或预防性别依赖的自体免疫疾病，如狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎。
当投予式(I)化合物以治疗或预防雌激素-依赖失调症，其可混合以一或多种其它性内分泌治疗剂。在控制或处理生殖功能例子中，如男性或女性生育力、怀孕、流产或分娩，式(I)化合物可混合以如LH-RH激动剂或拮抗剂、雌黄体避孕药、黄体制剂、抗黄体制剂或前列腺素。当式(I)化合物用于治疗或预防乳房、子宫或卵巢的良性或恶性疾病，其可混合以如抗-雌激素、黄体制剂或LH-RH激动剂或拮抗剂。
所谓“混合”在此指共同投予式(I)化合物和一或多种其它药物的任何策略，故不论投药时间的本质及任何物质随时间的剂量变化。共同投药可以是平行或依序的。
因此本发明同样有关治疗或预防上述疾病的方法，此方法包括对有所需的个体投予治疗有效剂量的式(I)化合物或其医药上可接受的酸加成盐，视所需混合以其它活性组份。
为治疗/预防这些疾病中任一种，式(I)化合物可如经口、局部、肠外方式，以剂量单位调和物投予，其中含有传统的无毒性医药上可接受的载剂、佐剂和溶媒。针对式(I)化合物的投药，这些剂型可如所示，但精通此项技术者也可发展出其它剂型。所谓肠外如此中所用的包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗人类，本发明化合物也可有效地用于治疗温血动物，如老鼠、大鼠、马、羊、狗、猫等。
含有活性组份的医药组合物可呈适于口服型式，如锭剂、片剂、糖锭、水性或油性悬液剂，可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可依制备医药组合物的技艺中已知的任何方法制备，且此组合物可含有一或多种选自由甜味剂、芳香剂、着色剂和保藏剂所组成的群组中，以提供医药上优美且可口的制剂，锭剂中含有活性组份，并掺和以无毒性的药学上可接受的赋形剂，其为适于锭剂制造的赋形剂。这些赋形剂可为如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩散剂，如玉米淀粉或藻酸；结合剂，如淀粉、明胶或阿接伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。锭剂可未包衣或可以已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩散和吸收，且因此提供较长期的持续作用。例如，可使用延时物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
其也可以美国专利案4,256,108、4,166,452和4,265,874所述的技术涂层，以形成供控制释出的等渗治疗锭。供口服的调和物也可呈硬明胶胶囊剂，其中活性组份混合以惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土或软明胶胶囊剂，其中活性组份混合以水或油性介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性悬液中含有活性组份并掺和以适于制造水性悬液的赋形剂。此赋形剂为助悬剂如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、西黄耆胶及阿拉伯胶；分散或沾湿剂，如自然生成的磷脂，如卵磷脂或环氧乙烷和脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烯与长链脂族醇的缩合产物，如十七碳环氧乙烷十六醇或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或环氧乙烷与由脂肪酸及己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。水性悬液也可含有一或多种保藏剂，如对羟苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多种着色剂；一或多种芳香剂；及一或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿司巴甜。
油性悬液剂也可由将活性组份悬浮在植物油中而制备，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或于磺油中如液态石蜡。油性悬液可含有稠厚剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如上所示和芳香剂以提供美味的口服制备。这些组合物并可加入抗氧化剂以保存的，如抗坏血酸。
可分散的粉末和颗粒适于制成水性悬液剂，可加水生成活性组份并掺和以分散剂或沾湿剂、助悬剂和一或多种的保藏剂。适合的散剂或沾湿剂和助悬剂如上文所示范。也可存在另外的赋形剂，如甜味剂、芳香剂及着色剂。本发明的医药组合物也可呈油水乳剂。油相可为植物油，如橄榄油或花生油或矿油如液态石蜡或这些物质的混合物。适合的乳化剂可为自然生成的磷脂，如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如山梨聚糖单油酸酯和该部分酯与浓氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和芳香剂。
医药组合物也可呈无菌可注射的水性或含油悬液剂。此悬浮剂可依据已知技艺调和，利用适合的分散或沾湿剂和助悬剂，其如上文所述。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液剂或悬液剂，于无毒性的肠外可接受稀释剂或溶剂中，如在1，3-丁二醇溶液中。在可接受的溶媒及溶剂中，可应用的有水、林格瓦液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类传统上可用作溶剂或助悬介质。针对此目的，可应用任何拌合的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，不久前发现脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。每天每公斤体重由约0.0001毫克到约20毫克的剂量水平，可用于制备上文所示的状况，或者每天每位病人可由约0.1毫克到约2000毫克。
可与载剂物质混合以产生单一剂型的活性组份剂量，可依据受治疗的宿主和所投予的特殊模式而变化。剂量单位型式通常含有约0.1毫克到约400毫克之间，优选地由约1毫克到约1 00毫克的活性组份，通常为0.1毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、50毫克、60毫克、80毫克、100毫克或400毫克。
然而应了解，针对特殊病人而言的特殊剂量水平依据各种因素而定，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、投药时间、投药路径、排泄速率、药物组合和接受治疗的特性疾病的严重度。
本发明的式(I)1-N-苯基-胺基-1H-咪唑衍生物和其酸加成盐，可依据一般流程1而制备。
流程1 X＝(卤)
依据流程1，苯胺衍生物(1)与式(2)的醛缩合，且亚胺中间物以氢硼化钠还原或利用钯氢化或以氧化铂为催化剂，可生成N，N-二经取代的苯胺(3)。所述苯胺(3)也可由卤衍生物(8)与式(1)的苯胺反应而制备。
N，N-二经取代的苯胺(3)利用标准条件转化成其亚硝基衍生物，再还原以生成式(4)的1，1-二取代的肼。
另外，1，1-二取代的肼(4)可由式(7)化合物以式(8)化合物选择性N-烷化而制备，其中利用U.LERCH和J.KNIG(Synthesis，1983，2，157-8)所述的条件。
之后，式(4)与二烷氧基-烷基-异硫氰酸酯衍生物或与乙二氧-烷基-异氰酸酯衍生物缩合，可生成硫氨基脲(5)，其再以酸处理，如醋酸或硫酸，转化形成1-胺基-咪唑-2-硫酮(6)。
(6)在醋酸中去硫化，依据S.GRIVAS and E.RONNE in Acta ChemicaScandinavia，1995，49，225-229，可生成最终的1-N-苯胺基-1H-咪唑衍生物(I)，其可视所需转化成其药学上可接受的酸加成盐中的一种。另外，化合物(I)，其中R3或R6为吸电子基团，可由N-咪唑并苯胺(9)与卤衍生物(8)缩合而得。
具体实施例方式
以下实例和测试用以说明本发明，但并非用于限制本发明。
N-烷基苯胺(3)实例1N-(4-氯苯基甲基)-4-氰基苯胺对4-氯苄醛(35.69克，0.253摩尔)于无水乙醇(250毫升)的溶液，分批加入4-胺基苄腈(30克，0.253摩尔)。反应混合物在室温下搅拌3小时，过滤沉淀物，以乙醚洗涤再倒入1/1 THF/乙醇(250毫升)混合物内。生成的悬液冰中冷却，分批加入NaBH4(4.8克，0.127摩尔)且反应混合物在室温下搅拌0.75小时。在加入醋酸(3毫升)和水(500毫升)后，过滤沉淀物，以水洗再干燥，可生成白色固体(51.27克，84％)，mp130℃。
1H-NMR(CDCl3)4.35(d，2H)，4.75(s，1H)，6.55(d，2H)，7.20-7.50(m，6H)利用相同步骤，但4-氯苄醛取代以-4-甲氧基苄醛，-3-氟-4-甲氧基苄醛，可分别获得，
-4-氰基-N-(4-甲氧基苯基甲基)苯胺(mp109℃)和-4-氰基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)苯胺(mp108℃)。
实例24-氰基-N-(4-甲基苯基甲基)苯胺对位-甲苯醛(40.68克，0.338摩尔)、4-胺基苄腈(40克，0.338摩尔)和5％Pd/C(4克)于无水乙醇(300毫升)的混合物，在室温下氢化一夜。反应混合物以二氯甲烷稀释，在塞里上过滤，并浓缩到干燥。从乙醇中结晶可生成白色固体(74.9克，99％)，mp100℃。
1H-NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，4.3(d，2H)，4.7(s，1H)，6.55(d，2H)，7.10-7.30(m，4H)，7.35(d，2H)利用相同步骤，但对位-甲苯醛以下列取代-4-氰基苄醛，-3，4-二甲氧基苄醛，可分别获得，-4-氰基-N-(4-氰苯基甲基)苯胺(mp 156℃)，和-4-氰基-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)苯胺(mp150℃)。
制备N，N-二经取代的肼(4)这些通常依Tetrahedron 1982，38(3)419-423和Organic Fonctional GroupPreparations 1968，1374-376的步骤制备。
实例3N1-(4-氯苯基甲基)-N1-(4-氯苯基)肼对4-氰基-N-(4-氯苯基甲基)苯胺(30克，0.125摩尔)于2N H2SO4(150毫升)的冰冷悬液，加入亚硝酸钠(9.48克，0.137摩尔)于水(30毫升)的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入亚硝酸钠(9.48克，0.137摩尔)于水(30毫升)的溶液，且反应再搅拌一夜。加入亚硝酸钠(6.6克，0.095摩尔)于水(20毫升)的溶液，且反应搅拌1小时。在以乙酸乙酯萃取后，有机层相继以饱和的碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，可生成白色固体(30.5克)。所生成的固体在乙醚(60毫升)、AcOH(60毫升)和水(60毫升)混合物中的悬液，加入锌粉(24.5克，0.375摩尔)，如此温度保持在35℃下。混合物搅拌2小时，加入AcOH(60毫升)、水(60毫升)和锌粉(6克)，并继续搅拌0.5小时。在加入乙醚后(200毫升)，将反应混合物过滤，无机物质以乙酸乙酯洗涤，产物以乙酸乙酯萃取，有机层以水、盐水洗涤，再经硫酸钠干燥。溶剂在真室下浓缩，并在二异丙醚中结晶可生成固体(18.78克，58％)，mp90℃。
1H-NMR(CDCl3)3.75(s，2H)，4.69(s，2H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(d，2H)，7.49(d，2H)。
利用相同步骤，但4-氯基-N-(4-氯苯基甲基)苯胺以下列取代-4-氰基-N-(4-甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(4-甲基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(4-氰基苯基甲基)苯胺、-4-氰基-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)苯胺、-4-溴-N-(4-氰基苯基甲基)苯胺；可分别获得-N1-(4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp74℃)、-N1-(3-氟-4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp102℃)、-N1-(4-甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp74℃)、-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp215℃)、-N1-(3，4-二甲氧基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp134℃)和-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-溴苯基)肼(mp114℃)。
实例4N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼在氮气氛下，粉末状酰胺钠(95％，4.8克，0.117摩尔)在搅拌引入含有THF(100毫升)的烧瓶内。溶液经冰冷后，再分批加入4-氰基-苯基肼盐酸盐(依JoséL.Castro等人，J.Med.Chem.1994，37，3023-3032而制备)(10克，0.058摩尔)。移去冰浴，氮蒸汽再通过橘色悬液持续1小时，以移去大多数已溶解的氨。在冰冷却下，加入4-三氟甲基苄基氯(12克，0.062摩尔)，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，再倒入水中(100毫升)。以乙酸乙酯萃取，有机层以水洗，经硫酸钠干燥并于真空下蒸发。从二异丙醚中研磨可生成黄色固体(7.5克，43％)，mp 98℃。
1H-NMR(CDCl3)3.8(s，2H)，4.8(s，2H)，7.05(d，2H)，7.33(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(d，2H)。
利用相同步骤，但4-三氟甲基苄基氯取代以下列-4-氟苄腈、-4-氟苄基溴、-4-甲基硫苄基氯、-3，4-二氟苄基氯、-2，4-二氟苄基氯、-3，5-二氟苄基氯、-4-溴苄基溴；可分别获得-N1-双(4-氰基苯基)肼(mp222℃)、-N1-(4-氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp114-115℃)、-N1-(4-甲基硫苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp72℃)、-N1-(3，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp72℃)、-N1-(2，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼(mp70℃)、-N1-(3，5-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp124℃)和-N1-(4-溴苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(mp90℃)。
实例4A
N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-甲氧基苯基)肼氯甲基苄腈(25克，164.90毫摩尔)在搅拌下引入含有甲苯(200毫升)和三乙胺(46.40毫升，329.80毫摩尔)的烧瓶内。分批加入4-氰基-苯基肼盐酸盐(依J.Med.Chem.1994，37，3023-3032)(28.80克，164.90毫摩尔)，且反应混合物在回流下搅拌3小时，混合物过滤，以甲苯(50毫升)和水(200毫升)洗涤，可生成白色固体(27.20克，65％)，mp115℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.65(s，3H)，4.30(s，2H)，4.57(s，2H)，6.77(d，2H)，6.94(d，2H)，7.48(d，2H)，7.76(d，2H)。
制备式(I)的咪唑实例54-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基)胺基]苄腈对tBuOK(1.06克，0.00895摩尔)于DMSO(18毫升)的冷溶液(10-15℃)分批加入N-(1H-咪唑-1-基)-4-三氟甲基苯胺(1.85克，0.00814摩尔)(依J.G.Schantl，Heterocycles，37(3)，1873，1994由相当的2，3-二氢-1H-咪唑-2-硫酮去硫化而制备)。反应混合物在室温下搅拌1小时，再将4-氟苄腈(0.936克，0.00773摩尔)加入DMSO(18毫升)中，反应混合物搅拌2小时，再倒入水中和浓氢氧化钠溶液中，收集沉淀物，再真空下干燥。在硅胶上快速层析(甲苯/二恶烷7/3)，并从二异丙醚中结晶可生成固体(1.6克，60％)，mp104℃。
分析估计值C62.2；H3.38；F17.36；N17.07实测值C62.22；H3.40；F17.3；N17.11H-NMR(DMSO d6)6.96(d，2H)，7.15(s，1H)，7.31(d，2H)，7.68(s，1H)，7.6-7.85(m，4H)，7.87(s，1H)。
实例64-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈a)4-[N-(2，3-二氢-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈
N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼(7.5克，0.025摩尔)于乙醇(100毫升)的悬液，逐滴加入2，2-二甲氧基乙基异硫氰酸酯(4克，0.027摩尔)，且反应混合物加热回流2小时。冷却后，溶剂在真空下蒸发，生成的残留物倒入2N H2SO4(20毫升)，且悬液加热回流0.3小时。经以乙酸乙酯萃取后，有机层以水洗，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶上快速层析(甲苯/二恶烷8/2)并从二异丙醚/乙醇中研磨，可生成黄色固体(2.7克，28％)，mp200℃。
1H-NMR(DMSO d6)5-5.4(m，2H)，6.65(d，2H)，6.95(d，1H)，7.15(d，1H)，7.7(m，6H)。
b)4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈35％过氧化氢(1.1毫升，0.035摩尔)逐滴加到冰冷的4-[N-(2，3-二氢-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-三氟甲基苯基甲基)胺基]苄腈(2.7克，0.0072摩尔)于醋酸(20毫升)的悬液中。当以TLC显示完全反应后，反应混合物以水稀释，以氢氧化钠调到pH11，以亚硫酸氢钠处理，再以乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，并于真空下浓缩。在硅胶上快速层析(甲苯/乙酸乙酯7/3再来是6/4)，并从二异丙醚中结晶，可生成固体(1克，41％)，mp134℃。
分析估计值C63.1；H3.8；N16.3实测值C63.4；H3.58；N16.31H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.9(m，7H)。
M+＝342利用相同步骤，但N1-(4-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼，以下列取代-N1-(4-氯苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰基苯基)肼、-N1-(3-氟-4-甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、
-N1-(4-甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，4-二甲氧苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-双(4-氰基苯基)肼、-N1-(4-氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲基硫苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(2，4-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(3，5-二氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-溴苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(4-溴苯基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(1-甲基苯并三唑-6-基)肼、-N1-(4-氰苯基甲基)-N1-(3-三氟甲基-4-氰苯基)肼、-N1-(苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基)-N1-(3-三氟甲基-4-氰苯基)肼、-N1-(3-氟苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-甲氧羰基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼、-N1-(4-氰苯基)-N1-(4-氟苯基)肼、-N1-(3-三氟甲基苯基甲基)-N1-(4-氰苯基)肼；可分别获得以下化合物实例74-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氯苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp190℃分析估计值C59.15；H4.09；Cl20.54；N16.23实测值C59.04；H3.99；Cl20.5；N16.21H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.95(d，2H)，7.4(s，4H)，7.75(m，3H)，8.10(s，1H)，9.6(s，1H)。
实例84-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp178℃分析估计值C63.44；H5.03；Cl10.40；N16.44实测值C63.4；H5.01；Cl10.4；N16.61H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，5.05(s，2H)，6.85(d，2H)，7(d，2H)，7.25(d，2H)，7.79(s，1H)，7.80(d，2H)，8.1(s，1H)，9.50(s，1H)。
实例94-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-氟-4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp190℃1H-NMR(DMSO d6)3.80(s，3H)，5.05(s，2H)，7(d，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.30(d，1H)，7.8(d，2H)，7.75(s，1H)，8.1(s，1H)，9.50(s，1H)。
实例104-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基甲基)胺基]苄腈mp156℃分析估计值C74.98；H5.59；N19.43实测值C74.55；H5.56；N19.31H-NMR(DMSO d6)2.25(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(d，2H)，6.98(s，1H)，7.10(d，2H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.70(m，3H)。
实例114-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp195℃分析估计值C64.38；H4.2；Cl10.56；N20.86实测值C64.31；H4.29；Cl10.6；N20.91H-NMR(DMSO d6)5.30(s，2H)，7.10(d，2H)，7.62(d，2H)，7.70-8(m，5H)，8.17(s，1H)，9.7(s，1H)。
实例124-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp167℃分析估计值C61.54；H5.16；Cl9.56；N15.11实测值C61.39；H5.13；Cl9.57；N15.11H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，3.73(s，3H)，5(s，2H)，6.65-7.15(m，5H)，7.75(s，1H)，7.80(d，2H)，8.10(s，1H)，9.5(s，1H)。
实例134，4′-[N-(1H-咪唑-1-基)-胺基]双-苄腈，盐酸盐mp199℃分析估计值C63.46；H3.76；Cl11.02；N21.76实测值C63.2；H3.81；Cl11.0；N21.91H-NMR(DMSO d6)7.26(d，4H)，7.9(s，1H)，7.92(d，4H)，8.30(s，1H)，9.80(s，1H)。
实例144-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基甲基)胺基]苄腈，盐酸盐半水合物mp176-178℃分析估计值C60.45；H4.48；F5.62；Cl10.5；N16.59实测值C60.71；H4.64；F5.54；Cl10.6；N17.01H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，7.2(t，2H)，7.4(q，2H)，7.8(s，1H)，7.0-7.8(AB，4H)，9.6(s，1H)。
实例154-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基硫苯基甲基)胺基]苄腈mp128℃分析估计值C67.56；H5.03；N17.5；S10.02实测值C67.12；H4.90；N17.2；S9.51
1H-NMR(DMSO d6)2.4(s，3H)，5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.15-7.3(m，4H)，7.35(s，1H)，7.7(m，3H)。
实例164-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基磺酰基苯基甲基)胺基]苄腈mp190℃1H-NMR(DMSO d6)3.2(s，3H)，5.2(s，2H)，6.6(d，2H)，7(s，1H)，7.45(s，1H)，7.6-7.9(m，7H)。
实例174-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp132℃分析估计值C65.86；H3.9；N18.07实测值C65.47；H3.78；N18.11H-NMR(DMSO d6)5.0(s，2H)，6.7(d，2H)，6.9-7.8(m，8H)。
实例184-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(2，4-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp149℃分析估计值C65.86；H3.9；N18.07实测值C66.0；H3.84；N18.21H-NMR(DMSO d6)5.1(s，2H)，6.7(d，2H)，6.9-7.8(m，8H)。
实例194-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3，5-二氟苯基甲基)胺基]苄腈mp170℃分析估计值C65.86；H3.9；N18.07实测值C65.73；H3.8；N18.021H-NMR(DMSO d6)5.1(s，2H)，6.6(d，2H)，7-7.2(m，4H)，7.5(s，1H)，7.75(d，2H)，7.9(s，1H)。
实例204-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯甲基)胺基]苄腈，盐酸盐mp125℃
1H-NMR(CDCl3)5(s，2H)，6.8(d，2H)，7(s，1H)，7.25(m，3H)，7.35(s，1H)，7.4(d，2H)，7.65(d，2H)，9.85(s，1H)。
实例214-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基)胺甲基]苄腈mp138℃分析估计值C57.81；H3.71；N15.86；Br22.62实测值C57.85；H3.7；N15.9；Br23.21H-NMR(DMSO d6)4.85(s，2H)，6.5(d，2H)，7(s，1H)，7.1(s，1H)，7.25-7.55(m，5H)，7.6(d，2H)。
实例224-[N-(1-甲基苯并三唑-6-基)-N-(1H-咪唑-1-基)胺甲基]苄腈mp184℃1H-NMR(DMSO d6)4.20(s，3H)，5.1(d，2H)，6.5(dd，1H)，6.95(s，1H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.57(d，2H)，7.7-7.85(m，3H)，7.9(d，1H)。
实例234-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基甲基)胺基]-3-三氟甲基苄腈mp226℃分析估计值C62.18；H3.29；N19.08实测值C61.89；H3.35；N18.91H-NMR(DMSO d6)5.25(s，2H)，6.8-7.05(m，3H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.8(d，3H)，8.05(d，1H)。
实例244-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(苯甲基)胺基]苄腈mp107℃1H-NMR(DMSO d6)5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.25-7.4(m，6H)，7.65-7.75(m，3H)。
实例254-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氰苯基)胺基]-3-三氟甲基苄腈mp166℃
1H-NMR(DMSO d6)7.2(m，3H)，7.3(d，2H)，7.75(s，1H)，7.95(d，2H)，8.15(d，1H)，8.25(s，1H)。
实例264-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-氟苯基甲基)胺基]苄腈mp112℃分析估计值C69.9；H4.48；N19.18实测值C69.38；H4.35；N19.31H-NMR(DMSO d6)5.05(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.3-7.45(m，2H)，7.7-7.85(m，3H)。
实例274-[N-(4-氰苯基)-N-(1H-咪唑-1-基)胺甲基]苯甲酸甲酯mp178℃1H-NMR(DMSO d6)3.85(s，3H)，5.15(s，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，2H)，7.65-7.8(m，3H)，7.9(d，2H)。
实例284-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-氟苯基)胺基]苄腈mp113℃1H-NMR(DMSO d6)6.45(d，2H)，7.1(s，1H)，7.25-7.45(m，2H)，7.5-7.7(m，5H)，8.2(s，1H)。
实例294-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-三氟甲基苯基-甲基)胺基]苄腈mp122℃1H-NMR(DMSO d6)5.15(s，2H)，6.7(d，2H)，7(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5-7.8(m，7H)。
利用实例6的相同步骤，但二甲醇缩2-异氰酸基乙醛以下列取代-二乙醇缩2-异硫氰酸基丙醛、-二乙醇缩1-异硫氰酸基丙-2-酮、-二乙醇缩2-异硫氰酸基丁-3-酮；可得下列化合物
实例304-[N-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp152℃分析估计值C58.9；H4.11；N15.26实测值C58.67；H4.16；N15.31H-NMR(DMSO d6)2.1(s，3H)，5(s，2H)，6.65(d，2H)，7.05(s，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(s，1H)，7.7(d，2H)。
M+＝366实例314-[N-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp152℃1H-NMR(DMSO d6)2(s，3H)，4.9-5.2(m，2H)，6.65(d，2H)，7(s，1H)，7.25(d，2H)，7.5(d，2H)，7.6(s，1H)，9.25(s，1H)。
M+＝366实例324-[N-(4，5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(4-溴苯基甲基)胺基]苄腈mp150℃分析估计值C59.8；H4.49；N14.7实测值C58.7；H4.41；N14.61H-NMR(DMSO d6)1.9(s，3H)，2.1(s，3H)，4.95-5.25(m，2H)，6.6(d，2H)，7.3-7.8(m，7H)。
M+＝380实例334-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈a)4-[N-(2，3-二氢-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈对N′-(4-氰基苯基甲基)-N′-(4-甲氧苯基)肼(27.10克，106.98毫摩尔)于乙醇(250毫升)的悬液中，逐滴加入2，2-二甲氧基乙基异硫氰酸酯(17.30克，117.67毫摩尔)，且反应混合物加热回流2小时。于冷却后，溶剂在真空下蒸发，生成的油稀释至醋酸/水(9/1，250毫升)内，且悬液加热回流1.5小时，且在室温下持续一夜。生成的残留物倒入水中(1400毫升)，可收集棕色沉淀物。自乙醇中所磨后，棕色固体可生成白色固体(9.60克，27％)，mp150℃。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，5.08(s，2H)，6.60(d，2H)，6.75-7.00(s，3H)，7.20(s，1H)，7.80(s，4H)。
b)4-[N-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈35％过氧化氢(1.1毫升，0.035摩尔)逐滴加到4-[N-(2，3-二氢-1H-咪唑-1-基-2-硫酮)-N-(4-甲氧苯基)胺基]甲基苄腈(9.50克，28.24毫摩尔)于醋酸(50毫升)的冰冷悬液中。当TLC显示完全反应时，反应混合物以水稀释，以氢氧化钠调pH值到11，以亚硫酸氢钠处理再以乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，并于真空下浓缩。在硅胶上快速层析(甲苯/二恶烷6/4)可生成纯的橘色油(5.80克，67％)。
1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.90(s，2H)，6.60-7.00(m，5H)，7.40(s，1H)，7.55(d，2H)，7.70(s，1H)，7.78(d，2H)。
从氢氯酸的乙醇中结晶，可生成白色晶体(5.70克，66％)Mp207℃1H-NMR(DMSO d6)3.70(s，3H)，4.97(s，2H)，6.93(d，2H)，7.13(d，2H)，7.45(d，2H)，7.70(s，1H)，7.84(d，2H)，8.04(s，1H)，8.1 8(s，1H，9.55(s，1H)。
生物试验结果试管内试验由人类胎盘脉络膜癌衍生的JEG-3细胞株，是内含丰富的人类芳族酶(Bahn RS等人，J Clin Endocrinol Metab，1981，52447-450)，且因此，是在试管内筛选且评估原生性芳族酶抑制剂的有用且实际的生物系统(Yue W及Brodie AM，J Steroid Biochem Mol Biol，1997，63317-328)。JEG-3细胞的贮品生长在塑质烧瓶内，在最低营养要求的伊耳格互培养基中且加入有1克/升葡萄糖和10％去补体的胚牛血清，在pH7.4，37℃和5％CO2大气下培养到80％融合状。之后，在测量芳族酶活性前24小时，分布JEG-3细胞以种入96-孔洞的微量盘内(60,000到100,000存活细胞于100微升培养基，每孔洞)；24小时后，微盘润洗，加入含有放射活性的芳族酶受质(1β-3H-雄烯二酮，10nM)的新鲜培养基和受试化合物溶于1％二甲亚砜，于10-11及10-4M受试浓度范围内，于150微升的总体积下。在开始培育后2小时，100微升的上清液转移到均匀且新的96-孔洞微量盘内。在各孔洞内加入右旋糖-涂布的木炭(1％)(100微升/孔洞)；经过在冰上静置10分钟后，微量盘在4℃下离心(1500克)10分钟以上。所有的类固醇，包括具放射活性的受质和新合成的雌激素，以木炭截陷复合的；在1β-3H-雄烯二酮的芳族化过程中仅3H-水特异地形成，此中涉及移去1β-3H-的特异氧化步骤，在此阶段保留在上清液中。转移到另一个均匀的96-孔洞微量盘内，100微升的上清液接受某些闪烁计数液(200微升/孔洞)，以利用Microbeta Plus 1450微量盘计数器(Wallac EG&G)测出β-放射活性。
平行状况下，芳族酶反应含有细胞的微量盘中停止，是将JEG-3细胞在10mM乙二胺四醋酸溶液，pH12.3下瓦解和溶解。之后，再以标准的质光测定法侦测DNA，利用Hoechst 33258萤光染料和Victor2(Wallac，EG&G)微量盘萤光计进行。
最后，芳族酶活性以毫微微摩尔/微克DNA于2小时内表示，且芳族酶抑制作用以无抑制剂下的对照培育百分率表示。抑制％vs.浓度的非线性配合分析，可用于决定50％抑制浓度(IC50)最低的IC50值相当于最强力的抑制剂(表A)。
表A于试管内人类芳族酶的抑制作用
活体内芳族酶的抑制作用芳族酶是负责雌二醇生合成的产类固醇酵素，此为雌激素中主要的女性激素。在大鼠中，雌二醇于4天动情周期间于特殊时间可生理性合成到高循环水平此即所谓的排卵前期剧增，在动情前期的下午发生，正好在排卵前，其在动情前期和动情期间的夜晚发生。用于芳族酶抑制的活体内评估的敏感的生理模式，依据雌二醇水平的此排卵前剧增为基准而展开。
成年雌性Wistar大鼠，以每天阴道抹片检查追踪规律的4天动情周期；经过2或3个规律的周期后，动物以10微克/公斤于4毫升/公斤体积的极低区别剂量，在动情间期约下午4:00时投予单一口服剂量，即在动情前期前日。在精确的24小时后，在气体麻醉下抽出大动脉血样。以商品化套组利用放射免疫分析法测出血浆中雌二醇水平(Diagnostic Systems Laboratories，Webster，Texas，U.S.A.)。对照和测试组通常由7到10只大鼠组成，依规则周期大鼠分布在研究组间的数目决定。结果以微微克/毫升和抑制％表示，取仅接受口服溶媒的对照动物的雌二醇水平为100％参考值，以进行不同独立研究间的比较，由于排卵前剧增水平在各对照组间有差异，一个研究组和另一个研究组之间的差异约25到40微微克/毫升。
表B活体内芳族酶抑制作用
可看出，属于本发明通式(I)内的化合物，由于活体内芳族酶的抑制作用，可诱生较YM 511，为N-三唑的结构参考(Okada等人，Chem Pharm Bull，1996，441871-1879)或阿那曲唑(anastrozole)，已应用于治疗上的标准抗芳族酶，略高或显著较高的雌二醇生合成抑制作用。因此，属于通式(I)内的化合物代表比后面两个物质更为实质的改进。
活体内的数据(表B)并未与试管内数据(表A)绝对互相有关联，但整体而言，两组生物结果显示，依据本发明的1-N-苯基胺基-1H-咪唑衍生物系列可生成许多毫微摩尔浓度和次毫微摩尔浓度的芳族酶抑制剂，其中有某些于雌激素生合成的活体内抑制作用上呈现出效果。因此，这些化合物可用于拮抗或处理病理或生理的雌激素依赖机制，优选是在雌性(女性或雌性动物)但雄性也是如此(男性或雄性动物)。
权利要求
1.一种下式(I)的咪唑衍生物， 及其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式，其中R1和R2各自为独立的氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；n为0、1或2；R3、R4、R5和R6各自为独立的氢或(C1-C6)烷基、卤、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺酰胺基、酰基、(C1-C6)烷氧羰基或羧酰胺基；R3和R6加上携波的苯环也可形成苯并呋喃或N-甲基苯并三唑。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其中n为0或1；R1和R2各自为独立的氢或(C1-C6)烷基；R3为氰基或三氟甲基；R4为氢、(C1-C6)烷基、卤、氰基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基或(C1-C6)烷氧羰基；R5为氢、卤、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基；R6为氢；或R3和R6加上携波的苯环形成N-甲基苯并三唑；及其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式。
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其中n为0或1；R1、R2和R6各自为氢；R4为卤、氰基或三氟甲基；及其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的衍生物，其中R3为氰基和其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的衍生物，其中R5为氢或三氟甲基；和其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的衍生物，其中n为1；和其酸加成盐、溶剂化物和立体异构型式。
7.一种医药合物，其含有根据权利要求1到6中任一权利要求所述的衍生物或其医药上可接受的酸加成盐和医药上可接受的载剂。
8.根据权利要求7所述的医药组合物，其为一种芳族酶抑制剂组合物。
9.根据权利要求7或8所述的医药组合物，其中含有由0.1到400毫克的所述衍生物。
10.一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的衍生物或其医药上可接受的酸加成盐，于制成医药品以治疗或预防雌激素-赖失调症的用途，其中所述衍生物视所需混合以性内分泌治疗剂。
11.一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的衍生物或其医药上可接受的酸加成盐，于制成医药品以控制或处理生殖功能的用途，所述功能如雄性或雌性的生育力、怀孕、流产或分娩，其中所述衍生物视所需混合以LH-RH激动剂或拮抗剂、雌黄体制剂避孕药、黄体制剂、抗-黄体制剂或前列腺素。
12.一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的衍生物或其医药上可接受的酸加成盐，于制成医药品以治疗或预防乳房、子宫或卵巢的良性或恶性疾病的用途，其中所述衍生物视所需混合以抗雌激素、黄体制剂或LH-RH激动剂或拮抗剂。
13.一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的衍生物或其医药上可接受的酸加成盐，于制成医药品以治疗或预防前列腺或睪丸的良性或恶性疾病的用途，其中所述衍生物视所需组合以抗雌激素、黄体制剂、裂解酶抑制剂或LH-RH激动剂或拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及一种具有下式(I)的咪唑衍生物其中R
文档编号A61K31/4164GK1720235SQ200380105101
公开日2006年1月11日 申请日期2003年12月15日 优先权日2002年12月16日
发明者纳塔莉·阿杰伊, 葆拉·邦内特, 丹尼斯·卡尔尼亚托, 让·拉费, 雷米·德朗索纳, 让-克洛德·帕斯卡尔 申请人:沙拉麦斯实验公司