专利名称：含酰胺衍生物的固体配方及其制造方法
技术领域：
本发明涉及含特殊酰胺的口服固体配方及其制造方法，更具体地讲涉及容易溶解并且可被良好吸收的含酰胺固体配方。
本发明人已开发式(Ⅰ)酰胺衍生物及含有该衍生物的抗过敏药并已提交专利申请(US4795752)
其中R1和R2相同或不同，可为烷基，苄基，四氢呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3为氢或烷基，m为1或2，Y为式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可为氢或烷氧基，n.p和q为1-4的整数。
本发明人开发的式(Ⅰ)酰胺衍生物可抑制5-脂氧合酶和抗阻胺，并可作为支气管哮喘，过敏性鼻炎，特应性皮炎和花粉病的防治药。该酰胺衍生物可以固体或液药剂形式服用。
到目前为止，要将药物制成口服固体配方，需将乳糖，淀粉和少量纤维素衍生物水溶液加入药物中。混合物再捏和并用挤出机造粒。但式(Ⅰ)酰胺衍生物同样加工制成的固体配方不会按要求溶解或被吸收。因此，酰胺衍生物在其中不可能显示出固有的抗过敏性质。
制成口服固体配方以使所用药物易溶的办法已见于未审查日本专利申请公开№.57-206612，其中聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇加入循环器官药物nifedipine中制成有机溶液，再将其喷到无水磷酸氢钙上，然后造粒制成口服固体配方。但该法加工时，式(Ⅰ)酰胺衍生物仍不能按要求溶解或被吸收。
因此本发明目的是提出含式(Ⅰ)酰胺衍生物药用成分并易溶易吸收的固体配方。
经过不断研究，本发明人发现应用聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇氢化蓖麻油即可制成含式(Ⅰ)酰胺衍生物，易溶易吸收并且不会产生腹泻等副作用的固体配方，本发明即基于本发明人的这一独特的发现。
本发明提出含式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮的固体配方
其中R1和R2相同或不同，可为烷基，苄基，四氢呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3为氢或烷基，m为1或2，Y为式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可为氢或烷氧基，n、p和q为1-4的整数。
本发明提出固体配方制造方法，其特征在于将式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮在有或无溶剂存在下与固体载体或赋形剂混合。
不仅包括式(Ⅰ)酰胺化合物，而且还包括聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇氢化蓖麻油的固体配方中酰胺衍生物溶解性大大提高，因此也大大改善了其吸收性。该固体配方口服时，酰胺衍生物迅速溶解并被吸收，可有效防治过敏性疾病，如支气管哮喘，过敏性鼻炎，特应性皮炎和花粉病。
如上所述，本发明用酰胺化合物如式(Ⅰ)，下称酰胺化合物(Ⅰ)。若式(Ⅰ)中R1和R2为烷基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3为烷基，且Y中X1和X2为烷氧基，则烷基和烷氧基优选含1-4碳。若Y中X1和X2为卤素，则优选为氯，氟或溴。
本发明所用酰胺衍生物(Ⅰ)为结晶粉末，易溶于有机溶剂，如丙酮，二氯甲烷或三氯甲烷，但难溶于水。
式(Ⅰ)酰胺衍生物典型例子为1-〔｛5′-(3′-甲氧基-4′-乙氧羰氧苯基)-2′，4′-戊二烯酰基｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧哌嗪(下称TMK688)，如式(Ⅴ)
TMK688为浅黄色结晶粉末，熔点100℃，易溶于二氯乙烷和丙酮，并可很好地溶于乙腈，不溶于乙醇，难溶于水。
本发明用酰胺衍生物(Ⅰ)并不仅限于式(Ⅴ)化合物。式(Ⅰ)的任何其它酰胺衍生物均可用于本发明，如用下示式(Ⅵ)，(Ⅶ)和(Ⅷ)的酰胺衍生物及其它各种酰胺衍生物，已见于USP 4795752，且这些酰胺衍生物可用各种方法制成，如见于USP4795752。
本发明固体配方成分之一为聚乙二醇氢化蓖麻油，为非离子表面活性剂。在未审查日本专利申请公开№.57-206612所述发明中，整体说来为亲水性的聚乙二醇用作表面活性剂。但在本发明中，聚乙二醇并不用作表面活性剂，如上所述，聚乙二醇并不能改善含酰胺衍生物的固体配方的溶解和吸收。离子表面活性剂，如阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂和两性表面活性剂并不适用于固体配方，因为口服时极易产生粘膜而引起腹泻。
用于本发明的非离子表面活性剂例子为聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯，聚乙二醇脂肪酸单酯，如聚乙二醇单硬脂酸酯，聚乙二醇氢化蓖麻油，脂肪酸脱水山梨糖醇酯，脂肪酸蔗糖酯，脂肪酸单甘油酯以及聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，其中以聚乙二醇氢化蓖麻油特别优选用于本发明固体配方。
蓖麻油为脂肪酸三甘油酯，脂肪酸的主要成分为具有一个双键的油酸，该双键可加氢饱和而得氢化蓖麻油。优选用于本发明的聚乙二醇氢化蓖麻油为将聚氧亚乙基链引入氢化蓖麻油中制成的化合物，如下式(Ⅸ)
表面活性剂为改善酰胺衍生物溶解所必须的优选成分。本发明人已发现，若表面活性剂太多，则会导致以下不希望出现的结果ⅰ)表面软化，
ⅱ)配方剂型尺寸增大，使病人难于吞下该配方，ⅲ)胶囊因经包皮吸水而破裂。
因此，本发明人在不丧失本发明优点情况下降低表面活性剂用量的研究，结果发现将聚乙烯基吡咯烷酮与该表面活性剂并用即可达到这一目的。聚乙烯基吡咯烷酮与聚乙二醇氢化蓖麻油一起用作表面活性剂时，制成的固体配方的溶解，即使在聚乙二醇氢化蓖麻油用量仅为不用聚乙烯基吡咯烷酮时用量的十分之一时，也不会受到明显的阻碍，这样就可根据本发明制成小尺寸固体配方剂型。
用于本发明固体配方的聚乙烯基吡咯烷酮平均分子量可为2000-400000，更优选10000-200000。
本发明固体配方制造方法是将酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮与固体载体或赋形剂混合后将所得混合物加工成要求剂型的固体配方。该配方可制成粒，细粒，胶囊，粉，片，糖衣片和丸等。
将酰胺衍生物(Ⅰ)，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮与固体载体或赋形剂混合的方法有两种，第一种是将分别为粉状的三种成分与载体或赋形剂混合后将所得混合物加热溶解或使酰胺衍生物(Ⅰ)分散，第二种是三种成分部分或完全溶于有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中并将所得溶液与载体，赋形剂或含有其余量三种成分的固体物料混合。
在第二种方法中，聚乙烯基吡咯烷酮可溶于溶剂后与载体或赋形剂混合或直接以粉状与载体或赋形剂混合。其它成分，即酰胺衍生物和聚乙二醇氢化蓖麻油应优选溶于或分散在溶剂中后再与载体或赋形剂混合。
若固体配方剂型为造粒或成形的粒，细粒，片，糖衣片和丸等，则第二种方法制成的湿混合物应优选经适当方法，如捏和挤出，搅拌造粒，辊压造粒，流化床造粒和等压造粒等加工后干燥而得固体配方。
用于本发明固体配方的固体载体或赋形剂可为常用于制造固体配方的任何载体或赋形剂，例子为无机物，如轻质无水硅酸，硅酸钙，偏硅铝酸镁，碳酸钙，磷酸钙和滑石;淀粉，如马铃薯淀粉和玉米淀粉;以及有机物，如乳糖，糊精，藻酸，甘露糖醇和硬脂酸镁。本发明中可一或多种这类固体载体或赋形剂。
酰胺衍生物(Ⅰ)，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮用量比优选1∶约0.1-10∶约0.1-5，更优选1∶约0.3-5∶约0.3-3，以使所得固体配方可溶并被良好吸收。
固体载体或赋形剂用量可比酰胺衍生物(Ⅰ)用量大约1-200倍(重)。
本发明固体配方必要时可含着色剂，香料，增甜剂，填充剂，崩解剂和润滑剂。
下述实例详述本发明，但并不限制本发明。
实验1检测并分析TMK688和以下每种表面活性剂的相互作用。
Ⅰ.制备样品1gTMK688和5g表1列各表面活性剂(后续)在水浴中加热，搅拌并冷却而制成样品。
Ⅱ.稳定性试验这样制成的样品60℃存1个月后用高压液相色谱法定量分析每一样品中的TMK688而评估TMK688的稳定性，以剩下TMK688相对于其最初量的百分比计。
ⅰ)制备样品液将每一样品的一部分倒入试管，使试管中含10mgTMK688，然后向试管内的样品中加10ml将1g肉桂酸溶于10000ml由乙腈和0.04M磷酸铵(55∶45)构成的PH3.0缓冲液(下称“溶液A”)中制成的溶液作为内标物质，之后再向试管中加溶液A而制成100ml样品液。
溶液A按下述制成先将水加入2.75ml85w/v%磷酸中制成200ml水溶液，然后向其中加入1ml氨溶于3ml水中制成的稀氨水而将其PH调为3.0，再向调节PH后的水溶液中加水而制成1000ml溶液，最后将900ml该溶液加入1100ml乙腈中制成溶液A。
ⅱ)制备标准溶液准确称量约0.1gTMK688并将其溶于溶液A而制成正好100ml溶液，再正好称量10ml该溶液。同时将1g肉桂酸加入10000ml溶液A中制成溶液，将10ml该溶液加入10ml由TMK688溶于溶液A中制成的溶液中。并再将溶液A加入所得溶液中制成100ml标准溶液。
ⅲ)定量分析ⅰ)中所得每一样品液和ⅱ)中所得标准液进行取样，每种20μl。对样品液和标准液中的TMK688进行定量分析，方法用Japan Pharmacopoeia Test Rules中定义的液相色谱法，条件如下。更具体地讲，测定TMK688的峰值HT和内标物质的标值HS并确定HT与HS之比，再用这样测定的比值计算样品液中的TMK688量，方法如下TMK688含量(mg)＝HT/HS×10分析条件检测器紫外线吸收光度计(测定波长280nm)柱不锈钢管，内径4.6mm，长250mm填料十八碳烷基甲硅烷基化硅胶颗粒，直径5μm(Inertosil ODS，由Gaschro Kogyo Co.，Ltd.制造)柱温室温流动床溶液A流速1ml/min这样确定的稳定性试验结果列于表1。
Ⅲ.样品溶液外观1g每一样品溶于5g水中制成水溶液，然后观察该水溶液以确定该溶液外观，结果也列于表1。
表1表面活性剂 剩余 TMK 688 溶液外观聚乙二醇(20)脱水 71% 白色,半透明山梨糖醇单油酸酯聚乙二醇(60)蓖麻油 55% 黄色,半透明聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 86% 无色,透明脱水山梨糖醇倍半油酸酯 40% 白色,聚乙二醇(23)鲸蜡基醚 56% 沉淀,不透明从表1中可看出，聚乙二醇(60)氢化蓖麻油在使TMK688在配方中稳定化的能力以及使TMK688良好溶于水的能力方面优于其它表面活性剂。因此，在本发明固体配方中优选用聚乙二醇(60)氢化蓖麻油作表面活性剂。这里，(60)指加入的聚氧亚烷基mol数，在式(Ⅸ)中用1+m+n+x+y+z表示。
例1先将20重量份TMK688，20重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和10重量份聚乙二醇(60)氢化蓖麻油(Nikol HCO-60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)分散溶于100重量份乙醇中制成溶液。将该溶液逐渐加入50重量份乳糖(Japan Pharmacopoeia定义，由NCZ，Inc制造)和50重量份轻质无水硅酸(由Tomita Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)中，后两者均含于混合器中(PN-1，由Iriye Shokai Co.，Ltd.制造)，同时将这些成分捏和制成捏和物料后送入挤出造粒机(Pelleter EXX-1，由Fuji Powdal Co.，Ltd.制造)而制成捏和物料颗粒，再用粉研磨机(P-02 S，由Sanei Seisakusho制造)加工成规则颗粒，并于50℃干燥后加入硬脂酸镁，最后将颗粒填入№。3胶囊中。每一胶囊中各成分含量如下每一胶囊中各成分含量(mg)TMK 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 10.0乳糖 50.0
轻质无水硅酸 50.0硬脂酸镁 0.3比较例1TMK688用80目筛筛分，并将20重量份筛分所得TMK688 64.1重量份玉米淀粉和14.7重量份乳糖(Japan Pharmacopoeia，由NCZ，Inc.制造)放入例1所用混合器中，捏和并同时逐渐加入5%羟丙基纤维素水溶液而制成捏和物料，再按如例1的方法加工成丸，最后填入№.3胶囊中。每一胶囊中各成分含量如下胶囊中各成分含量(mg)TMK688 20.0玉米淀粉 64.1乳糖 14.7羟丙基纤维素 1.1硬脂酸镁 0.3实验2对例1和比较例1制成的胶囊进行试验以测定从这些胶囊中溶解了多少TMK688。
溶解试验用质量符合Japan Pharmacopoeia Test Rules的设备(DT-600，由Japan Spectroscope Co.，Ltd.制造)，而所用溶解试验液为Japan Pharmacopoeia disintegration test溶液№.1(PH1.2)。更具体地讲，将900ml试验液倒入试验设备并保持37±1℃，试验液用浆连续搅拌，而试验设备和附在光度计(由Japan Spectroscope Co.，Ltd制造)上的液体池用管连接。用泵将试验液连续送过试验设备和流体池。
上述溶解试验用例1和比较例1制成的每一胶囊进行。从溶解试验开始2小时内测定试验液在316nm的光吸收情况。(请注意到，316nm波长大致等于TMK688的最大吸收波长)。溶于试验液的TMK之比用这样测得的每一光吸收值计算得出，等式如下溶解TMK688之比(%)＝(A/B)×100其中A为试验液在316nm处的吸收值，而B为20mgTMK688溶于900ml试验液№.1中制成的溶液在316nm处的吸收值。
上述溶解试验结果列于下表2表2溶解TMK 688之比(%)溶解时间(小时) 例1 比较例10 0.0 0.00.5 72.1 7.21.0 78.6 9.21.5 82.1 10.92.0 85.9 12.3从表2可看出，与常规方法制成的比较例1之胶囊相比，除TMK688而外还含聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的例1胶囊可使TMK688更快更有效地溶解。
例2首先，20重量份TMK688，15重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和15重量份聚乙二醇(60)氢化蓖麻油(Nokol HCO-60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)分散溶于70重量份乙醇而制成溶液，将该溶液逐渐加入5重量份交联聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon CL，由BASF，Inc.制造)和5重量份硅酸钙(由Tokuyama Soda Co.，Ltd.制造)，后两者含于搅拌造粒机(New Speed Kneader，由Okada Seiko Co.，Ltd.制造)，同时这些成分捏和而制成粒，50℃干燥后再用粉研磨机(P-02 S，由Sanei Seisakusho)加工成规则粒。将硬脂酸镁加入干燥规则粒中并将粒包入№.3胶囊中。每一胶囊中各成分含量如下每一胶囊中各成分含量(mg)TMK688 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0(Colidon 30，BASF，Inc.)聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 10.0交联聚乙烯基吡咯烷酮 5.0(Colidon CL，BASF，Inc。)硅酸钙 5.0硬脂酸镁 0.2
实验3头天晚上已喂给各种食物的16只杂交狗分成4组，每组4只，让第1组狗口服例2的胶囊配方，量为1mg/kg狗体重，第2组狗口服比较例1的胶囊配方，量亦为1mg/kg狗体重，让第3组狗口服例2的胶囊配方，量为20mg/kg狗体重，第4组狗服比较例1的胶囊配方，量为1mg/kg狗体重。
5次从任何一组狗的支气管取静脉取样，时间分别为口服药后的0.5，1，2，4和6小时。测定含于每ml取样血中的4位水解化合物，即TMK688代谢物和该化合物的共轭物的总量(ng)。就每组的4只狗计算每ml血中以ng计的化合物和共轭物总量的平均量，所得平均量列于表3。
以表3数据作图可得出4条曲线，每条曲线表明每组狗计算的该化合物及其共轭物的平均量在服用胶囊后6小时内怎样随时间变化，而图中这些曲线中每条曲线下的面积积分值计为AU0-6(ng·hr/ml)，该值也列于表3。
表31组 2组 3组 4组胶囊配方 例2 比较例1 例2 比较例1量(mg/kg体重) 1 1 20 20代谢物浓度(ng/ml)0.5小时后 9.6 0.1 210.5 121.81.0小时后 42.9 7.5 397.9 218.72.0小时后 71.9 17.9 809.1 250.34.0小时后 62.4 25.1 747.2 252.4
6.0小时后 29.7 16.0 371.2 261.3AUO-6(ng·hr/ml) 299.3 98.7 3483.7 1366.5如表3所示，即使在给活体服胶囊的情况下，与常规方法制造的比较例1胶囊相比，除TMK688而外还含聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的例2胶囊可更快地使TMK688溶解并被吸收。
例3先将10重量份TMK688，15重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc。制造)和10重量份与例1所用相同聚乙二醇(60)氢化蓖麻油溶于乙醇中，同时将这些成分加热而制成溶液。再将10重量份羧甲基纤维素钙(E.C.G.，由Gotoku Yakuhin Co.，Ltd.制造)，10重量份硅酸钙，20重量份结晶纤维素(Avicell，由Asahi Kasei Co.，Ltd.制造)和25重量份乳糖送入搅拌造粒机并混合，然后向其中逐渐加入上述制成的溶液，同时将所有成分捏和制成粒，50℃干燥后用粉研磨机加工成规则粒，之后与2重量份硬脂酸镁混合，再将所得混合物用单孔压片机(KT-1，由Okada Seiko Co.，Ltd制造)加工成直径8mm的片。
这样制成的片硬度8kg/Cm2，由Monsant durometer测定，其崩解时间约5分钟，每片中各成分含量如下
每片中各成分含量(mg)TMK688 10。0聚乙烯基吡咯烷酮 15.0聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 10.0羧甲基纤维素钙 10.0硅酸钙 10.0结晶纤维素 20.0乳糖 25.0硬脂酸镁 2.0例4先将10重量份TMK688，15重量份同于例1的聚乙二醇(60)氢化蓖麻油和15重量份脱水山梨糖醇倍半油酸酯(Nikol SO-15，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)混合后，混合物加热到70℃。然后将30重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)加入混合物中并混合，之后加入930重量份乳糖制成混合物，该混合物冷却，同时进行搅拌。向混合物中加入3wt%水，所得混合物捏和后经过32目筛。筛出的部分混合物50℃干燥后得粒状配方。
每100g粒中各成分含量(g)TMK688 1.0聚乙烯基吡咯烷酮 3.0聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 1.5脱水山梨糖醇倍半油酸酯 1.5乳糖 93.0
例5先将20重量份1-〔｛5′-(3′，4′-二乙氧羰氧苯基)-2′，4′-戊二烯酰｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧基哌嗪，即式(Ⅵ)化合物，20重量份聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和10重量份聚乙二醇(60)氢化蓖麻油溶于乙醇-二氯甲烷混合溶剂(混合比2∶1)中制成7。5%式(Ⅵ)化合物溶液。然后将115重量份蔗糖(Nonpallel 103，由Froint Sangyo Co.，Ltd.制造)送入辊动床(Spiracoater，由Okada Seiko Co.，Ltd.制造)中。在蔗糖搅拌进入辊动床时，溶液再喷到蔗糖上。床中各物质干燥后包入№.3胶囊而制成胶囊配方。每胶囊中各成分含量如下每胶囊中各成分含量(mg)式(Ⅵ)化合物 20.0聚乙烯基吡咯烷酮 20.0聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 10.0蔗糖 115.0实验4用例3-5制成的配方进行试验以确定TMK或式(Ⅵ)化合物从这些配方中溶解多少，方法同于实验2，结果列于下表4。该试验中所用酰胺衍生物量(转化值)也列在表4中。
表4酰胺衍生物 TMK 688 TMK 688 式(Ⅵ)化合物用量(mg) 10 10 20溶解率(%)0小时后 0.0 0.0 0.00.5小时后 62.1 82.3 75.41.0小时后 74.8 88.1 83.41.5小时后 82.0 92.6 88.32.0小时后 90.2 98.3 92.1从表4可看出，除酰胺化合物外还含聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇(60)氢化蓖麻油的例3-6配方可使酰胺衍生物(Ⅰ)更快更有效地溶解。
例6先将10重量份1-〔｛3′-(3′-甲氧基-4′-乙氧羰氧苯基)-2′-丙烯酰｝氨基乙基〕-4-二苯基甲氧基哌嗪，即式(Ⅶ)化合物，15重量份聚乙二醇(60)氢化蓖麻油和15脱水倍半油酸酯(Nikol SO-15，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制造)溶于10倍量的乙醇中，将所得溶液逐渐加入已装入搅拌造粒机中的30重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(Colidon 30，由BASF，Inc.制造)和930重量份的乳糖中，同时将这些成分搅拌而制成颗粒，然后50℃干燥而得粒状配方。
每100g粒中各成分含量(g)式(Ⅶ)化合物 1。0聚乙烯基吡咯烷酮 3.0聚乙二醇(60)氢化蓖麻油 1.5脱水山梨糖醇倍半油酸酯 1.5乳糖 93.0
权利要求
1.含式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮的固体配方
其中R1和R2相同或不同，可为烷基，苄基，四氢呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3为氢或烷基，m为1或2，Y为式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可为氢或烷氧基，n.p和q为1-4的整数。
2.权利要求1的固体配方，其特征在于式(Ⅰ)酰胺化合物选自式(Ⅴ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物
3.制造固体配方的方法，其特征在于将式(Ⅰ)酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮在有或无溶剂存在下与固体载体或赋形剂混合
其中R1和R2相同或不同，可为烷基，苄基，四氢呋喃基，烷氧烷基或烷氧羰基，R3为氢或烷基，m为1或2，Y为式(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)基
式中X1和X2相同或不同，可为氢或烷氧基，n.p和q为1-4的整数。
全文摘要
本发明固体配方含式(I)酰胺衍生物，聚乙二醇氢化蓖麻油和聚乙烯基吡咯烷酮，式(I)中R
文档编号A61K31/445GK1071334SQ9211137
公开日1993年4月28日 申请日期1992年10月8日 优先权日1991年10月8日
发明者渡边英二, 小山佐和子, 田中哲夫, 铃木雅博 申请人:特鲁莫株式会社