N-乙酰-l-半胱氨酸及其衍生物在调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩方面的应用的制作方法

专利名称：N-乙酰-l-半胱氨酸及其衍生物在调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩方面的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于防皮肤老化领域。具体地，本发明是关于新的组合物和使用该组合物消除和预防哺乳动物皮肤起皱的方法。
皮肤易受许多外部(环境)因素和内在(年龄)因素的影响。一般外部因素是指暴露在紫外放射线中。不论是外部的还是内在的，其结果均会导致皮肤起皱。对许多人来说，皮肤的皱纹预示着青年时期的消逝。结果，在向往年青的社会中，消除皱纹已经变成了一种繁荣的生意。治疗的范围从润肤膏和增湿剂延伸到各种形式的美容手术。
年龄增大会引起皮肤变薄和通常的老化。随着皮肤的自然老化，供养皮肤的细胞减少、血管的扩张减小。而且皮肤表层结合处会变得没有光泽，这就导致结合处的机械耐性变弱。因此，在机械损伤或得病过程中，老龄人更容易起疱。(参见Oikarinen(1990)“The Aging of Skin∶Chronoaging Versus Photoaging”，Photodermatal.Photoimmunol.Photomed.，Vol.7，pp 3-4)。
本发明的N-乙酰-L-半胱氨酸非常活泼，它可用作粘液溶解的角膜疗创药和对乙酰氨基酚中毒的解毒药(The Merck Index，(1989)11th Edition，p.14)。在1987年4月22日出版的欧洲专利申请219，455中，Fabbro公开了一种含以N-乙酰-L-半胱氨酸为活性组分的皮肤病和皮肤美容的、局部的化妆品组合物。该公开的组合物可用于预防和治疗晒斑，却增加了皮肤色素晒黑的速度。
本发明的目的是提供一种调节哺乳动物皮肤皱纹和/或萎缩的方法，此方法包括了利用安全和有效剂量的抗皱剂/抗萎缩剂治疗哺乳动物皮肤。
本发明是关于一种调节哺乳动物皮肤皱纹和/或萎缩的方法，此方法包括了利用安全和有效剂量的N-乙酰-L-半胱氨酸和/或其衍生物对皮肤进行长期治疗。
这里使用的“烷基”是指一种未取代的含碳链。可以是直链、支链或环链，直链或支链为优选，直链为更优选;也可以是饱和链、单不饱和链(即，链中含一个双键或三键)、或多不饱和链(即，链中含两个或多个双键;链中含有两个或多个三键;链中含一个或多个双键和一个或多个三键)，饱和链为优选。
这里使用的“局部施用”是指直接涂抹或复盖在外层皮肤上。
这里使用的“能够接受的美容”是指所述药品、药剂或惰性成分适合于与人或低级动物细胞组织接触时无过分毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏性反应、及其他类似情况，而且与利益/危险比例合理。
这里使用的“调节皱纹”是指预防、延缓、抑制、或消除哺乳动物皮肤皱纹形成的过程。
这里使用的“皮肤萎缩”是指皮肤变薄和/或通常老化，其特征常常表现为胶原蛋白和/或弹性蛋白及其数量、大小降低、以及成纤维细胞的潜能加倍。皮肤萎缩是自然老化的结果。皮肤萎缩常常是利用皮肤甾类治疗引起的不良副作用。
这里使用的“调节皮肤萎缩”是指预防、延缓、抑制、或消除哺乳动物皮肤萎缩的过程。
这里使用的“安全和有效剂量”是指化合物或组合物的剂量在安全药效范围内，既能使被治疗的疾病得到显著改善又能避免严重的副作用(合理的利益/危险比)。化合物或组合物的安全和有效剂量随下列情况改变被治疗的特殊病情、被治疗病人的年龄和体能状况、病情的严重性、疗程、并发治疗性能、所用的特定化合物或组合物、所有的特殊美容能接受的载体、及凭护理医生的知识和经验就能理解的相关因素。
这里使用的“长期治疗”是指在治疗对象的生存期内利用活性剂继续治疗，至少大约一个月为优选、从大约三个月至二十年为更优选、从大约六个月至对十年为最优选、从大约1年至五年为特别优选。
这里使用的所有百分比均为重量比，除非特别指定。
活性化合物本发明是关于调节哺乳动物皮肤皱纹和/或萎缩的方法，该方法包括利用含活性化合物的安全和有效剂量的组合物治疗。这里使用的“活性化合物”是指具有如下结构的化合物
或其美容能接受的盐。
R1选自由无基团和C1-C18烷基组成的基团，C1-C7为优选、C1-C3为更优选、C1烷基为最优选。
R2选自由无基团、-H、C1-C18烷基和
组成的基团，-H和C1-C18烷基为优选、-H为更优选。在一实施例中，R2是C1-C18烷基为优选、C1-C7为更优选、C1-C3为最优选、C1为特别优选。
R3选自由-H和C1-C18烷基组成的基团，-H为优选。在一实施例中，R3是C1-C18烷基为优选。C1-C7为更优选，C1-C3为最优选，C1为特别优选。
R4是C1-C18烷基，C1-C7为优选，C1-C3为更优选，C1为特别优选。
在另一实施例中，R1和R2均无基团，分别与R1和R2相邻的羰基碳和硫共价形成一环状。否则，R1和R2均不是无基团。
美容比较能接受的活性化合物的盐包括钠、钾、镁、钙、锂、铷、锶、铝、硼、硅和锌盐，但是，活性化合物盐可不局限于这些。
在一个特别实施例中，本发明是关于调节哺乳动物皮肤皱纹和/或皮肤萎缩的方法，该方法包括利用具有如下结构的N-乙酰-L-半胱氨酸的安全和有效量治疗皮肤。
本发明的组合物含有大约0.01%到50%的活性化合物，大约0.1%到20%为优选、大约2%到5%为更优选。
锌盐在优选的实施例中，本发明的组合物通过另含锌盐而变得根本没有气味。如果不受理论的限制，锌好象能够通过络合恶臭的H2而消除气味，这里的H2是在微量活性化合物分解过程中形成的。
在本发明中有用的锌盐可包括下列一些，当然不局限于所列锌盐名称 化学式乙酸锌 Zn(C2H3O2)2二水乙酸锌 Zn(C2H3O2)2·H2O氧化铝锌(1/1)(锌光晶石) Al2O3·ZnO二氨化锌 Zn(NH2)2锑化锌 Zn3Sb2八水砷酸(Ⅴ)锌(水砷锌石) Zn3(AsO4)2·8H2O砷酸(Ⅲ)锌 Zn3(AsO2)2氢氧化砷酸(Ⅴ)锌(1/1)(水砷锌矿) Zn3(AsO4)2·Zn(OH)2砷化锌 Zn3As2六水溴酸锌 Zn(BrO3)2·6H2O溴化锌 ZnBr2
碳酸锌(菱锌矿) ZnCO3四水氯酸锌 Zn(CLO3)2·4H2O氯化锌 ZnCl2氯化二氨锌 (Zn(NH3)2)Cl2铬酸(Ⅵ)锌 ZnCrO4氰化锌 Zn(CN)2三水二铬酸(Ⅵ)锌 ZnCr2I.O7·3H2O二磷酸锌 Zn2P2O7六氰基氟化铁(Ⅱ)锌 Zn2(Fe(CN)6)氟化锌 ZnF2四水氟化锌 ZnF2·4H2O甲酸锌 Zn(HCO2)2二水甲酸锌 Zn(HCO2)2·2H2O氢氧化锌 Zn(OH)2碘酸锌 Zn(IO3)2二水碘酸锌 Zn(IO3)2·2H2O碘化锌 ZnI2氧化铁锌(1/1) Fe2O3·ZnO六水硝酸锌 Zn(NO3)2·6H2O氮化锌 Zn3N2二水草酸锌 ZnC2O4·2H2O氧化锌(红锌矿) ZnO六水高氯酸锌 Zn(ClO4)2·6H2O六水高锰酸锌 Zn(MnO4)2·6H2O
过氧化锌 ZnO2八水对-苯酚磺酸锌 Zn(C6H4(OH)SO3)2·8H2O磷酸(Ⅴ)锌 Zn3(PO4)2四水磷酸锌(磷锌矿) Zn3(PO4)2·4H2O磷化锌 Zn3P2丙酸锌 Zn(C3H5O2)2五水硒酸(Ⅵ)锌 ZnSeO4·5H2O硒化锌 ZnSe硅酸(2-)锌 ZnSiO3硅酸(4-)锌(硅锌矿) Zn2SiO4水合氧化硅锌(2/1/1)(异极矿) 2ZnO·SiO2·H2O六水六氟硅酸锌 Zn(SiF6)·6H2O硬脂酸锌 Zn(C18H35O2)2硫酸锌(锌矾) ZnSO4七水硫酸锌(皓矾) ZnSO4·7H2O硫化(α)锌(纤锌矿) ZnS二水亚硫酸锌 ZnSO3·2H2O碲化锌 ZnTe硫氰酸锌 Zn(SCN)2活性化合物锌盐 (Zn+2)(防皱剂)优选地，锌盐选自氧化锌、氯化锌、乙酸锌、硬脂酸锌或硫酸锌;氧化锌和氯化锌为更优选;氧化锌为最优选。
本发明的组合物大约含0.001%到10%的锌盐为优选，大约0.01%到5%为更优选，大约0.1%到0.5%为最优选。
本发明的组合物可以含有活性化合物的锌盐，如Martin在1973年7月31日出版的美国专利3，749，770中公开的硫醇锌N-乙酰-半胱氨酸羰酸盐，该专利在此引作参考文献。
可由锌和活性化合物形成的锌的络合物在本发明的组合物和方法中是有用的。
活性化合物除了可对调节皮肤的皱纹和皮肤萎缩有益之外，还可用作防光剂。
化妆品组合物在一优选的实施例中，治疗时采用含活性化合物和美容能够接受的载体的局部化妆品组合物。这里所用的“美容能够接受的载体”是指适用于人或低级动物给药的一种或多种适合的固体或液体填充物稀释剂或微囊包封物质。为了适应于被治疗的人或低级动物给药，美容能够接受的载体的纯度必须足够高、毒性足够低。载体的安全和有效剂量从大约为组合物的50%到99.99%，大约99.9%到80%为优选、大约98%到95%为更优选。
这些载体的组成不同，可以得到的各种各样本发明范围内的产品。
本发明的局部化妆品组合物可制成各种产品类型。这些包括化妆水、膏霜、沙滩油、胶剂、棒状剂、喷雾剂、软膏、糊剂、摩丝和化妆用品，然而本发明的组合物不局限于这些。这些类型的产品可含有几种类型载体体系，包括溶液、乳浊液、凝胶和固体，但也不局限于这些。
配制成溶液的本发明局部化妆品组合物典型地包括美容能够接受的水或有机溶剂。“美容能够接受的水溶剂”和“美容能够接受的有机溶剂”指的是能够分散或溶解活性化合物的溶剂，并且具有能接受的安全性能(如，刺激性和敏感性特征)。水是一种典型溶剂。适宜的有机溶剂例子包括丙二醇、丁二醇、聚乙二醇(200-600)、聚丙二醇(425-2025)、丙三醇、1，2，4-丁三醇、山梨糖醇酯、1，2，6-己二醇、乙醇、异丙醇、丁二醇及其混合物。这些溶液中含大约0.01%到50%的活性化合物为优选，大约0.1%到20%为更优选，含大约1%到10%可接受的水或有机溶剂为优选，大约1%到5%为更优选。
如果将本发明的局部化妆品组合物配制成喷雾剂并喷到皮肤上去，那么必须在溶液组合物中加入推进剂。这里有用的推进剂例子包括氯化低分子量烃、氟化低分子量烃、氯化一氟化低分子量烃，但是，此推进剂不局限于这些。这里有用的推进剂的更完整的描述可参见Sagarin，Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol，2，pp.443-465(1972)。
本发明的局部化妆品组合物可以配制成含润肤剂的溶液形式。以这种方式存在的组合物例子可以是沙滩油产品。这种组合物含大约0.1%到50%活性化合物和约2%至50%局部的美容能够接受的润肤剂为优选。
这里使用的“润肤剂”是指用于预防或减轻干燥的原料，该原料还可用于保护皮肤。大量的适宜润肤剂已为公知并可在这里使用。Sagarin，Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol，1，pp.32-43(1972)中包含了许多适宜原料的例子，该文献在这里引作参考。
化妆水可由溶液载体体系中生产出来。化妆水中含大约0.1%到20%活性化合物为优选，大约2%到5%为更优选;含大约1%到20%润肤剂，大约5%到10%为优选;含大约50%到90%水，大约60%到80%为优选。
可以从溶液载体体系配制得的另一种类型的产品就是膏霜。本发明的膏霜中含大约0.1%到20%活性化合物为优选，含大约2%到5%为更优选;含大约5%到50%润肤剂，大约10%到20%为优选;还含大约45%到85%水，大约50%到75%为优选。
仍可从溶液载体体系配制得的另一种类型的产品是软膏。软膏中可含一种动物或植物油或半固态烃(含油的)简单基本组分。软膏还可包括吸收软膏组分，它吸水形成乳液。软膏载体还可以是水溶性的。软膏还可含大约2%到10%润肤剂和大约0.1%到2%增稠剂。这里有用的增稠剂的更完整的描述可参见Segarin，Cosmetics，Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.72-73(1972)。
如果载体以乳液形式存在，那么大约1%到10%载体体系含有乳化剂，大约2%到5%为优选。乳化剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型。适合的乳化剂公开在，例如1973年8月28日出版的Dickert等人的美国专利3，755，560、1983年12月20日出版的Dixon等人的美国专利4，421，769和McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers North American Edition，Pages 317-324(1986)中，这些文献引作参考。尽管其他类型的乳化剂也使用，但优选的是阴离子型或非离子型乳化剂。
化妆水和膏霜可以乳液和溶液形式存在。优选的化妆水含大约0.1%到20%活性化合物，大约2%到5%为更优选;含大约1%到20%润肤剂，大约5%到10%为优选;含大约25%到75%水，大约45%到95%为优选;含大约0.1%到10%乳化剂，大约0.5%到5%为优选。这种膏霜含大约0.1%到20%活性化合物为优选;大约2%到5%为更优选;含大约1%到20%润肤剂，大约5%到10%为优选;含大约20%到80%水，大约30%到70%为优选;含大约1%到10%乳化剂，大约2%到5%为优选。
如水包油型和油包水型化妆水和膏霜这类单一的护肤乳剂在化妆品领域中已为公知，而这些对本发明有用。如水/油/水型多相乳剂在本发明中也很有用，如1981年3月3日出版的Fakuda等人的美国专利4，254，105中所公开的，该文献这里引作参考。一般地，这种单相或多相乳剂都含有水、润肤剂和乳化剂作为基本成份。
含油/水/硅氧烷液体乳剂的三相乳剂载体体系在本发明中也很有用，如1990年10月2日出版的Figueroa的美国专利4，960，764中所公开的。优选地，三相乳剂载体体系与大约0.1%到20%活性化合物组合产生本发明的局部化妆品组合物，其中活性化合物的含量为大约2%到5%为更优选。
对本发明的局部化妆品组合物有用的另一乳剂载体体系是一种微乳剂载体体系。该体系含大约9%到15%异十三烷，含大约25%到40%硅油，含大约8%到20%脂肪醇，含大约15%到30%聚氧乙烯脱水山梨糖醇单脂肪酸(以商标Tweens可从市场买到)或其它非离子表面活性剂，含大约7%到20%水。本载体体系与大约2%到5%活性化合物结合为优选。
如果本发明的局部化妆品组合物配制成胶剂或化妆品棒状剂，那么须在膏霜或化妆水配方中加入适量的增稠剂，正如在Supra中公开的那样。
本发明的局部化妆品组合物还可配制成美容产品，如粉底。
本发明的局部化妆品组合物中除了含有上面提到的成分外，还含有大量通常用于局部化妆品组合物中的油溶性成分和/或水溶性成分，其含量与现有技术中的相同。
本发明的组合物中还可存在多种水溶性成分。它们包括湿润剂、蛋白质和多肽、防腐剂和碱性剂。另外，这里的局部组合物可含有通常化妆品的辅助剂，如染料、遮光剂(如，二氧化钛)、颜料和香料。
本发明的局部化妆品组合物还可包含一种安全和有效量的促渗剂。促渗剂的量为组合物量的大约1%到5%为优选。美国专利中公开了一些有用的促渗剂的例子，其中包括1985年8月27日出版的Cooper的专利4，537，776、1985年11月12日出版的Cooper等人的专利4，552，872、1985年12月10日出版的Cooper的专利4，557，934、1978年12月19日出版的Smith的专利4，130，667、1976年11月2日出版的Rhaadhyaksha的专利3，989，816、1977年4月12日出版的DiGiulio的专利4，017，641和1982年1月13日公开的Cooper等人的欧洲专利申请0043738。
其它惯用的护肤产品添加剂也可以包含在本发明的组合物中。例如，可以使用胶原蛋白、透明质酸、弹性蛋白、水解液、樱草油、霍霍巴油、表皮生长因子、大豆蛋白皂草苷、粘多糖，以及它们的混合物。
各种维生素还可能包含在本发明的组合物中。例如，可以使用维生素A及其衍生物、维生素B2、维生素H、泛酸、维生素D、维生素E、以及它们的混合物。
清洁剂本发明的清洁剂除了含有活性化合物外还含有美容能接受的表面活性剂。“美容能接受的表面活性剂”是指一种表面活性剂，它不仅是有效的皮肤清洁剂，而且在使用时无过分毒性、刺激性、过敏反应及其它类似的情况。再者，表面活性剂能够与活性化合物混合，混合时没有相互作用，基本上不降低组合物调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩的效果。
本发明的皮肤清洁剂含大约0.1到20%活性化合物为优选，大约2%到5%为更优选;还含大约1%到90%美容能接受的表面活性剂为优选，大约5%到10%为更优选。
皮肤清洁剂的外形不重要。该清洁剂可配制成，例如香皂、液体、糊状、或摩丝。香皂为优选，因为其外形最常用于清洗皮肤。
本发明组合物的表面活性剂成分选自阴离子、非离子、两性离子和两性表面活性剂，还可选自这些表面活性剂的混合物。这些表面活性剂对洗涤技术领域的技术人员来说是公知的。
本发明的清洁剂可有选择地含有其它在皮肤清洁剂中惯用的成分，其含量与现有技术水平一样。
组合活性剂A.紫外线吸收剂和紫外线散乱剂由暴露在紫外线中引起皮肤皱纹的最佳调节可以通过使用本发明的活性化合物和紫外线吸收剂或紫外线散乱剂的混合物而得到。有用<claim>1、一种彩色点阵打印图象的方法，首先借助彩色摄像机1和微计算机2(含彩色图象处理硬件3)，把摄像镜头对准的图象变为计算机能够阅读和记忆的原始图象文件；所述方法的特征在于处理所述原始图象文件、编制支持彩色点阵打印的打印机驱动程序(商品名为“彩色电脑画像机软件包”)，采用了以下步骤A.从原始图象文件逐行读取信息，从每一个象素点的亮度、色度和色调，例如Y、U、V值算出R、G、B分量；B.以同一因子γ遍乘算出的R、G、B分量，得到R′、G′、B′，调整γ的取值，务使0≤R′、G′、B′≤16；C.建立三个4×4矩阵Mr、Mg、Mb，按照R′、G′、B′的值分别填充；填充的方法是，建立一个判别矩阵Mε，例如可以是
以填写Mr为例，设R′的值为β，以Mε的每一个元素都去比较该值，大于该值的元素，在Mr的对应位置上填写“0”，小于或等于该值则填写“1”，例如β=12，就有单宁酸及其衍生物(如六乙基醚);(丁基卡必醇)(6-丙基胡椒基)醚;对苯二酚;二苯酮(苯酚、磺异苯酮、二苯酚、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯酮、2，2′-二羟基-4，4′-甲氧基二苯酮、八苯甲酮;4-异丙基二苯甲酰甲烷;丁基甲氧基二苯甲酰甲烷;氰双苯丙烯酸乙酯;以及4-异丙基二苯甲酰甲烷)。
在上述物质中，下列物质为特别有用2-乙基己基-对-甲氧基肉桂酸酯、4，4′-叔-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯酮、辛基-二甲基-对-氨基苯甲酸、二棓酰三油酸酯、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮、乙基-4-[双(羟基丙基)]氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基水杨酸酯、丙三基-对-氨基苯甲酸酯、3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯、氨茴酸甲酯、对-二甲基氨基-苯甲酸或氨基苯甲酸酯、2-乙基己基-对-二甲基氨基苯甲酸酯、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对-二甲基氨基苯基)-5-磺酸苯并噁唑酸以及这些化合物的混合物。
本发明的组合物中有用的优选紫外线吸收剂有2-乙基己基-对-甲氧基肉桂酸酯，丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基-二甲基-对-氨基-苯甲酸，以及它们的混合物。
本发明组合物中可以使用安全和有效剂量的紫外线吸收剂。紫外线吸收剂必须与活性化合物相容。一般地，组合物可含大约1%到20%紫外线吸收剂，大约2%到10%为优选。精确剂量随所选择的紫外线吸收剂及所需要的太阳防护指数(SPF)而变化。
正如Sabatelli的美国专利申请号054，085(申请日为1987年6月2日)和Sabatelli等人的美国专利申请号054，046(申请日为1987年6月2日)中公开的那些紫外线吸收剂，它们在本发明中也特别有用。那些公开的单分子防晒剂具有两个不同的生色团部分，从而显示出不同的紫外线吸收光谱。其中一个生色团部分主要吸收UVB射线，而另一部分在UVA射线范围内吸收性强。
这类紫外线吸收剂中优选的是2，4-二羟基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-羟基二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯;4-羟基二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸酯;4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯;4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯;以及它们的混合物。
为了提高本发明组合物的皮肤真实性，特别是增强组合物对水的耐洗性或者是使组合物不易被擦掉，可在本发明的任何组合物中加入一种附加剂。能够具有这种性能的优选的附加剂是乙烯和丙烯酸的共聚物。含这种共聚物的组合物公开在1987年5月5日出版的Brock的美国专利4，663，157，该文献在这里引作参考。
B.抗炎剂在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，作为活性剂连同活性化合物的抗炎剂包括在其中。抗炎剂的内含物提高了组合物调节皮肤皱纹的能力。通过预防由紫外线造成的皱纹进一步形成，抗炎剂在UVA射线范围内保护皮肤能力很强(尽管也能提供一些UVB保护)，而活性化合物则能调节现有的皱纹和皮肤萎缩。因此，这种组合能够提供很宽范围的保护。抗炎剂的局部施用可以减小由紫外线的长期照晒引起的皮肤光老化程度。(参见1989年7月11日出版的Bissett Bush和Chatterjee的美国专利4，847，071;1989年7月11日出版的Bissett和Chatterjee的美国专利4，847，069。这两篇文献在这里引作参考)。
安全和有效剂量的抗炎剂可被加到本发明的组合物中去，其量为组合物的大约0.1%到10%为优选，大约0.5%到5%为更优选。组合物中使用的抗炎剂的精确量取决于使用的特殊抗炎剂，因为这种抗炎剂的效能很宽。
可以使用的甾族抗炎剂有，皮质甾族类，如氢化可的松、羟基氟羟脱氢皮质甾醇、α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸盐、二丙酸氯地米松、戊酸氯氟美松、丙缩羟强龙、去氧米松、醋酸去氧皮甾酮，地塞米松、二氯去氧强的松、双醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松、氟氢可的松、特戊酸氟地塞米松、肤轻松、醋酸肤轻松、二氟美松丁基酯、氟考龙、醋酸氟甲叉龙(fluprednylidene)、丙酮缩氟氢羟龙、氯氟松、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、甲强龙、丙炎松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate，fluradrenolone acetonide，6α-甲-11β-羟孕酮、戊酮缩去炎松、苯乙酮缩去炎松、倍他米松及其平衡酯(the balance of its esters)氯强的松、醋酸氯强的松、氯氟吐龙、clescinolone，二氯去氧强的松、醋丁二氟龙、氟二氯松、9-去氟肤轻松、氟甲松龙、醋酸甲氟龙、氟强的松龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲基强的松、对氟米松、强的松龙、强的松、二丙酸氯地米松、去炎松、以及它们的混合物。本发明使用的优选的甾族抗炎剂为醋酸氢化可的松。
本发明组合物中有用的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂，大量的这类化合物对本领域技术人员来说是公知的。非甾族抗炎剂的化学结构、合成、副作用等详细情况可参见标准课本，如Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.Ⅰ-Ⅲ，CRC Press，Boca Raton，(1985)，和Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology，l.R.A.Scherrer，et al，Academic Press，New York(1974)。
本发明组合物中有用的特殊非甾族抗炎剂包括如下物质，但不局限于这些物质1)Oxicams，如吡氧噻嗪，异噁噻酰胺，tenoxicam，噻氧噻嗪和CP-14，304;
2)水杨酸酯，如乙酰水杨酸，disalicid，扑炎痛，trilisate，safapryn，solprin，二氟苯水杨酸，和苯吲柳酸;
3)乙酸衍生物，如二氯苯胺苯乙酸，二氯苯氧苯乙酸，消炎痛、苏灵大、甲苯甲酰吡咯乙酸，氧
乙酸，乙氧茚乙酸，噻庚乙酸，叠氮吲酸，醋炎痛，双苯噻酸，zomepiract，氯环茚酸，噁庚乙酸和felbinac;
4)灭酸盐，如甲灭酸，甲氯灭酸，氟灭酸、氮氟灭酸和邻甲氯灭酸;
5)丙酸衍生物，如异丁基丙酸，甲氧萘丙酸，苯噁丙酸，氟联苯丙酸，苯酮苯丙酸，苯氧苯丙酸，联苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氯咔唑丙酸，oxaprozin，双吡苯丙酸，miroprofen，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸和苯噻丙酸;和6)吡唑，如保泰松，羟基保泰松，戊烯保泰松，炎爽痛，和三甲保泰松。
也可使用这些非甾族抗炎剂的混合物，还有美容能接受的这些抗炎剂的盐和酯。例如，etofenamate，氟灭酸衍生物对局部施用就特别有用。在非甾族抗炎剂中，异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟灭酸，甲灭酸，甲氯灭酸，吡氧噻嗪和felbinac为优选，异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸和氟灭酸为最优选。
对本发明有用的另一类型的抗炎剂公开在1987年11月24日出版的Loomans等人的美国专利4，708，966中。该专利公开了一类非甾族抗炎化合物，该化合物包含了特定的取代了的苯基化合物，特别是被取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。选自下列的化合物对本发明有用，例如4-(4′-戊炔-3′-酮)-2，6-二-叔-丁基酚;4-(5′-己炔酰)-2，6-二-叔-丁基酚;4-((S)-(-)-3′-甲基-5′-己炔)-2，6-二-叔-丁基酚;4-((R)-(+)-3′-甲基-5′-己炔酰)-2，6-二-叔丁基酚;和4-(3′，3′-二甲氧基丙酰)-2，6-二-叔-丁基酚。
对本发明有用的再一种类型的抗炎剂公开在1990年3月27日出版的Mueller的美国专利4，912，248中。该专利公开了一些化合物及特殊2-萘基-含酯化合物的非对映混合物，尤其是甲氧萘丙酸酯和甲氧萘丙醇酯化合物，这些化合物具有两个或多个手性中心。例如，选自下列的化合物对本发明有用(S)-甲氧萘丙酸-(S)-2-丁酯，(S)-甲氧萘丙酸-(R)-2-丁酯，(S)-甲氧萘丙醇-(R)-2-丁酸甲酯，(S)-甲氧萘丙醇-(S)-2-丁酸甲酯，(S)-甲氧萘丙酸-(S)-2-丁酯和(S)-甲氧萘丙酸-(R)-2-丁酯的非对映混合物，以及(S)-甲氧萘丙醇-(R)-2-丁酸甲酯和(S)-甲氧萘丙醇-(S)-2-丁酸甲酯的非对映混合物。
最后，所谓“天然”抗炎剂对本发明很有用。例如，可以使用小烛树蜡，α没药醇、芦荟藜芦，Manjistha(从茜根属植物，特别是红根中提取出来的)，以及Guggal(从没药属植物，特别是Commiphora Mukul提取出来的)。
本发明的另一种优选组合物含有活性化合物、紫外线吸收剂和抗炎剂，它们一起用于调节皱纹和/或萎缩，其剂量如上述各自的描述。
C.抗氧化剂/游离净化剂在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，抗氧化剂/游离净化剂作为活性剂连同活性化合物都包含在其中。抗氧化剂/游离净化剂的内含物提高了组合物调节皱纹的性能。
安全和有效剂量的抗氧化剂/游离净化剂可被加入到本发明的组合物中去，其含量为组合物的大约0.1%到10%为优选，大约1%到5%为更优选。
可以使用下列抗氧化剂/游离净化剂，如抗坏血酸(维生素C)及其盐，生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化羟基苯甲酸及其盐，6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(以商标Trolox
可从市场买到)，棓酸及其烷基酯，特别是丙基棓酸酯，尿酸及其盐和烷基酯，山梨酸及其盐，脂肪酸的抗坏血酸酯，胺(如N，N-二乙基羟基胺，氨基胍)，硫氢基化合物(如，谷胱甘肽)，以及二羟基富马酸及其盐。
在本发明优选的调节皱纹组合物中，组合物可含有紫外线吸收剂、抗炎剂和/或抗氧化剂/游离净化剂中的一种、任意两种或全部三种试剂作为活性剂，该组合物仍含活性化合物两种或全部三种试剂的内含物及活性化合物提高了组合物调节皱纹的能力。
D.螯合剂在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，作为活性剂的螯合剂连同活性化合物中包含在组合物中。这里使用的“螯合剂”是指通过形成络合物能够除去体系中的金属离子的活性剂，这样，金属离子不能容易地参加或催化化学反应。螯合剂的内含物提高了组合物的调节皱纹的能力。
安全和有效剂量的螯合剂被加入到本发明的组合物中去，其含量为组合物的大约0.1%到10%为优选，大约1%到5%为更优选。对本发明的组合物有用的螯合剂公开在Bissett，Bush和Chatterjee 1988年10月4日申请的申请号为251，910的美国专利申请中，该文献这里引作参考。对本发明的组合物有用的优选螯合剂有糠偶酰二肟及其衍生物，而对-2-糠偶酰二肟为更优选。
在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，组合物可含有紫外线吸收剂、抗炎剂、抗氧化剂/游离净化剂、和/或螯合剂中的一种、任意两种、任意三种或全部四种试剂作为活性剂，该组合物仍含活性化合物。两种、三种或全部四种试剂的内含物及活性化合物提高了组合物的调节皱纹的能力。
E.类视黄醇(Retinoids)在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，作为活性剂的类视黄醇，维生素A酸优选，及活性化合物包含在组合物中。类视黄醇的内含物提高了组合物调节皱纹的能力。安全和有效剂量的类视黄醇被加入到本发明的组合物中去，其含量为组合物的大约0.001%到2%，大约0.01%到1%为更优选。这里使用的“类视黄醇”包括维生素A或与维生素A相似的化合物的所有天然和/或合成类似物，与维生素A相似的化合物在皮肤中具有维生素A的生物活性，“类视黄醇”还包括上述化合物的同分异构体及立体异构体，如全反式维生素A酸和13-顺式维生素A酸。
F.苯并呋喃衍生物在本发明优选的调节皱纹和萎缩组合物中，作为活性剂的苯并呋喃衍生物，乙胺碘呋酮为优选，及活性化合物包含在组合物中。苯并呋喃衍生物的内含物提高了组合物调节皱纹的能力。
安全和有效剂量的苯并呋喃衍生物被加入到本发明的组合物中去，其含量为组合物的大约0.01%到20%为优选，大约0.1%到10%为更优选。对本发明有用的苯并呋喃衍生物公开在Chatterjee和Kapoor 1991年3月25日申请的申请号为674，628的美国专利申请中，该文献这里引作参考。
在本发明优选的调节皱纹组合物中，组合物可含有紫外线吸收剂、抗炎剂、抗氧化剂/游离净化剂、螯合剂、类视黄醇试剂、和/或苯并呋喃衍生物中的一种、任意两种、任意三种、任意四种、任意五种或全部六种试剂作为活性剂，该组合物仍含活性化合物。带有活性化合物的两种、三种、四种、五种或全部六种试剂的内含物提高了组合物的调节皱纹的能力。
调节哺乳动物皮肤皱纹和/或皮肤萎缩的方法本发明关于一种调节哺乳动物皮肤的皱纹和/或萎缩的方法。该方法包括利用安全和有效剂量活性化合物治疗皮肤。活性化合物的剂量及治疗频率将在很宽范围内变化，取决于已存在于治疗对象中的皱纹和/或皮肤萎缩程度、进一步形成皱纹和/或皮肤萎缩的速率以及所需的调节的水平。
一种优选的治疗皮肤的方法是通过长期局部施用安全和有效剂量的活性化合物，从而调节哺乳动物的皮肤皱纹和/或萎缩。活性化合物的剂量及局部施用到皮肤上去的频率能在很宽的范围内变化，取决于个人的要求。但是，作为一个例子，建议局部施用的范围可从大约每周一次到每天10次，大约每周两次到每天4次为优选，大约每周3次到每天3次为更优选，大约每天一次或两次为最优选。局部施用组合物含大约0.01%到50%活性化合物，大约0.1%到20%为优选，大约1%到10%为更优选。“长期”施用，这里的意思是指局部施用周期可以是治疗对象的一生时间，其中大约至少一个月时间为优选，大约3个月到20年为更优选，大约6个月到10年为最优选，大约1年到5年为特别优选，这样就可调节哺乳动物的皮肤皱纹和/或萎缩。
本发明优选的调节哺乳动物皮肤皱纹和/或萎缩的方法包括将安全和有效剂量活性化合物与安全和有效剂量紫外线吸收剂、抗炎剂、抗氧化剂/游离净化剂、螯合剂、类视黄醇试剂和/或苯并呋喃衍生物的一种或多种同时施用到皮肤上。这里使用的“同时施用”或“同时地”是指在大约同一时间内将试剂施用到身体的同一部位。尽管可将这些试剂分别施用，但是优选的方法是将混有所有所需试剂的组合物施用到皮肤上。使用的紫外线吸收剂的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上施用大约0.02毫克到1.0毫克。使用的抗炎剂的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上施用大约0.005毫克到0.5毫克，大约0.01毫克到0.1毫克为优选。使用的抗氧化剂/游离净化剂的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上施用大约0.001毫克到1.0毫克，大约0.05毫克到0.5毫克为优选。使用的螯合剂的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上施用大约0.001毫克到1.0毫克，大约0.01到0.5毫克为优选，大约0.05毫克到0.1毫克更优选。使用的类视黄醇试剂的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上施用大约0.00001毫克到0.02毫克，大约0.001毫克到0.01毫克为优选。使用的苯并呋喃衍生物的剂量一般是皮肤每平方厘米面积上每次施用大约0.001毫克到1.0毫克，大约0.01毫克到0.5毫克为优选。使用的活性化合物的剂量一般为皮肤每平方厘米面积上每次施用大约0.001毫克到1.0毫克，大约0.01毫克到0.5毫克为优选，大约0.05毫克到0.25毫克为更优选。
下面几个例子进一步描述和表明本发明范围内的优选实施例。在不脱离本发明的思想和范围的情况下，本发明可有许多变化。因此，这里给出的例子仅仅是为了说明的目的，本发明并不仅限于此。
实施例Ⅰ局部组合物是通过利用惯用的混合技术将下列成分混合而制备成的。
成分 组合物(重量百分比)蒸馏水 71.98乙二胺四乙酸(EDTA)二钠 0.03丙三醇 3.00C12-C15醇苯甲酸酯 6.00丙三醇硬脂酸酯 2.50硬脂酰醇 0.75十六烷醇 1.00DL-维生素E 1.00聚氧乙烯(12)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50聚氧乙烯(20)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50滑石114 USP 0.50丁二醇 1.50DMDM乙内酰脲/3-碘代-2-丙炔基-氨基甲酸丁酯(95∶5) 0.15氢氧化钠(20%)溶液 5.50N-乙酰-L-半胱氨酸 5.00芳香-玫瑰草油 0.09此组合物对局部施用有用，用于调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩。组合物的用量以在皮肤每平方厘米面积上沉积大约2毫克活性化合物为宜。
实施例Ⅱ一种局部组合物是通过使用惯用的混合技术将下列成分混合而制备成的。
成分 组合物(重量百分比)蒸馏水 71.73乙二胺四乙酸二钠 0.03丙三醇 3.00C12-C15醇苯甲酸酯 6.00丙三醇硬脂酸酯 2.50硬脂酰醇 0.75十六烷醇 1.00DL-维生素E 1.00聚氧乙烯(12)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50聚氧乙烯(20)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50滑石114 USP 0.50丁二醇 1.50DMDM乙内酰脲/3-碘代-2-丙炔基-氨基甲酸丁酯(95∶5) 0.15氢氧化钠(20%溶液) 5.50N-乙酰-L-半胱氨酸 5.00氯化锌 0.25芳香-玫瑰草油 0.09
此组合物对局部施用有用，用于调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩。组合物的用量以在皮肤每平方厘米面积上沉积大约2毫克活性化合物为宜。
实施例Ⅲ一种局部组合物是通过使用惯用的混合技术将下列成分混合而制备成的。
成分 组合物(重量百分比)蒸馏水 69.98乙二胺四乙酸二钠 0.03丙三醇 3.00C12-C15醇苯甲酸酯 6.00丙三醇硬脂酸酯 2.50硬脂酰醇 0.75十六烷醇 1.00DL-维生素E 1.00聚氧乙烯(12)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50聚氧乙烯(20)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50滑石114 USP 0.50丁二醇 1.50DMDM乙内酰脲/3-碘代-2-丙炔基-氨基甲酸丁酯(95∶5) 0.15氢氧化钠(20%溶液) 5.50
N-乙酰-L-半胱氨酸 5.00氧化可的松 2.00芳香-玫瑰草油 0.09此组合物对局部施用有用，用于调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩。组合物的用量以足能在皮肤每平方厘米面积上沉积大约2毫克活性化合物为宜。
实施例Ⅳ一种防晒组合物是通过利用惯用的混合技术将下列成分混合而制备成的成分 组合物(重量百分比)蒸馏水 61.73乙二胺四乙酸二钠 0.03丙三醇 3.00C12-C15醇苯甲酸酯 6.00丙三醇硬脂酸酯 2.50硬脂酰醇 0.75十六烷醇 1.00DL-维生素E 1.00聚氧乙烯(12)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50聚氧乙烯(20)十六烷基/硬脂酰醚(50∶50) 0.50滑石114 USP 0.50丁二醇 1.50
DMDM乙内酰脲/3-碘代-2-丙炔基-氨基甲酸丁酯(95∶5) 0.15氢氧化钠(20%溶液) 5.50N-乙酰-L-半胱氨酸 5.00氧化锌 0.25Padimate 0(辛基二甲基对-氨基苯甲酸) 7.00丁基二甲基二苯甲酰甲烷 3.00芳香-玫瑰草油 0.09此组合物对局部施用有用，用于调节皮肤皱纹和/或皮肤萎缩。组合物的用量以足能在皮肤每平方厘米面积上沉积大约2毫克活性化合物为宜。
在上面的例子中，N-乙酰-L-半胱氨酸可由Zn-NAC或具有这里提供的结构的其它活性化合物来代替。
本发明描述了一些特殊实施例，但是在不违背本发明的思想和范围的条件下可对本发明进行各种改进，对本领域的技术人员来说是显而易见的。因此，申请人希望在后面附带的权利要求中覆盖本发明范围之内的所有这些改进。
权利要求
1.一种调节哺乳动物皮肤皱纹或萎缩的方法，该方法包括利用安全和有效剂量组合物治疗皮肤，所述组合物包括a)安全和有效剂量的N-乙酰-L-半胱氨酸及其美容能够接受的盐；和b)美容能够接受的载体。
2.根据权利要求1的方法，所述的组合物含大约0.01%到50%化合物。
3.根据权利要求1的方法，所述的组合物含大约0.1%到20%化合物。
4.根据权利要求2的方法，所述的美容能够接受的载体为局部载体。
5.根据权利要求1的方法，所述的利用组合物治疗皮肤是长期的。
6.根据权利要求5的方法，所述的利用组合物治疗皮肤是在至少六个月时期内从大约每周一次到每天两次施用此组合物。
7.根据权利要求1、4和5的任何一项的方法，所述的组合物还含有安全和有效剂量的锌盐。
8.根据权利要求1、4和5的任何一项的方法，所述的组合物还含有选自由氧化锌、硬脂酸锌、硫酸锌、氯化锌和乙酸锌组成的一组化合物中的锌盐。
9.根据权利要求1、4和5的任何一项的方法，所述的组合物还含有安全和有效剂量的紫外线吸收剂。
10.根据权利要求1、4和5的任何一项的方法，所述的组合物还含有另外的选自由安全和有效剂量的抗炎剂、抗氧化剂、螯合剂、类视黄醇试剂和苯并呋喃衍生物组成的一组试剂中的活性剂。
全文摘要
本发明关于一种调节哺乳动物皮肤皱纹和/或萎缩的方法。该方法包括利用安全和有效剂量的N-乙酰-L-半胱氨酸和/或其衍生物治疗皮肤。
文档编号A61K8/27GK1072842SQ9211121
公开日1993年6月9日 申请日期1992年8月29日 优先权日1991年8月30日
发明者G·G·希尔布兰德, R·D·布什 申请人:普罗格特-甘布尔公司