专利名称：1－氮杂双环[2.2.2]八取代的呋喃并[2,3－c]吡啶基甲酰胺的晶体富马酸盐及其组合物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及晶体及其组合物，其中所述的晶体包括N-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺富马酸盐。本发明还涉及制备这类晶体的方法。
背景技术：
烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)在中枢神经系统(CNS)活动中起主要作用。特别地，已知它们涉及认知、学习、情感、情绪和神经保护。存在几种类型的烟碱性乙酰胆碱受体，它们似乎各自在调节CNS功能方面显示出具有不同的作用。烟碱影响所有这类受体，且具有各种活性。令人遗憾的是，并非所有活性都是需要的。实际上，烟碱最不需要的特性之一在于其成瘾性和功效与安全性之间的低比值。本发明涉及对α7nAChRs具有的作用大于这一较大配体门控受体家族中的其它密切相关成员的分子。因此，本发明提供了N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的稳定富马酸盐，它们是具有较低副作用的活性药物分子。
一般来说，细胞表面受体是极佳和经验证的药物靶。nAChRs包括控制神经元活性和脑功能的配体门控离子通道的一个大家族。这些受体具有五聚化结构。在哺乳动物中，该基因家族由9个α和4个β亚单位组成，这些亚单位共同装配成具有明显不同药理学特征的多种受体亚型。乙酰胆碱是所有这些亚型的内源性调节剂，而烟碱非选择性地活化所有的nAChRs。
α7nAChR是证实为难以使用的测试靶的一种受体系统。天然α7nAChR在大部分哺乳动物细胞系中通常不能得到稳定表达(Cooper和Millar，《神经化学杂志》(J.Neurochem.)，1997，68(5)2140-51)。使α7nAChR的功能性试验难于进行的另一个特征在于该受体可被快速(100毫秒)灭活。这种快速灭活明显限制了可以用于测定通道活性的功能性试验。
近来，Eisele等已经证实α7nAChR N-末端配体结合结构域(Eisele等《自然》(Nature)，366(6454)，p479-83，1993)与5-HT3受体的形成孔的C-末端结构域之间形成的嵌合受体在非洲爪蟾属卵母细胞中充分表达、同时保持烟碱性激动剂敏感性。Eisele等使用了α7nAChR受体的鸟类(小鸡)型N-末端和5-HT3基因的小鼠型C-末端。然而，在生理条件下，α7nAChR为钙通道，而5-HT3R为钠钾通道。实际上，Eisele等教导了小鸡α7nAChR/小鼠5-HT3R的作用方式明显不同于天然α7nAChR，其孔成分不传导钙，而实际上被钙离子阻断。WO00/73431 A2中报导了有关的试验条件，在此条件下，可以使5-HT3R传导钙。该试验可用于筛选在该受体上的激动剂活性。
发明概述本发明公开了通式I的富马酸盐或其药物组合物、外消旋混合物或纯对映体 通式I条件是所述的盐为其富马酸盐。通式I的化合物也称作N-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。通式I可以为纯对映体，例如、但不限于具有不同程度的对映体纯度的N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。本发明包括富马酸盐当量比例可变的富马酸盐。例如，本发明的一个方面包括1当量的富马酸盐，即一富马酸盐，但并不限于此。本发明的另一个方面包括0.5当量的富马酸盐，即半富马酸盐。优选1当量的富马酸盐。
本发明包括通式I的富马酸盐。令人意外的是，通式I的富马酸盐为晶体，相对不吸湿，且一般具有优于其它盐的物理特性，包括高于游离碱的熔点。本发明的另一个方面包括富马酸盐的无水晶形。本发明还包括制备通式I的富马酸盐的方法。
本发明在另一个方面中提供了制备包括N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一富马酸盐在内的晶体(例如晶形Ia)的方法。在一个实施方案中，该方法包括下列步骤通过加热(例如、但不限于使用蒸汽浴加热)而将游离碱溶解在醇中，加入至少1eq的富马酸并使该反应体系从约室温冷却至约-20℃，由此使盐从溶液中沉淀出来。另一个方面包括将游离碱溶于醇(优选甲醇或乙醇)而得到约0.04M-约1M的浓度。
制备一-富马酸盐的方法包括将游离碱溶于异丙醇而得到约0.1M-约1M的浓度；加入溶于甲醇的至少1eq的富马酸溶液，使之浓度为约2M-约5M浓度，并向富马酸溶液中加入丙酮使终浓度为约0.1M-约0.5M；将该反应体系搅拌约1-3小时；加入丙酮而得到约0.05M-约0.2M的终浓度；搅拌约8-24小时；收集并用新鲜的丙酮洗涤固体，以及干燥该盐。
制备一-富马酸盐的方法还包括将游离碱溶于异丙醇而得到约0.25M-约0.75M的浓度(或其中的任意范围，例如0.4-0.6)；加入溶于甲醇的至少1eq的富马酸溶液而得到约3M-约4M浓度，并向富马酸溶液中加入丙酮而得到约0.25M-约0.35M的终浓度；将该反应体系搅拌约2小时；加入丙酮而得到约0.1M的终浓度；搅拌约12-20小时(或其中的任意范围，例如14-16小时)；收集并用新鲜的丙酮洗涤固体，以及干燥该盐。
该方法还包括将游离碱溶于正丁醇而得到约0.6M-约0.8M的浓度。将含有游离碱的溶液加入到约0.35M-约0.45M在30％水/丙酮中的至少1eq的富马酸溶液中。然后通过真空蒸馏将该溶液浓缩至约0.55M-约0.75M。加入正丁醇使游离碱浓度为约0.4M-约0.6M。除去淤浆并用正丁醇冲洗所得的富马酸盐，在80℃的真空烘箱内干燥约2-5天。
本发明还包括制备一-富马酸盐的方法，包括下列步骤通过加热(例如、但不限于用蒸汽浴)加热将游离碱溶于醇(包括甲醇或乙醇)，使浓度为约0.04M-约1M；加入至少1eq的富马酸；使该反应体系从约室温冷却至约-20℃，由此使盐从溶液中沉淀出来；并收集和干燥该盐。
本发明还包括制备富马酸盐的方法，包括将游离碱溶于醇(包括异丙醇)而得到约0.1M-约1M的浓度(或其中的任意范围，包括约0.4M-约0.8M及其中的范围，例如约0.5M-0.6M)；加入溶于醇(包括甲醇或乙醇)的至少1eq的富马酸溶液而得到约2M-约5M浓度(包括约3M-约4M及其中的范围)，并向该富马酸溶液中加入丙酮而得到约0.1M-约0.5M的终浓度(包括约0.25M-约0.4M及其中的范围)；将该反应体系搅拌约1-约3小时；加入丙酮而得到约0.05M-约0.2M的终浓度(包括约0.075M-约0.15M及其中的范围)；搅拌约8-24小时；收集并用新鲜的丙酮洗涤固体，干燥该盐。
本发明还包括制备一-富马酸盐的方法，包括将游离碱溶于醇(包括正丁醇)而得到约0.6M-约0.8M的浓度(包括约0.7M)；将含有游离碱的溶液加入到约0.35M-约0.45M在30％水/丙酮中的至少1eq的富马酸溶液中(包括0.4M溶液)；浓缩反应物至约0.55M-约0.75M(包括使用真空蒸馏)进行；再加入醇而得到约0.4M-约0.6M的游离碱浓度；取出所得的固体、用醇冲洗并干燥约2-5天(包括3天)，任选通过加热进行干燥。加热可以在约80℃下进行。
本发明的另一个方面提供了制备包括N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富马酸盐在内的晶体(例如晶形Ib)的方法。对于每当量游离碱而言，半-富马酸盐具有0.5当量的化学计量值。在一个实施方案中，该方法包括通过加热(例如、但不限于加热至约70℃)而将游离碱溶于异丙醇(IPA)至约9wt％。使用约(例如+/-10％)0.5摩尔当量的富马酸、通过加热至约70℃制备单独的富马酸在IPA中的溶液(2.8wt％)。然后将IPA/游离碱溶液加入到IPA/富马酸溶液中或将IPA/富马酸溶液加入到IPA/游离碱溶液中，同时维持该温度。添加完成后立即开始沉淀。将该体系保持在约70℃下，此后将该体系冷却至室温，在此温度下过滤淤浆、用IPA洗涤滤饼，然后在约45℃和28英寸Hg下进行烘箱干燥。
本发明还包括治疗或使用通式I的富马酸盐制备用于治疗有此需要的哺乳动物中的疾病或疾患的药物的方法，其中所述的哺乳动物因给予通式I的富马酸盐而使症状得到缓解。
本发明还包括治疗或使用通式I的富马酸盐制备用于治疗有此需要的哺乳动物中的疾病或疾患的药物的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的通式I的富马酸盐的步骤，其中所述的疾病或疾患为下列疾病或疾患中的任意一种或多种或其组合阿尔茨海默病的认知和注意力缺陷综合症；与疾病相关的神经变性，所述的疾病诸如阿尔茨海默病；早老性痴呆(轻度的认知缺损)；老年性痴呆；精神分裂症；精神病；注意力缺陷障碍；注意力不集中的过度反应症(attentiondeficit hyperactivity disorder)；抑郁症；焦虑；一般性焦虑症；创伤后精神紧张性障碍；心境和情感障碍；肌萎缩性侧索硬化、边缘性人格障碍、外伤性脑损伤、一般性和与脑肿瘤相关的行为和认知问题；艾滋病痴呆综合征；与唐氏综合征相关的痴呆；与卢伊体相关的痴呆；亨廷顿舞蹈病；帕金森病；迟发性运动障碍；皮克病；进食调节障碍，包括神经性贪食和神经性厌食；与停止吸烟和停止依赖性药物相关的戒除症状；吉雷斯·德拉图雷特综合征；与年龄相关的黄斑变性；青光眼；与青光眼相关的神经变性；或与疼痛相关的症状。
本发明在另一个方面中包括治疗患有精神分裂症或精神病的哺乳动物的方法，通过给予通式I的富马酸盐与抗精神病药(也称作抗精神病活性剂)来进行。可以同时或以单独的间隔给予本发明的化合物和抗精神病药。当同时给药时，可以将本发明的化合物和抗精神病药混成单一药物组合物。另一方面，可以同时给予两种独立的组合物，即一种含有本发明的化合物，而另一种含有抗精神病药。
许多因素影响结晶条件，它们是本领域技术人员众所周知的。例如，这类因素包括、但不限于结晶溶液中盐的浓度；结晶溶液开始与最终温度之间的差别(如果有的话)；冷却速率(如果有的话)；溶剂汽化率(如果有的话)；放入晶种；过饱和率；和沉淀剂的存在情况。根据本文提供的公开内容的指导，本领域技术人员不需过多实验就可以选择和/或调节一种或多种合适的因素以达到结晶条件。例如，用于结晶溶液的有用溶剂包括、但不限于下列溶剂中的任意一种甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙醚、二甲基酮、水。
根据下述描述并结合实施例和权利要求，本发明的其它方面和实施方案对本领域技术人员而言是显而易见的。尽管允许各种形式的实施方案，但是下文是本发明的具体实施方案，应理解本公开说明书用于解释目的而不是旨在将本发明限定到本文所述的具体实施方案。
发明详述我们令人意外地发现了通式I的富马酸盐或其药物组合物、外消旋混合物或纯对映体 通式I条件是该盐为其富马酸盐，其中通式I的富马酸盐为晶体、相对不吸湿且一般具有优于其它盐的物理特性。
本发明还包括制备富马酸盐的方法、式I的富马酸盐、含有它们的药物组合物和使用通式I的富马酸盐治疗所指明的疾病的方法。
通式I的化合物在奎宁环上有旋光中心。尽管理想的情况是立体化学纯度尽可能高，但是并不需要绝对纯。本发明包括不同程度立体化学纯度的外消旋混合物和组合物。优选进行立体选择性合成和/或使反应产物进行适当纯化步骤，以得到基本上对映体纯的物质。用于生产对映体纯的物质的适宜立体选择性合成步骤是本领域众所周知的，将外消旋混合物纯化成对映体纯级分的步骤也是本领域众所周知的。
可以使用本领域技术人员众所周知的缩写(例如″Me″指的是甲基、″Et″指的是乙基、″h″指的是小时或数小时、min指的是分钟或数分钟，″rt″或″RT″指的是室温)。
所有温度均按摄氏度计。
室温在15-25摄氏度范围。
早老性痴呆也称作轻度认知缺损。
AchR指的是乙酰胆碱受体。
nAChR指的是烟碱性乙酰胆碱受体。
5HT3R指的是5-羟色胺3型受体。
α-btx指的是α-银环蛇毒素。
FLIPR指的是Molecular Devices，Inc.销售的设计用于在高流通量完整细胞试验中精确测定细胞荧光的装置。(Schroeder等，《生物分子筛选杂志》(J.Biomolecular Screening)，1(2)，p75-80，1996)。
TLC指的是薄层色谱法。
HPLC指的是高压液相色谱法。
MeOH指的是甲醇。
EtOH指的是乙醇。
IPA指的是异丙醇。
THF指的是四氢呋喃。
DMSO指的是二甲亚砜。
DMF指的是二甲基甲酰胺。
EtOAc指的是乙酸乙酯TMS指的是四甲基硅烷。
TEA指的是三乙胺。
DIEA指的是二异丙基乙胺。
MLA指的是甲基牛扁亭(methyllycaconitine)。
Ether指的是乙醚。
HATU指的是0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(tetramethyluronium hexafluorophosphate)。
DBU指的是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。
50％饱和的1∶1NaCl/NaHCO3指的是通过制备1∶1饱和NaCl/NaHCO3的溶液并加入等体积水制成的溶液。
Na2SO4指的是硫酸钠。
K2CO3指的是碳酸钾。
MgSO4指的是硫酸镁。
当Na2SO4、K2CO3或MgSO4用作干燥剂时，它是无水的。
NaHCO3指的是碳酸氢钠。
KHCO3指的是碳酸氢钾。
(2E)-丁-2-烯二酸与富马酸盐可互换使用。两者指的是相同的盐。
哺乳动物表示人和其它哺乳动物和动物，诸如可食用动物(例如牛、猪、绵羊、山羊、鹿、家禽(poultry)等)、陪伴动物(例如狗、猫、马、鸟和鱼)或其它哺乳动物。
盐水指的是饱和氯化钠水溶液。
Equ指的是摩尔当量。
IR指的是红外光谱。
PSI指的是磅/平方英寸。
NMR指的是核(质子)磁共振光谱，化学位移以来自TMS的低场ppm(δ)报导。
MS指的是以m/e或质量/电荷单位表示的质谱。HRMS指的是以m/e或质量/电荷单位表示的高分辨质谱。[M+H]+指的是由母体+质子组成的离子。[M-H]-指的是由母体-质子组成的离子。[M+Na]+指的是由母体+钠离子组成的离子。[M+K]+指的是由母体+钾离子组成的离子。EI指的是电子冲击。ESI指的是电雾化电离。CI指的是化学电离。FAB指的是快原子轰击。
本文所用的″过饱和比″指的是在结晶温度下物质在溶液中的浓度与物质在饱和溶液中的浓度之比。
本文所用的″放入晶种″指的是将″晶″种加入到结晶溶液中以促进晶体形成的技术。优选晶种的组成与所形成的晶体的组成相同。
本文所用的″沉淀剂″指的是当加入到结晶溶液中时倾向于诱导结晶的物质。例如，有用的沉淀剂包括用于盐的非溶剂和包括过量抗衡离子的溶液。本文所用的非溶剂是其中盐优选具有至多约1％重量、更优选至多约0.1％重量且最优选至多约0.01％重量的溶解度的溶剂。
本文所用的″无水晶体″指的是未特别结合水的晶体。无水晶体优选不包括大量水。可以通过本领域中公知的方法测定水含量，例如，包括卡尔·费歇尔滴定。优选无水晶体至多包括约2％重量水、更优选至多约0.5％重量水，且最优选至多不到约0.3％重量水。
本文所用的″结晶″指的是具有有序的长范围分子结构的物质。可以通过许多技术测定晶形的结晶度，包括例如粉末X射线衍射、吸湿、示差扫描量热法、溶液量热法和溶解性。
本文所用的″更高程度的结晶″指的是具有高于与之相比较的物质的结晶度的物质。具有较高程度结晶度的物质一般具有高度有序的长程分子结构，其晶体结构的缺陷比具有较低结晶度的物质少。可以通过各种技术评价较高结晶度，包括例如粉末X射线衍射图案中反射峰更尖锐、在特定相对湿度下相似大小颗粒的吸湿性较低、溶解热较低、熔化热较高、溶解速率较缓慢及其组合。
本文所用的″较低程度的结晶″指的是具有低于与之相比较的物质的结晶度的物质。具有较低结晶度程度的物质与具有较高结晶度的物质相比一般具有更短程的有序性，其晶体结构的缺点多。可以通过多种技术相对于其它形式评价较低结晶度，包括例如粉末X射线衍射图案中反射峰更宽和/或更小、在特定相对湿度下相似大小颗粒的吸湿性较高、溶解热较高、熔化热较低、溶解速率较快及其组合。
在本申请中，在本体药物稳定性试验中表现″稳定″指的是至少约97％重量、优选至少约98％重量且更优选至少约99％重量的本体药物在指定条件下储存指定时间后保持不变。
粉末X射线衍射(PXRD)
结晶有机化合物由大量按照周期性阵列和三维空间方式排列的原子组成。结构周期性一般显示出不同的物理特性，诸如通过大部分光谱探头检测到的尖锐而清楚的光谱特征(例如X射线衍射、红外和固态NMR)。X射线衍射(XRD)被认为是测定固体结晶度的最敏感方法之一。晶体产生在与晶格晶面间距一致的特定角度上出现的清楚的衍射畸峰，正如通过布拉格定律预测的。相反，非晶态不具有长程有序性。它们通常与液态中一样在分子间仍留有额外体积。非晶形固体一般显示出带有宽的扩散晕圈的无特色XRD图案，这是因不存在重复晶格的长程有序性所致。
据报导，PXRD已被用于表征有机化合物的不同晶形(例如可用于药物组合物的化合物)。例如，参见美国专利US 5,504,216(Holohan等)、US 5,721,359(Dunn等)、US 5,910,588(Wangnick等)、US6,066,647(Douglas等)、US 6,225,474(Matsumoto等)、US6,239,141(Allen等)、US 6,251,355(Murata等)、US6,288,057(Harkness)、US 6,316,672(Stowell等)和US6,329,364(Groleau)。
在许多药物应用中优选结晶物质。晶形一般比相同物质的非晶形在热力学上更为稳定。这种热力学稳定性优选反映在晶形的溶解度较低和物理稳定性得到改善方面。结晶固体中分子的规则包装不允许混入化学杂质。因此，结晶态一般具有高于其非晶形配对物的化学纯度。结晶固体中的包装通常将分子局限在充分确定的晶格位置，并减少对化学反应而言必需的分子运动。因此，结晶固体在化学上比相同分子组成的非晶形固体更为稳定，几乎没有明显的例外。本申请中公开的N-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的富马酸盐的晶形优选具有本文公开的有利化学和/或物理特性中的一种或多种。
本申请中公开的N-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的富马酸盐的晶形优选具有不同的粉末X射线衍射特性。在本文中，特征衍射峰是选自所观察到的衍射图案中最强峰中的峰。优选特征峰选自衍射图案上最强峰中的约20个、更优选最强峰中的约10个且最优选最强峰中的约4-5个。
使用Scintag X1或X2高级衍射操作系统，利用Scintag DMS/NTTM和Microsoft Windows NTTM4.0软件进行PXRD。该系统使用维持在45kV和40mA以提供1.5406的Cu KL3(Kα1)发射的铜X射线源和固态珀尔贴冷却检测器。使用管分散和防散射狭缝(2和4mm)以及0.5和0.3mm宽的检测器防散射和接收狭缝控制光束孔隙。使用每点0.02°阶梯扫描与每点半秒计数时间在2-35°2-θ范围内采集数据。将Scintag圆形顶部上样不锈钢样品杯(Part Number 1ZE0-20-0120-01)用于所有分析。将具有12mm腔的铝间隔室用于容纳较小的样品。在接收或用手研磨后对样品进行试验。
表1和2分别表示N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-和半-富马酸盐的晶形Ia和Ib的粉末X射线衍射图案。表1含有来自一-富马酸盐在2-35°2-θ之间的PXRD图案的最强峰的列表。表2含有来自半-富马酸盐在2-35°2-θ之间的PXRD图案的最强峰的列表。游离碱、晶形Ia和晶形Ib均易于通过其独特PXRD图案来区分(未显示)。
优选无水晶体、包括N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富马酸盐(例如晶形Ia)在约18.90和24.97°2-θ处、更优选在约18.21、18.90、21.74和24.97°2-θ处且具有特征性衍射峰，最优选具有如在表1对晶形Ia所列的特征性衍射峰表1晶形Ia的粉末X射线衍射峰
优选N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富马酸盐的晶形Ib在约19.84和24.83度2-θ处、更优选在约17.59、18.43、19.84、22.74和24.83度2-θ处且具有特征性的衍射峰，最优选具有如在表2对晶形Ib所列的特征性衍射峰表2晶形Ib的粉末X射线衍射峰
吸湿数据通过DMSG在气压受控的微量天平上测定指定相对湿度(RH)下固体晶格的吸水性。在25℃，从36％到0％RH、然后跃至90％RH并以3％RH的梯度大小返回到0％RH而进行扫描。使用8-14mg样品大小。在每一步时，当5次连续扫描的质量改变低于0.01mg时，将天平看作平衡。每次扫描之间有120秒。
表3提供了25℃下N-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的晶形Ia和Ib的吸湿数据。更高程度的结晶多晶形物，即晶形Ia，在高于74％相对湿度(RH)下的吸湿性低于晶形Ib。
表3晶形Ia和Ib的吸湿性36-0％、0-90％和90-0％相对湿度(RH)
热数据使用带有热分析5000控制器的2920型TA仪组件进行DSC。采集数据，对NT Ver.1.3L用TA Instruments Thermal Solutions，而对NT Ver.2.4F用Universal Analysis进行分析。将约1mg样品精确称入带盖的包敷铝盘(TA部件号900779和900786)，使其卷缩以确保盘与盖有良好的热接触(TA部件号900796和900790)。使用1℃/min-10℃/min的线性加热范围从rt-约300℃评价样品。用50标准立方厘米/分钟(sccm)的干燥氮气流净化室。
获得N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富马酸盐和半-富马酸盐的无水晶形I a的示差扫描量热数据。晶形Ia的熔点为195℃，而晶形Ib的溶点为238℃。
本文提供的术语化合物的″有效量″指的是无毒性、但足以提供所需作用的化合物用量。正如下文指出的，所需的确切用量随受试者与受试者的不同而改变，并取决于受试者的种类、年龄和一般情况、所治疗疾病的严重程度、所用的特定化合物、给药方式等。因此，指定确切的″有效量″是不可能的。然而，本领域技术人员可以仅使用常规实验测定合适的有效量。
给予化合物的治疗有效量和使用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案取决于各种因素，包括受试者年龄、体重、性别和医学情况、疾病的严重程度、给药途径和频率以及所用的特定化合物，因此可以广泛改变。组合物含有众所周知的载体和赋形剂以及治疗有效量的通式I的化合物。对于成人而言，药物组合物可以含有约0.001-100mg/kg/天的活性组分，优选约0.1-50mg/kg/天的活性组分。约1-1000mg活性组分的每日总剂量对成人可能是合适的。每日剂量可以通过每天1-4次剂量的方式给药。
除通式I的富马酸盐外，治疗用组合物还可以包括一种或多种无毒性的药物上可接受的载体物质或赋形剂。本文的术语″载体″物质或″赋形剂″指的是自身并非治疗剂的任意物质，它们用作载体和/或稀释剂和/或佐剂，或用于将治疗剂递送至受试者或加入到药物组合物中以改善其操作或储存特性或使得组合物的单位剂量形成适合于口服给药的离散制品、诸如胶囊或片剂或有助于其形成的媒介物。赋形剂可以包括例如稀释剂、崩解剂、结合剂、粘合剂、湿润剂、聚合物、润滑剂、助流剂、掩蔽或抵消不适味道或气味的物质、调味剂、染料、香料和加入以改善组合物外观的物质，但并不限于此。可接受的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯类、纤维素烷基酯类、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后压片或包囊以便于给药。这类胶囊或片剂可以含有控释制剂，它可以制成活学化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式，或可以按照本领域技术人员公知的其它方法制成。为了口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊、混悬液或液体形式。如果需要，组合物中可以包括其它活性组分。
除上述的口服给药外，还可以通过任意合适的途经以适合于这类途经的药物组合物形式和用于有效治疗的剂量给予本发明的组合物。例如，可以通过非肠道、例如通过血管内、腹膜内、皮下或肌内给予组合物。为了进行非肠道给药，可以将盐水溶液、葡萄糖溶液或水用作合适的载体。非肠道给药用制剂可以为含水或非水的等渗无菌溶液或混悬液。可以由含有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备这些溶液和混悬液。可以将化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药方式在制药领域也是充分和广泛公知的。
5-羟色胺3型受体(5HT3R)是配体门控离子通道超家族的成员，包括肌肉和神经元nAChR；甘氨酸受体；和γ-氨基丁酸A型受体。类似于该受体超家族的其它成员，5HT3R表现出与α7 nAChR有很大程度的序列同源性，但在功能上这两种配体门控离子通道极为不同。例如，α7 nAChR可被快速灭活、对钙高度通透且被乙酰胆碱和烟碱活化。另一方面，5HT3R被缓慢灭活、对钙相对不通透且被5-羟色胺活化。这些实验提示α7 nAchR和5HT3R蛋白具有一定程度的同源性，但起的作用极为不同。实际上，这些通道的药理学极为不同。例如，高度选择性的5HT3R拮抗剂昂丹司琼几乎对α7 nAChR没有活性。反之亦然。例如，高度选择性α7 nAChR激动剂GTS-21对5HT3R几乎没有活性。
α7 nAChR是由α7亚单位的同型五聚体形成的配体门控Ca++通道。早先的研究已经确立了α-银环蛇毒素(α-btx)选择性结合这种同五聚化α7 nAChR亚型，并且α7 nAChR带有对α-btx和甲基牛扁亭(MLA)具有高度亲合力的结合位点。α7 nAChR在海马、腹侧被盖区和从下橄榄核(nucleus basilis)到丘脑皮层区的上行胆碱能投射区中以高水平得到表达。α7 nAChR激动剂增加神经递质释放并提高认知、激醒、注意力、学习和记忆。
从人和动物药理学研究中获得的数据确立了烟碱性胆碱能神经元途经控制认知功能的许多重要方面，包括注意力、学习和记忆(Levin，E.D.，《精神药理学》(Psychopharmacology)，108417-31，1992；Levin，E.D.和Simon B.B.，《精神药理学》(Psychopha rmacology)，138217-30，1998)。例如，众所周知烟碱提高人的认知和注意力。活化α4β2和α7 nAChR的化合物ABT-418可改善阿尔茨海默病临床试验中的认知和注意力以及ADHD的无注意力症候群(Potter，A.等，《精神药理学》(Psychopharmacology)(Ber1).，142(4)334-42，Mar.1999；wilens，T.E.等，《美国精神病学杂志》(Am.J.Psychiatry)，156(12)1931-7，Dec.1999)。另外，显然烟碱和具有选择性、但较弱的α7 nAChR激动剂能提高啮齿动物和非人灵长类的认知和注意力。
精神分裂症是因产生阳性和阴性症状兴奋丛的遗传和非遗传风险因子导致的复杂多因子疾病。阳性症状包括妄想幻觉，而阴性症状包括包括感情、注意力、认知和信息加工缺陷。在这种疾病中没有单一生物元件显示为显性致病性因子。实际上，有可能精神分裂症是因许多低外显率风险因素的组合产生的综合征。药理学研究确立了多巴胺受体拮抗剂可有效治疗精神分裂症的明显精神病特征(阳性症状)，诸如幻觉和妄想。″非典型″的抗精神病药氯氮平在有效治疗这种疾病的阳性和某些阴性症状方面显得很新颖。氯氮平作为药物的应用受到很大限制，因为其持续使用会使粒细胞缺乏症和癫痫发作危险增加。没有其它抗精神病药可以有效治疗精神分裂症的阴性症状。这是显而易见的，因为认知功能的恢复是精神分裂症患者成功的临床和功能效果的最佳预示(Green，M.F.，《美国精神病学杂志》(Am.J.Psychiatry)，153321-30，1996)。进一步地，显然需要更好的药物来治疗精神分裂症的认知障碍，以使患有这种障碍的患者的精神健康能够恢复到更好状态。
可以通过使用感觉门控的听觉情况相关潜能(P50)试验测定精神分裂症认知缺陷的一个方面。在该测试中，将海马神经元活性的脑造影图(electroencepholographic)(EEG)记录用于确定受试者对一系列听觉″卡嗒音″的反应(Adler，L.E.等《生物精神病学》(Biol.Psychiatry)，468-18，1999)。正常个体对第一个卡嗒音的反应强于对第二个卡嗒音。一般来说，精神分裂症和分裂型患者对两个卡嗒音的反应接近相同(Cullum，C.M.等，《精神分裂症研究》(Schizophr.Res.)，10131-41，1993)。这些数据反映出精神分裂症者不能″过滤″或忽略不重要的信息。这种感觉门控缺陷看起来是这种疾病的关键病理学特征之一(Cadenhead，K.S.等，《美国精神病学杂志》(Am.J.Psychiatry)，15755-9，2000)。多种研究证实烟碱使精神分裂症的感觉缺陷正常化(Adler，L.E.等，《美国精神病学杂志》(Am.J.Psychiatry)，1501856-61，1993)。药理学研究显示，烟碱对感觉门控的作用通过α7 nAChR来进行(Adler，L.E.等，《精神分裂症通讯》(Schizophr.Bull.)，24189-202，1998)。实际上，生化数据显示精神分裂症患者的海马中的α7 nAChR受体少50％，由此推论α7 nAChR的功能性有部分缺失(Freedman，R.等，《生物精神病学》(Biol.Psychiatry)，3822-33，1995)。有意思的是，遗传数据显示在α7 nAChR基因的启动子区中的多态性与精神分裂症中的感觉门控缺陷紧密相关(Freedman，R.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Na t′l Acad.Sc i.USA)，94(2)587-92，1997，Myles-Worsley，M.等，《美国药物与遗传杂志》(Am.J.Med.Genet，)88(5)544-50，1999)。迄今为止，尚没有鉴定到α7nAChR的编码区中的突变。因此，精神分裂症患者将与非精神分裂症患者表达相同的α7 nAChR。
可以使用对FLIPR的功能性试验寻找选择性α7 nAChR激动剂(参见WO 00/73431 A2)。FLIPR被设计成快速地从96或384孔平板的各孔中读取荧光信号，速度达到一秒钟两次，持续达30分钟。本试验可以用于精确测定α7 nAChR和5HT3R的功能性药理学特性。为了进行这类试验，可以使用表达以α7/5-HT3通道作为药物靶的α7 nAChR的功能形式的细胞系和表达功能性5HT3R的细胞系。在这两种情况中，配体门控离子通道在SH-EP1细胞中得到表达。两种离子通道都可以在FLIPR试验中产生强烈信号。
本发明的化合物为α7 nAChR激动剂，可以用于治疗多种疾病。例如，它们可以用于治疗精神分裂症或精神病。
精神分裂症是具有多方面的疾病。目前可利用的药物一般目的在于控制精神分裂症的阳性方面，诸如妄想。一种药物，即氯氮平，针对的是与精神分裂症相关的广谱症状。这种药物存在许多副作用，因此不适合于许多患者。因此，需要有可用于治疗与精神分裂症相关的认知和注意力缺陷的药物。类似地，需要有可用于治疗与情感分裂症相关的认知和注意力缺陷或在精神分裂症患者有关的患者中发现的类似症状的药物。
精神病是特征在于患者对现实的感觉严重受损的精神障碍。患者可以患有妄想和幻觉，并且可能在讲话上语无伦次。其行为可能冲动，且通常令其周围的人费解。在过去，术语精神病应用于不满足上述给出的较严格定义的许多疾病。例如，将情感障碍称作精神病。
存在各种抗精神病药。常用的抗精神病药包括氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利达嗪、替沃噻吨和三氟拉嗪。这些药物对多巴胺2受体均具有亲合力。
这些常规的抗精神病药存在几种副作用，包括镇静、体重增加、震颤、催乳激素水平升高、静坐不能(运动性坐立不安)、张力障碍和肌肉强直。这些药物还可以导致迟发性运动障碍。令人遗憾的是，仅约70％的患有精神分裂症的患者对常规抗精神病药有反应。对这些患者而言，有非典型抗精神病药可供利用。
非典型抗精神病药一般能够减轻精神病的阳性症状，同时也能够将精神病阴性症状改善至高于常规抗精神病药的程度。这些药物可以改善神经认知缺陷。使用非典型抗精神病药不太可能发生锥体束外(运动)副作用，因此这些非典型抗精神病药产生迟发性运动障碍的风险较低。最后，这些非典型抗精神病药不会使催乳激素升高或几乎没有升高。令人遗憾的是，这些药物并非不存在副作用。尽管这些药物各产生不同的副作用，但是作为一组，这些副作用包括粒细胞缺乏症；癫痫发作的危险增加；体重增加；磕睡；头晕；心动过速；射精量减少；和QTc间隔适度延长。
在治疗诸如精神分裂症这类疾病的多种症状的联合疗法中，可以同时或间隔给予通式I的化合物和抗精神病药。当同时给药时，可以将通式I的化合物和抗精神病药混入单一药物组合物，例如联合疗法的药物组合物。另一方面，可以同时给予两种独立的组合物，即一种含有通式I的化合物，而另一种含有抗精神病药。抗精神病药的实例除上述那些外，还包括、但不限于氯丙嗪(Thorazine)、硫利达嗪(Mellaril)、奋乃静、替沃噻吨、三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静制剂(Permitil)、盐酸氟奋乃静制剂(Prolixin)、维思通、再普乐、思瑞康、ZELDOX、醋奋乃静、卡奋乃静、氯普噻吨、氟哌利多、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、昂丹司琼、匹莫齐特、丙氯拉嗪和丙嗪。
联合疗法的药物组合物可以包括治疗有效量的上述通式I的化合物和治疗有效量的抗精神病药。可以使用常用赋形剂、稀释剂或载体配制这些组合物，并将其压制成片剂或配成用于便利口服给药的酏剂或溶液或者通过肌内、静脉内途经给药。可以通过直肠、局部、口服、舌下或非肠道给予所述的化合物，并且可以将其配制成缓释剂型等。
当分别给药时，可以根据不同方案给予治疗有效量的含有通式I化合物和抗精神病药的组合物。可以先给予一种药物，再给予另一种药物，条件是两次给药之间的时间间隔属于治疗上有效的间隔。治疗上有效的间隔是在对人给予(a)通式I的化合物或(b)抗精神病药之一时开始、并在(a)与(b)组合治疗精神分裂症或精神病中产生有益作用的期限结束时的时间期限。通式I化合物和抗精神病药的给药方法可以改变。因此，可以通过直肠、局部、口服、舌下或非肠道施用各活性剂或两种活性剂。
如上所述，本发明的化合物为α7 nAChR激动剂。因此，作为本发明的另一个方面，可以将本发明的化合物用于治疗各种疾病，包括阿尔茨海默型的认知和注意力缺陷障碍；与疾病诸如阿尔茨海默病、早老性痴呆(也称作轻度的认知缺损)和老年性痴呆相关的神经变性。
阿尔茨海默病具有许多方面，包括认知和注意力缺陷。目前一般用胆碱酯酶抑制剂治疗这些缺陷。这些抑制剂缓慢分解乙酰胆碱，因此使胆碱能神经系统活性产生一般的非特异性增加。由于药物是非特异性的，所以它们有多种副作用。因此，需要有能刺激胆碱能途经一部分、由此可使与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷得到改善、但没有因非特异性刺激胆碱能途经而产生的副作用的药物。
神经变性是与诸如阿尔茨海默病这类疾病相关的常见问题。尽管目前的药物治疗该病的某些症状，但是它们无法控制该病的基础病理学。因此，需要提供可以减缓阿尔茨海默病发展的药物。
早老年性痴呆(轻度的认知缺损)涉及记忆力受损而非注意力缺陷问题，否则的话其认知功能作用就未受损。轻度的认知缺损与老年性痴呆的区别在于轻度的认知缺损包括对患者年龄而言更持久和麻烦的记忆力丧失问题。目前没有特别地鉴定出用于治疗轻度认知缺损的药物，这在一定程度上是因为对该病的鉴定较新所致。因此，需要有用于治疗与轻度认知缺损相关的记忆力问题的药物。
老年性痴呆并非单一的疾病状态。不过，归于此名称下的疾病通常包括认知和注意力缺陷。一般来说，无法治疗这些缺陷。因此，需要有可改善与老年性痴呆相关的认知和注意力缺陷的药物。
如上所述，本发明的化合物为α7 nAChR激动剂。因此，可用本发明化合物治疗的其它疾病包括治疗认知和注意力缺陷以及与下列疾病中的任意一种或多种或其组合相关的神经变性注意力缺陷障碍；注意力不集中的过度反应症；抑郁症；焦虑；一般焦虑症；创伤后精神紧张性障碍；心境和情感障碍；肌萎缩性侧索硬化；边缘性人格障碍；外伤性脑损伤；与脑肿瘤相关的认知行为和问题；艾滋病痴呆综合征；与唐氏综合征相关的痴呆；与卢伊体相关的痴呆；亨廷顿舞蹈病；帕金森病；迟发性运动障碍；皮克病；进食调节障碍，包括神经性贪食和神经性厌食；与停止吸烟和停止依赖性药物相关的戒断症状；吉雷斯德拉图雷特综合征；与年龄相关的黄斑变性；青光眼；与青光眼相关的神经变性；或与疼痛相关的症状。
一般用哌甲酯治疗注意力缺陷障碍，该药是一种存在一定滥用可能性的苯丙胺类分子。因此，需要提供可用于治疗注意力缺陷障碍、同时其副作用比目前所使用药物少的药物。
注意力缺陷的机能亢进障碍(也称作ADHD)是影响全美儿童3-5％的神经行为障碍。ADHD干扰人继续工作和实施与年龄适合的抑制的能力，涉及认知本身或认知和行为动作。存在几种类型的ADHD显著的无注意力的亚型；显著的冲动性活动过强亚型；和混合亚型。治疗可以包括使用诸如哌甲酯、右旋苯丙胺或匹莫林这类起减少冲动性和活动过强并增加注意力作用的药物。目前没有可″治愈″ADHD的方法。患有这种障碍的儿童几乎无法克服它；因此，需要合适的药物。
抑郁症是具有一般为几个月至两年以上的不同长度、包括悲哀、绝望和沮丧在内的不同程度感觉的情感障碍。杂环抗抑郁药(HCA′s)是目前最大类的抗抑郁药，而单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)已用于特定类型的抑郁症。来自HCA′s的常见副作用为镇静和体重增加。在患有器质性脑疾患的年长患者中，来自HCA′s的常见副作用还可能包括癫痫发作和行为症状。因使用MAOI′s产生的主要副作用通过膳食与药物相互作用而发生。因此，具有较少副作用的活性剂可能有用。
焦虑症(带有显著焦虑或恐怖性回避的疾患)代表了治疗精神病中未能满足医疗需求的领域。有关各种形式的焦虑病，参见《精神病诊断和统计指南》(Diagnostic & Statistical manual of MentalDisorders)IV(1994)，pp 393-394。
一般性焦虑症(GAD)是在人没有理由烦恼、但确实对有关事物(诸如家庭、健康或工作)、并且无法不烦恼时发生。约3-4％的美国人口在一年当中存在GAD。GAD主要发生在儿童或青春期的人，不过，也可以在成年期开始。它对女性的影响通常超过对男性的影响。目前的治疗包括认知-行为疗法、放松技术和控制肌肉张力的生物反馈以及药物，诸如苯并二氮杂类、丙米嗪和丁螺环酮。这些药物是有效的，但均存在副作用倾向。因此，需要有解决所述症状而副作用较少的药物活性剂。
焦虑还包括创伤后紧张性障碍(PTSD)，它是对直接影响患者或患者目击的创伤情况的记忆所引发的焦虑形式。这种障碍通常影响创伤事件的存活者，包括性侵害、身体侵害、战争、折磨、天灾、机动车意外事故、飞机坠毁、人质事件或死亡场地。这种疾病还可能影响在飞机坠毁或巨大爆炸物处的援救工人、目击悲惨事故的某些人或意外失去喜爱人的某些人。对PTSD的治疗包括认知-行为疗法、群体精神疗法和诸如氯硝西泮、劳拉西泮这类药物以及诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明这类选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。这些药物有助于控制焦虑和抑郁症。各种形式的接触疗法(诸如系统性脱敏疗法和想象力充溢)均已应用于PTSD患者。对PTSD的暴露疗法包括在受控条件下重复创伤再生，以有利于创伤处理为目的。因此，需要有治疗创伤后精神紧张性障碍的较好药物活性剂。
心境和情感障碍属于较大类的疾病，包括单极抑郁症和双极性情感障碍。可用三类主要的化合物治疗这些疾病。第一类为杂环抗抑郁药(HCA′s)。该类中包括众所周知的三环抗抑郁药。用于治疗情感障碍的第二类化合物为用于特定类型疾病的单胺氧化酶抑制剂(MAOI′s)。第三类药物为锂。HCA′s的常见副作用为镇静和体重增加。在患有器质性脑疾患的年长患者中，HCA′s的常见副作用还可能包括癫痫发作和行为症状。因使用MAOI′s产生的主要副作用是因膳食与药物相互作用而发生。因使用锂而发生的良性副作用包括、但不限于体重增加、恶心、腹泻、多尿、烦渴和震颤。锂的毒性副作用可以包括持续性头痛、精神错乱且可以发展到癫痫发作和心律失常。因此，具有较少副作用或者与食物或其它药物发生相互作用较少的活性剂可能有用。
边缘性人格障碍但却不如双相性精神障碍那样众所周知。具有边缘性人格障碍的人患有情感调节障碍。可使用药物活性剂治疗具体症状，诸如抑郁症或思想畸变。
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)因感染人免疫缺陷病毒(HIV)所致。这种病毒攻击选定的细胞并损害免疫、神经和其它系统的正常功能。HIV感染可以导致其它问题，诸如、但不限于思维上的困难，也称作艾滋病痴呆综合征。因此，需要有可缓解患有AIDS的人的意识错乱和精神减退的药物。
肌萎缩性侧索硬化，也称作Lou Gehrig′病，属于称作运动神经元病的疾病类型，其中脑和脊髓中的特异神经细胞逐步退化而对自主运动的控制产生负面影响。尽管患者可以接受对其某些症状的治疗，并且Riluzole已经证实可延长患者的存活，但是，目前无法治愈肌萎缩性侧索硬化。因此，需要有可用于治疗这种疾病的药物活性剂。
外伤性脑损伤在大脑因突发在头部上的身体侵害而受损时发生。外伤性脑损伤的症状包括意识错乱和其它认知问题。因此，需要解决意识错乱和认知问题的症状。
脑肿瘤是在颅骨内部发现的组织异常生长。脑肿瘤的症状包括行为和认知问题。手术、放疗和化疗可用于治疗肿瘤，而其它活性剂对解决相关症状而言必不可少。因此，对解决行为和认知问题的症状存在需求。
患有唐氏综合征的人在其全部或至少某些细胞中存在第21号染色体额外的关键部分。已知患有唐氏综合征的成年人有发展成阿尔茨海默型痴呆的风险。目前没有已证实可用于治疗唐氏综合征的方法。因此，对解决与唐氏综合征相关的痴呆存在需求。
大脑中某些区域内的神经元的遗传性程序性变性导致亨廷顿舞蹈病。亨廷顿舞蹈病的早期症状包括情绪摇摆或厌烦学习新事物或记忆事实。用于治疗亨廷顿舞蹈病症状的大部分药物存在副作用，诸如疲劳、坐立不安或兴奋性过度。目前没有使亨廷顿舞蹈病发展停止或使其逆转的治疗方法。因此，对解决这些症状并且副作用较少的药物活性剂存在需求。
带有卢伊体的痴呆是一种神经变性疾病，它涉及在大脑某些区域中发现的称作卢伊体的异常结构。带有卢伊体的痴呆的症状包括、但不限于带有发作性谵妄的波动性认知缺损。目前的治疗涉及解决帕金森病和精神病症状。然而，控制震颤或肌肉运动丧失的药物实际上可能加重带有卢伊体的痴呆的潜在疾病。因此，需要有可用于治疗带有卢伊体的痴呆的药物活性剂。
帕金森病是一种神经学障碍，其特征在于震颤、运动功能减退和肌肉强直。目前没有使该病发展停止的治疗方法。因此，对解决帕金森病的药物活性剂存在需求。
迟发性运动障碍与使用常规抗精神病药有关。这种疾病的特征在于大部分通常表现为唇和舌起皱和/或臂或腿扭动的非自主运动。迟发性运动障碍的发生率在服用常规抗精神病药的患者中接触药物的每年约为5％。在约2％患有该病的人中，迟发性运动障碍为严重的损毁外貌。目前没有用于迟发性运动障碍的一般性治疗方法。此外，由于潜在问题，放弃产生影响的药物并非总是一项选择。因此，对解决迟发性运动障碍症状的药物活性剂存在需求。
皮克病因社交技能的缓慢进行性退化和人格改变所致，导致智力、记忆和语言受损的症状。常见症状包括记忆丧失、自发性缺乏、思维或精力集中困难和语言障碍。目前没有治疗或治愈皮克病的特异疗法，但可以使用胆碱能和5-羟色胺-强化抗抑郁药治疗某些症状。此外，抗精神病药可以缓解有妄想或幻觉症状FTD患者中的症状。因此，需要有可用于治疗社交技能进行性退化和人格改变并解决这些症状而具有较少副作用的药物活性剂。
与进食疾病相关的进食调节障碍、包括神经性贪食和神经性厌食，涉及神经生理途经。神经性厌食因患者不进入程序或进入程序后不能保持而难以治疗。目前无法有效治疗患有严重神经性厌食的人。认知行为疗法有助于患有神经性贪食的患者；然而，反应率仅约为50％，并且目前的疗法无法充分解决情绪调节问题。因此，需要有解决进食调节障碍潜在疾病中的神经生理问题的药物活性剂。
长期以来已经将吸烟看作主要公共健康问题。然而，尽管公众了解吸烟对健康的危害，但是吸烟习惯仍然保持得格外持久且难以中断。存在许多可利用的治疗方法，但人们仍然持续吸烟。透皮给予烟碱或在口香糖基质中提供烟碱是常用的治疗方法。然而，烟碱在体内具有许多作用，因此可能存在许多副作用。显然存在对便利和相对简便的有助于吸烟者减少或消除香烟消耗的方法长期持续的需求和要求。可以仅选择性刺激某些烟碱性受体的药物可以用于戒烟程序。
戒烟程序可以包括口服给予选择的药物。该药物可以为片剂形式。然而，优选在觉醒的数小时过程中给予每日剂量，通过在该天的过程中给予一系列逐步递增剂量来进行给药。这类给药的优选方法为缓慢溶解锭剂、药片或口香糖，其中分散有药物。可用于治疗烟碱成瘾的另一种药物为Zyban。它并不象口胶剂和贴剂一样作为烟碱替代品。而是它对大脑其它区域起作用，其有效性有助于在试图戒烟的人中控制烟碱瘾或有关使用香烟的想法。Zyban并非极为有效，因此需要有效的药物帮助吸烟者实现戒烟的愿望。可通过使用皮肤贴剂透皮给予这些药物。在某些情况中，可以通过皮下注射给药，若使用缓释制剂则更是如此。
药物使用和依赖性是一种复杂的现象，单一的定义不能囊括它。不同的药物具有不同的作用，因此具有不同类型的依赖性。药物依赖性有两个基本的原因，即耐受性和躯体依赖性。若使用者必须逐步加大服用剂量以产生在开始时使用较小剂量即可获得的作用，则存在耐受性。若使用者已经发展成对药物的生理适应性的状态，当不再服药时存在戒断(戒瘾)综合征，则存在躯体依赖性。戒断综合征可以在停止服药或拮抗剂从细胞受体上的结合位点处取代药物、由此阻碍其作用时发生。药物依赖并非始终要求出现躯体依赖。
此外，药物依赖性通常包括精神依赖性，即在服药时感觉愉悦或满足。这些感觉导致使用者重复服药经历或避免缺乏药物时的不愉快。诸如烟碱、二醋吗啡和酒精这类产生强烈躯体依赖的药物通常被滥用，其依赖性模式难以中断。产生依赖性的药物对CNS起作用，一般会降低焦虑和紧张、产生情感高涨、欣快或躯体愉快的情感改变、给使用者提供增加精神和躯体能力的感觉或按照一定愉快方式改变感性知觉。通常滥用的药物中有乙醇、阿片样物质、抗焦虑药催眠药、大麻(麻利华纳)、可卡因、苯丙胺类和致幻药。目前对药物成瘾人的治疗包括行为疗法与药物的组合。诸如美沙酮或LAAM(左旋-α-乙酰基-地美庚醇)这类药物可有效抑制病理性戒除症状和与麻醉品成瘾相关的药物渴望，由此减少违法药物的使用提高个体坚持治疗的机会。用于麻醉品成瘾的初步药物辅助脱瘾方法是使患者转换至使用产生较轻度戒除症状的可比药物，然后逐步停止使用该药物替代品。最常用的药物通常为美沙酮，每天口服一次。患者从预防更严重戒除征兆的最低剂量开始，然后逐步减少剂量。还可以使用替代品以便对镇静药脱瘾。患者可以换成使用长效镇静药，诸如地西泮或苯巴比妥，然后逐步减量。
吉雷斯德拉图雷特综合征是一种遗传性神经障碍。这种障碍的特征在于无法控制的称作抽搐和非自主运动的语音。这些症状一般在18岁以前的个体中表现。运动障碍从单纯抽搐开始，逐步发展成多种复杂的抽搐，包括呼吸和声音抽搐。声音抽搐可能从嗯嗯声或发噪声开始，并发展成强迫性发声。秽语症(不随意的污秽言语)在50％的患者中发生。严重的抽搐和秽语症可以在躯体和社交方面丧失能力。抽搐似乎比肌阵挛更为复杂，但其流动性比舞蹈病性运动程度低，必须从中将它们区分开来。患者有可能自主地控制他们达数秒或数分钟。
目前通常用苯并二氮杂类治疗单纯的抽搐。就单纯和复杂的抽搐而言，可以使用可乐定。长期使用可乐定不会导致迟发性运动障碍；其有限的不良作用为低血压。在更严重的情况中，可能需要抗精神病药，诸如氟哌啶醇，但烦躁不安、帕金森综合征、静坐不能和迟发性运动障碍的副作用可能限制这类抗精神病药的应用。对治疗这种综合征的安全而有效的方法存在需求。
与年龄相关的黄斑变性(AMD)是常见的黄斑眼病，所述的黄斑是有助于产生包括阅读和驾驶的″直线向前″活动所需的锐利中央视觉的视网膜中的微小区域。患有AMD的人丧失了清晰的中央视觉。AMD有两种形式湿性和干性。在干性AMD中，黄斑中感光细胞有缓慢破坏。目前无法治愈干性AMD。在湿性AMD中，与干性AMD中一样生长在黄斑下的新的脆弱血管恶化，这些血管常常渗血和流体，使斑点快速损伤，从而导致中央视觉丧失。激光手术可以治疗湿性AMD的某些病例。因此，需要有针对AMD的药物活性剂。
青光眼属于因导致光盘病理性改变的眼内压升高而发生的一类疾病，对视野产生负面影响。治疗青光眼的药物或者会减少进入眼的流体量，或者增加从眼中排出的流体，以便降低眼内压。然而，目前的药物存在缺陷，诸如无法随时间起作用，或产生副作用，因此眼部护理专业人员必需开据其它药物处方或改变所用药物的处方。需要有治疗表现成青光眼的疾病的安全而有效的方法。
青光眼的局部缺血期导致兴奋毒性氨基酸释放并刺激诱导型氧化氮合酶(iNOS)，从而导致神经变性。α7烟碱样激动剂可以刺激诸如GABA这类抑制超兴奋性的抑制性氨基酸释放。α7烟碱样激动剂还直接对神经元细胞体具有神经保护作用。因此，α7烟碱样激动剂在青光眼中具有神经保护性潜力。
患有疼痛的人通常具有患有疼痛中所谓的″可怕的三联征″，导致失眠和悲哀，它们均对患病个体和该个体的家庭产生剧烈影响。疼痛自身可以以不同形式表现，包括、但不限于所有严重程度的头痛、背痛、神经原性疼痛和因其它疾病、诸如关节炎和因其存在或为根除它所进行的疗法导致的疼痛。疼痛可以是慢性的(持续疼痛数月或数年)或急性的(短期的即刻性疼痛，告知该人可能的损伤和需要治疗)。患有疼痛的人对各个疗法有不同的反应，成功的程度也各异。对治疗疼痛的安全而有效的方法存在需求。
最后，本发明的化合物可以用于与典型和非典型抗精神病药(也称作抗精神病药)的联合疗法中。本发明中的所有化合物均有用，并且还可以彼此组合而制备成药物组合物。这类联合疗法降低了抗精神病药的有效剂量，因此减少了抗精神病药的副作用。可以用于实施本发明的某些典型抗精神病药包括氟哌啶醇。某些非典型的抗精神病药包括齐拉西酮、奥氮平、Resperidone和喹硫平。
实施例1 N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺 通过使呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸与R-(+)-3-氨基奎宁环偶联获得实施例1。存在许多获得该羧酸的途经，包括制备本文所述的酸制备方法，还可以通过水解酯来制备，所述酯的制备可参见US6,265,580。在含水甲醇或乙腈-甲醇混合物中，通过用氢氧化钠或氢氧化钾处理使呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯水解成相应的羧酸盐。酸化至pH 2.5-3.5产生羧酸，将其作为固体分离。还可以通过使用至少1.5摩尔当量的(R)-3-氨基奎宁环直接缩合并在乙醇或正丁醇中加热而由呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯直接制备该游离碱。
将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mol)、NaHCO3(19.5g，0.232mol，1.5equ)和150mL水放入烧瓶。将该烧瓶置于90℃下的油浴中，5分钟后，按照下列次序分6次不等的剂量加入37％甲醛水溶液(40.5mL，0.541mol，3.5equ)12mL、3×8mL、然后均以90分钟间隔加入2.2mL，随后在90℃下将反应体系搅拌15小时后加入最后2.3mL。将该反应体系在90℃下再搅拌4小时，然后通过将烧瓶放入冰浴中使之冷却。使用6N HCl将反应体系的pH调节至1。将该反应体系在冰浴中搅拌1.5小时，使不需要的固体形成。通过过滤除去不需要的固体，并用EtOAc将滤液萃取7次。合并有机萃取物，并在真空中浓缩，向烧瓶中加入甲苯并在真空中与水共沸除去，然后加入CH2Cl2，并在真空中除去而得到2-氯-6-(羟甲基)-3-吡啶醇(C1)，为淡黄色固体(产率81％)，其纯度足以进行随后的反应。C6H6ClNO2的MS(EI)，m/z159(M)+。
将C1(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入到200mL水中。将该混合物搅拌至均匀，将烧瓶放入冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，并将该反应体系在室温下搅拌整个周末。用2N NaHSO4将该混合物的pH调节至3，并用4×50 mL EtOAc萃取该混合物。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩滤液而得到黄色固体。用EtOAc洗涤粗固体而得到2-氯-6-(羟甲基)-4-碘-3-吡啶醇(C2)，为黄白色固体(产率62％)，浓缩滤液至小体积，使用250g硅胶(230-400目)进行色谱，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脱。合并含有所需化合物的级分并浓缩，又得到纯的C2(产率12％)。C6H5ClINO2的MS(EI)，m/z285(M)+。
在N2环境中将C2(13.9g，48.6mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(9.6mL，68mmol)、双(三苯膦)钯二氯化物(1.02g，1.46mmol)和碘化亚酮(139mg，0.73.mmol)在80 mL CHCl3/40mL THF中合并。加入TEA(21mL，151mmol)，将该反应体系在室温下搅拌3小时，用200mL CHCl3稀释。用2×150 mL 5％HCl洗涤该混合物，并用2×50 mLCHCl3萃取合并的水层。用100mL 50％的饱和NaCl洗涤合并的有机层、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至得到琥珀色油状物。对粗物质使用350g硅胶(230-400目)进行色谱，用35％ EtOAc/己烷洗脱。合并含有所需化合物的级分，并浓缩得到2-氯-6-(羟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶醇(C3)，为金色固体(产率92％)。C11H14ClNO2Si的MS(EI)，m/z255(M)+。
将在60mL EtOH/60mL TEA中的C3(7.9g，31.2mmol)和碘化亚铜(297mg，1.6mmol)加入到烧瓶中。将该反应体系置于70℃的油浴中3.5小时、冷却至室温并在真空中浓缩。使残余物在100mL 5％HCl与CH2Cl2(4×50mL)之间分配。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩而得到6.5g琥珀色粗固体。对粗物质使用300g硅胶(230-400目)进行色谱，用30-40％ EtOAc/己烷洗脱。通过TLC/UV鉴定了两批含有两种不同的所需化合物的级分。分别洗脱两种化合物。合并先洗脱下的级分收集物，并浓缩得到[7-氯-2-(三甲代甲硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇(C5)，为白色固体(产率46％)。合并随后洗脱下的级分收集物，并浓缩得到(7-氯-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(C5)，为白色固体(产率27％)。C8H6ClNO2的MS(EI)，m/z183(M)+(C4)。C11H14ClNO2Si的HRMS(FAB)计算值m/z255.0482；测定值255.0481(C5)。
将C5(1.05g，4.1mmol)和10％Pd/C催化剂(1.05g)置于20mL无水EtOH中。加入环己烯(4mL，40.1mmol)并将该反应体系回流2.5小时，然后通过C盐过滤。用1∶1 EtOH/CH2Cl2洗涤滤饼并浓缩滤液至得到淡黄色固体。使残余物在40mL饱和NaHCO3之间分配并用CH2Cl2(4×20mL)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩而得到灰白色油状物(1.04g)。对该灰白色油状物使用50g硅胶(230-400目)进行色谱，用50-70％ EtOAc/己烷洗脱。合并含有所需化合物的级分并浓缩，得到5-羟甲基-2-三甲代甲硅烷基-呋喃并[2，3-c]吡啶(C6)，为白色固体(产率90％)。C11H15ClNO2Si的MS(EI)，m/z221(M)+。
将C6(770mg，3.48mmol)溶于10mL MeOH。加入2N NaOH(3mL，6mmol)并将该反应体系在室温下搅拌1.5小时。在真空中浓缩该溶液至得到残余物。向残余物中加入水(20mL)并用4×10mL CH2Cl2提取。干燥合并的有机层(K2CO3)、过滤并在真空中浓缩而得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(C7)，为白色固体(产率90％)。对C8H7NO2计算的分析值C，64.42；H，4.73；N，9.39。测定值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
或者，利用C3通过较少的步骤获得C7在氮气环境中将C3(44.6g，174.4mmol)与碘化亚铜(1.66g，8.72mmol)和二异丙胺(44ml，300mmol)在300ml甲醇中合并。将该反应体系温热至45-50℃达6小时、冷却至室温并用100ml饱和NaHCO3处理，随后用100ml 2N NaOH处理。将该深色混合物搅拌过夜、通过C盐过滤、在真空中除去挥发性物质并使残余物在1×500ml水与4×200ml CH2Cl2之间分配(需要进行一定程度的过滤以获得良好分离效果)。干燥合并的有机层(MgSO4)，并在真空中浓缩而得到C4(25.25g，79％)，为淡橙色固体。对C8H6ClNO2计算的分析值C，52.34；H，3.29；N，7.63。测定值C，52.27；H，3.23；N，7.57。
使用塔顶搅拌器将C4(32.0g，174mmol)与锌粉(34.2g，523mmol)在无水乙醇EtOH(900mL)中合并。将该混合物加热至70℃，缓慢滴加HCl(87.2mL，1.05mol)，并将该混合物加热至回流1小时。将该混合物缓慢冷却、过滤以除去金属锌并浓缩至近干。用H2O(150mL)和EtOAc(950mL)稀释黄色油状物并在将混合物温热至回流的同时通过缓慢滴加20％Na2CO3(310mL)进行处理。将剧烈搅拌的(使用塔顶搅拌器)混合物回流1小时、适度冷却并在减压下通过导管除去有机层。再加入EtOAc(600mL)，将该混合物加热至回流1小时、适度冷却并如上所述除去有机层。再加入EtOAc(600mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜、然后加热至回流1小时、适度冷却并如上所述除去大部分有机层。将剩余的混合物通过C盐过滤、用EtOAc漂洗，直到不再有产物洗脱物为止，再分离各层。用EtOAc(2×400mL)进一步萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)并浓缩成深黄色固体(23.6g)。对粗物质使用900g淤浆填充的硅胶进行色谱，用60％ EtOAc/己烷(3L)、70％EtOAc/己烷(2L)、最后用100％EtOAc洗脱。
合并适宜的级分并在真空中浓缩，得到C7(19.5g，75％)，为白色固体。对C8H7NO2计算的分析值C，64.42；H，4.73；N，9.39。测定值C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在N2环境中的干燥烧瓶内将草酰氯(685μL，7.8mmol)溶于30mLCH2Cl2。将烧瓶放入干冰／丙酮浴中，滴加在5mL CH2Cl2中的DMSO(1.11mL，15.6mmol)，并将该混合物搅拌20分钟。加入在10mL CH2Cl2中的C7(1.0g，6.7mmol)，并将该反应体系在-78℃下搅拌30分钟。加入TEA(4.7mL，33.5mmol)，将该反应体系温热至室温，搅拌1小时并用25mL饱和NaHCO3洗涤。干燥有机层(K2CO3)、过滤并在真空中浓缩而得到橙色固体。对粗物质使用50g硅胶(230-400目)进行色谱，用33％EtOAc/己烷洗脱。合并含有所需化合物的级分，并浓缩得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛(C8)，为白色固体(产率86％)。C8H5NO2的MS(EI)，m/z147(M)+。
将C8(850mg，5.8mmol)溶于10 mL DMSO。加入在3mL水中的KH2PO4(221mg，1.6mmol)，然后加入在7mL水中的NaClO2(920mg，8.2mmol)，将该反应体系在室温下搅拌3小时。用25mL水稀释该反应体系，用2N NaOH将pH调节至10，并用3×20mL乙醚萃取该混合物。滗析合并的醚层。用10％HCl水溶液将水层的pH调节至3.5，用13×10mL 10％MeOH/CH2Cl2萃取。干燥MeOH/CH2Cl2有机层(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到灰白色油状物。在室温下和N2气流中除去残余的DMSO而得到白色糊状物。将该糊状物溶于MeOH并浓缩至干。用乙醚洗涤白色固体并干燥，得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(C9)粗品(产率94％)。C8H5NO3的MS(EI)，m/z162.8(M-H)-。
将酸C9(1.96g，12.0mmol)、DIEA(6.27mL，36.0mmol)和R-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(2.42g，12.1mmol)加入到DMF(60mL)中并将该反应体系在冰浴中冷却。加入HATU(4.57g，12.0mmol)，并将该溶液在2.5小时内温热至室温，然后在真空中浓缩。将残余物与饱和NaHCO3(30mL)一起搅拌30分钟，然后用CHCl3(10×50mL)萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并在真空中浓缩。对粗物质使用130g淤浆填充的硅胶进行色谱，用在10％MeOH/CHCl3中的0.5％氢氧化铵洗脱。合并适宜的级分并浓缩得到残余物。
盐的形成一富马酸盐
实施例1(a)(i)将游离碱(556mg，2.05mmol)溶于4ml异丙醇。将富马酸(238mg，2.05mmol)溶于0.5ml MeOH，用5ml丙酮稀释该溶液，并将该混合物一次性加入游离碱溶液。将该反应体系搅拌2小时，用10ml丙酮稀释浓稠淤浆，并将该混合物搅拌过夜。收集固体、用新制的丙酮洗涤，并干燥得到680mg(86％)的实施例1(a)(i)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.64，1.85，2.00，2.11，3.07，3.25，3.50，4.32，6.48，7.21，8.35，8.41，9.05ppm。对C19H21N3O6计算的分析值C，58.91；H，5.46；N，10.85。测定值C，58.78；H，5.50；N，10.79。
实施例1(a)(ii)将游离碱(20.5g)和富马酸(8.93g)与正丁醇(540mL)和水(22mL)合并。将该混合物搅拌并加热至70-80℃得到溶液，通过过滤将其澄清。将该澄清溶液冷却至25℃-30℃，然后通过在真空下蒸馏而浓缩至约330mL体积，以沉淀实施例1(a)(ii)。将该淤浆在70℃-80℃下搅拌14小时，然后冷却至23℃。再搅拌1小时后，通过过滤收集实施例1(a)(ii)，并用两部分50ml的正丁醇洗涤。用环境氮气流、然后在60℃的真空中干燥实施例1(a)(ii)，得到25.4g的实施例1(a)(ii)(87％)。
半富马酸盐实施例1(b)通过在100ml夹套式反应器中将夹套温度加热至约75℃(反应器温度约72℃)将富马酸(437mg)溶于15克IPA。在单独的反应器中，将游离碱(19.98克，作为在IPA中10％重量/重量)溶液加热至约75℃的夹套温度。将两个反应器中的搅拌设定在约145rpm。一旦所有的富马酸溶解，则将该溶液通过移液管转入游离碱溶液，同时将温度维持在约72℃。转移在10分钟内完成。在转移结束时固体开始沉淀出来。将该淤浆在75℃下保持1小时，使用线性冷却台在10小时内冷却至约20℃。将该体系在20℃下保持7小时，然后倒到60ml中度烧结玻板漏斗上。用IPA(5ml)洗涤滤饼并风干15分钟。将固体放入45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱内24小时。
对滤液进行的HPLC分析显示，来自该工艺的摩尔产率约为87％。对恰在酸性溶液转移完成后和在75℃下保持1小时后抽取的固体样品的分析证实为半-富马酸盐。最终烘箱干燥的固体也令人满意。最终固体的近似堆积密度为0.28g/cc。
实施例1(b)(i)通过在100ml夹套式反应器中将夹套温度加热至约75℃(反应器温度约72℃)，将富马酸(437mg)溶于15克IPA。在单独的反应器中，将游离碱(19.97克，作为在IPA中10％重量/重量)溶液加热至约75℃的夹套温度。将两个反应器中的搅拌设定在约145rpm。一旦第一个反应器中所有的富马酸溶解，则将该酸溶液通过移液管转入游离碱溶液中，同时将温度维持在约72℃。转移在10分钟内完成。在转移结束时固体开始沉淀出来。将该淤浆在约75℃下保持约1小时，并使用线性冷却台在约20小时内冷却至约20℃。使反应器温度保持在约20℃下约1小时，然后倒到150ml中度烧结玻板漏斗上。用10ml IPA洗涤滤饼并风干约2小时。将固体放入45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱内约24小时。
对滤液进行的HPLC分析显示，来自该工艺的摩尔产率约为87％。对恰在酸性溶液加载完成后和在75℃下保持1小时后抽取的固体样品的分析证实它们为半-富马酸盐。最终烘箱干燥的固体也满足了半富马酸盐的所有特征。实施例1(b)(i)的近似堆积密度为0.256g/cc。
实施例1(b)(ii)通过在100ml夹套式反应器中将夹套温度加热至约75℃(反应器温度约72℃)而将富马酸(437mg)溶于15克IPA。在单独的反应器中，通过将夹套温度加热至约75℃而将2.0克游离碱晶体溶于20克IPA。将两个反应器中的搅拌设定在约145rpm。一旦所有的富马酸溶解，则将该游离碱溶液通过移液管转入酸溶液中，同时将反应器温度维持在约72℃。转移在10分钟内完成。在转移完成前固体开始沉淀。将该淤浆在约75℃下保持约1小时，并使用线性冷却台经约5小时冷却至约20℃。使反应器温度在约20℃下保持约1小时，然后倒到150ml中度烧结玻板漏斗上。用10ml IPA洗涤滤饼并风干约2小时。将固体放入约45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱内24小时。
对滤液进行HPLC分析显示，来自该工艺的摩尔产率约为95％。对恰在酸性溶液转移完成后和在75℃下保持1小时后抽取的固体样品的分析证实为半-富马酸盐。最终烘箱干燥的固体也符合半富马酸盐的所有特征。
实施例1(b)(iii)通过在100ml夹套式反应器中将夹套温度加热至约75℃(反应器温度约72℃)而将富马酸(399mg)溶于15克IFA。在单独的反应器中，通过将夹套温度加热至约75℃而将2.0克游离碱晶体溶于20克IPA。将两个反应器中的搅拌设定在约145rpm。一旦所有的富马酸均溶解，则将游离碱溶液通过移液管在约10分钟内转入酸性溶液，同时将反应器温度维持在约72℃。在转移完成前固体开始沉淀出来。将该淤浆在约75℃下保持约1小时，并使用线性冷却台经约5小时冷却至约20℃。使反应器温度保持在约20℃下过夜，然后倒到150ml中度烧结玻板漏斗上。用10ml IPA洗涤滤饼并风干约2小时。然后将固体放入约45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱内24小时。
对滤液进行的HPLC分析显示，来自该工艺的摩尔产率约为89％。对恰在酸性溶液转移完成后和在75℃下保持1小时后抽取的固体样品的分析证实它们为半-富马酸盐。最终烘箱干燥的固体也符合半富马酸盐的所有特征。
实施例1(b)(iv)
通过在100ml夹套式反应器中将夹套温度加热至约75℃(反应器温度约72℃)而将富马酸(485mg)溶于15克IPA。在单独的反应器中，通过将夹套温度加热至约75℃而将2.0克游离碱晶体溶于20克IPA。将两个反应器中的搅拌设定在约145rpm。一旦所有的富马酸溶解，则将游离碱溶液通过移液管经约10分钟转入酸性溶液中，同时将反应器温度维持在约72℃。在转移完成前固体开始沉淀出来。将该淤浆在约75℃下保持约1小时，并使用线性冷却台经约5小时冷却至约20℃。使反应器温度保持在约20℃下约1小时，然后倒到150ml中度烧结玻板漏斗上。用10ml IPA洗涤滤饼并风干约2小时。然后将固体放入约45℃、28英寸Hg真空的真空烘箱内24小时。
对滤液进行的HPLC分析显示，来自该工艺的摩尔产率约为91.5％。对恰在酸性溶液转移完成后和在75℃下保持1小时后抽取的固体样品的分析证实它们为半-富马酸盐。最终烘箱干燥的固体也符合半富马酸盐的所有特征。
权利要求
1.通式I化合物的富马酸盐或其药物组合物、外消旋混合物或纯对映体 通式I条件是所述的盐为其富马酸盐。
2.权利要求1所述的盐，其中所述的化合物为N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的一-富马酸盐。
3.权利要求2所述的盐，其中所述的盐为在粉末X射线衍射图案中的18.90和24.97度2-θ处进一步具有特征衍射峰的结晶。
4.权利要求3所述的盐，其中所述的结晶在18.21、18.90、21.74和24.97度2-θ处具有特征性粉末X射线衍射峰。
5.权利要求1所述的盐，其中所述的化合物为N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺的半-富马酸盐。
6.权利要求5所述的盐，其中所述的盐为在粉末X射线衍射图案中的19.84和24.83度2-θ处进一步具有特征性衍射峰的结晶。
7.权利要求5所述的盐，其中所述的结晶在粉末X射线衍射图案中的17.59、18.43、19.84、22.74和24.83度2-θ处具有特征性粉末X射线衍射峰。
8.权利要求1-7中任意一项所述的盐，其中该盐含有低于0.3％的水。
9.权利要求8所述的盐，其中该盐含有低于0.2％的水
10.权利要求8所述的盐，其中该盐含有低于0.1％的水。
11.一种药物组合物其中包含权利要求1-10中任意一项的富马酸盐和任选的抗精神病药。
12.权利要求1-10中任意一项的富马酸盐在制备用于治疗有此需要的哺乳动物中的疾病或疾患的药物中的应用，其中所述的哺乳动物可以因给予治疗有效量的所述富马酸盐而在症状上得到缓解。
13.权利要求12所述的应用，其中所述的疾病或疾患为阿尔茨海默型认知和注意力缺陷障碍；与疾病相关的神经变性，所述的疾病诸如阿尔茨海默病；早老性痴呆(轻度的认知缺损)；老年性痴呆；精神分裂症；精神病；注意力缺陷障碍；注意力不集中的过度反应症；心境和情感障碍；肌萎缩性侧索硬化；边缘性人格障碍；外伤性脑损伤；与脑肿瘤相关的行为和认知问题；艾滋病痴呆综合征；与唐氏综合征相关的痴呆；与卢伊体相关的痴呆；亨廷顿舞蹈病；抑郁症；一般性焦虑症；与年龄相关的黄斑变性、帕金森病、迟发性运动障碍、皮克病、创伤后精神紧张性障碍；进食调节障碍，包括神经性贪食和神经性厌食；与停止吸烟和停止依赖性药物相关的戒断症状；吉雷斯.德拉图雷特综合征；青光眼；与青光眼相关的神经变性；或与疼痛相关的症状。
14.制备一-富马酸盐的方法，包括下列步骤通过加热将游离碱溶于醇；加入至少1eq的富马酸；使所述盐从溶液中沉淀出来；和收集、任选洗涤所述盐，并干燥所述盐。
15.制备半-富马酸盐的方法，包括下列步骤将游离碱溶于醇；加入溶于醇所得到的约0.5eq富马酸的溶液；将所述的酸性溶液加入到游离碱溶液中；收集、任选洗涤所述盐并干燥所述盐。
全文摘要
本发明提供了N－[1－氮杂双环[2.2.2]辛－3－基]呋喃并[2，3－c]吡啶－5－甲酰胺的富马酸盐、组合物、外消旋混合物或其纯对映体以及制备方法。该富马酸盐可用于治疗已知涉及α7 nAChR的疾病或疾患。
文档编号A61K31/4545GK1720248SQ200380105166
公开日2006年1月11日 申请日期2003年12月1日 优先权日2002年12月6日
发明者J·G·塞尔伯, B·D·休伊特, D·W·拉帕斯, D·G·威希卡, A·Y·谢赫 申请人:法玛西雅厄普约翰有限责任公司