苯并[f]喹啉酮的制作方法

专利名称：苯并[f]喹啉酮的制作方法
本申请是1991年10月21日提交的序号为07/781，039申请的部分继续，后者是1991年8月21日提交的序号为07/748，116申请的部分继续。
本发明是关于六氢苯并[f]喹啉酮和八氢苯并[f]喹啉酮，含这些化合物的医药制剂以及它们作为类固醇5α-还原酶抑制剂的应用。
人们都知道，某些不适宜的生理状态如良性前列腺增生、雄性斑秃、粉刺粗糙、脂溢、雄性化脱发、多毛症和前列腺癌都是由与5α-二氢睾酮(DHT)有关的雄激素而引起的状态。
5α-还原酶使睾酮在某一器官内局部转化为更强的雄激素(DHT)。据推论，5α-还原酶的抑制剂会阻止DHT的形成，并改善上述不适宜的生理状态。最近，Andersson等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，3640-3644(1990);和Nature，354，159-161(1991)中指出在人体中存在两种5α-还原酶的同功酶(定义为类型1和类型2)。除了某些结构上的差异以外，它们在生物化学性能，表达方式，遗传学和药理学方面也呈现某些不同，参见Andersson等Nature，354，159-161(1991);Jenkins，等，Journal of Clinical Investigation，89，293-300(1992)。进一步阐明这两种5α-还原酶的同功酶在雄激素功能方面所起的作用是当前着重研究的课题。这些同功酶一般被描述为5α-还原酶1或2，或1型或2型5α-还原酶。
已报道的适用于抑制5α-还原酶的化合物一般是类固醇衍生物如氮杂类固醇(参见Rasmusson等，J.Med.Chem.，29，(11)，2298-2315(1986));和苯甲酰氨基苯氧基-丁酸衍生物如EPO 291245中所公开的那些。
某些苯并[f]喹啉酮化合物是已知的。例如，参见Cannon等，Synthesis，6，494-496(1986);Kiguchi等，Heterocycles，18，(Special Issue)，217-220(1982);Cannon等，J.Med.Chem.，22，(4)，341-347(1979);Cannon等，J.Med.Chem.，23(1)，1-5(1980);Ninomiya等，J.Med.Chem.Soc.Perkin Trrans.1，12，2911-2917(1984);和Horri等，Chem.Pharm.Bull.，16，(4)，668-671(1968)。这些参考文献一般着重于其中所公开的化合物的合成与评估。这些参考文献没有指出本发明的新的六氢和八氢苯并[f]喹啉酮(其定义见后面)，也没有指出这种化合物可望用作类固醇5α-还原酶抑制剂。
因此，本发明的一个目的是提供新的六氢和八氢苯并[f]喹啉酮，这些是高选择性类固醇-5α-还原酶抑制剂，适用于治疗良性前列腺增生，雄性斑秃，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脱发，多毛症和前列腺癌。
本发明的另一个目的是提供医药组合物，用来治疗上述状态。
另一个目的是提供治疗上述状态的方法。
通过下面的说明书和权利要求书，其它的目的，性质和优点对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。
本发明提供了新的六氢和八氢苯并[f]喹啉-3-酮，它们是有效的类固醇5α-还原酶抑制剂。
更具体地说，本发明是关于如下通式的化合物，
其中R是氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;
Z和Z1分别选自氢和C1-C4烷基，或者Z或Z1与R5结合、形成碳碳键;
Y是氢或甲基或与R1结合形成碳碳键;
R1是氢，或者与Y或R3结合形成碳碳键;
R2是氢或C1-C4烷基;
R3是氢，或者与R1结合形成碳碳键;
R4是氢，或者与R5结合形成碳碳键;
R5是氢，或者与Z或Z1结合形成碳碳键;
n是1或2;
X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;本发明或者是关于上述通式Ⅰ化合物的制药可接受的盐;条件是(a)至少R1和R5中有一个是氢;
(b)当R是氢、甲基、乙基或苯甲基时，X不是氢或甲氧基;
和(c)当R是甲基，R2不是甲基。
本发明还提供了药物制剂，它包括上面通式Ⅰ的化合物，或包括其制药可接受的盐以及配合使用的制药可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个实施方案是抑制5α-还原酶的方法。更具体说，这些方案是治疗在哺乳动物中与5α-还原酶的活性相关连的各种紊乱的方法。这些紊乱包括良性前列腺增生，雄性斑秃，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脱发，多毛症和前列腺癌。这些方法中采用了通式Ⅰ化合物或其制药可接受的盐。虽然本发明化合物抑剂两种5α-还原酶的同功酶，但是，所说的化合物更倾向于作为1型5α-还原酶抑制剂。
本发明的另一个实施方案是用于制备本发明化合物的一类新的中间体，以及制备本发明的基本上纯光学活性化合物的方法。
这些中间体的通式为
其中X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;n是1或2;或其制药可接受的盐。
本发明采用通式Ⅱ中间体的方法是用来制备具有如下通式的基本上纯光学活性的化合物。或其制药可接受的盐
其中R是氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;
Z和Z1分别选自氢和C1-C4烷基;
Y是甲基;
R2是氢或C1-C4烷基;
n是1或2;
X是氢、卤素，NO2，氰基，CF3，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，巯基，C1-C6烷基硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，或-A-R6基，其中A是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素，羟基，CF3，C1-C6烷氧基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基，C1-C4二烷基氨基，酰氨基，C1-C4烷基酰氨基，C1-C4二烷基酰氨基，C1-C4烷基磺酰氨基，氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;其中包括(a)使1-甲基-2-四氢萘酮与光学活性的胺反应，得到相应的1-甲基烯胺;
(b)使上述的1-甲基烯胺与α，β-不饱和羰基化合物反应，得到相应的亚甲基苯并环辛烷-4-酮;和(c)使该亚甲基苯并环辛烷-4-酮与酸性或碱性催化剂反应，得到相应的2，3，4，4a，9，10-六氢-4a-甲基-菲-2-酮;和
(d)氧化分裂所说的菲-2-酮，得到相应的3-[1-甲基-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢萘基)]丙酸;和(e)使所说的丙酸与氨或一级胺反应，得到相应的10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;和(f)还原上述六氢苯并[f]喹啉-3-酮，得到如上定义的八氢苯并[f]-喹啉-3-酮。
这里所用的术语“烷基”是指具有所说数量的碳原子的直链或支链烷基。这种烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基和，其中所指出的，更高级的同系物和异构体如正戊基，正己基，2-甲基戊基等。
术语“亚烷基”是指具有所说数量碳原子的二价直链烷基，如亚甲基，1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，1，4-丁烷二基，1，5-戊烷二基，1，6-己烷二基。类似地，“亚烷基”是指具有所说数量碳原子和单个碳碳双键的二价不饱和直链烃基，如亚乙烯基，1-丙烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，2-丁烯-1，4-二基，1-丁烯-1，4-二基，等等。类似地，“亚炔基”是指具有所说数量碳原子和单个碳碳叁键的二价直链烃基，如1，2-乙炔二基，1-丙炔-1，3-二基，2-丁炔-1，4-二基等等。
术语“苯(C1-C4)烷基”是指含一至四个碳原子、直链或支链的、未取代或取代的苯基单个取代的烷基，其中的取代基为相同或不同的卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基。典型的苯(C1-C4)烷基包括苯甲基，2-苯乙-1-基，3-苯丙-1-基，4-苯丁-1-基，1-苯乙-1-基，2-苯丙-1-基，2-(4-卤代苯基)乙-1-基，4-卤代苯甲基，等。
术语“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基等中的任一种。术语“卤素”和“卤化”是指氟代，氯代，溴代和碘代中的任一种。术语“烷硫基”是指甲基硫，乙基硫，正-丙基硫，异丙硫等中的任一种。
术语“酰氨基”是指氨基羰基(-C(O)NH2)。术语“烷基氨基”是指-NH(C1-C4烷基)，术语“烷基酰氨基”是指-C(O)NH(C1-C4烷基)。其中“C1-C4二烷基氨基”(-N(C1-C4烷基)2)或“C1-C4二烷基酰氨基”(-C(O)N(C1-C4烷基)2)取代基被指明，每一个烷基分别具有一至四个碳原子。
术语“烷基亚磺酰基”是指-S(O)(烷基)，其中该烷基具有所说数量的碳原子。同样，术语“烷基磺酰基”是指SO2(烷基)，其中该烷基具有所说数量的碳原子。术语“烷基磺酰氨基”是指-NHSO2(C1-C4烷基)。术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2，术语“烷基氨基磺酰基”是指-SO2NH(C1-C4烷基)。
本发明的八氢苯并[f]喹啉酮是通式Ⅰ中的R1，R3，R4和R5为氢时的那些化合物。与此相应，本发明的六氢苯并[f]喹啉酮是比通式Ⅰ定义中所述的化合物少两个质子的那些化合物。
本发明的化合物至少具有一个不对称碳原子，在下面的通式Ⅰa中用星号标出。
本发明的化合物还单独存在顺-d和顺-1-立体异构体以及反-d-和反-1-立体异构体，和这类异构体的混合物。这两种顺式构型和两种反式构型分别示于下式Ⅰb-Ⅰe。
因此，本发明的化合物不仅包括两种或多种这类单独异构体的混合物，还包括单独的异构体。
此外，变化取代基R2，Z和Z1，还会存在非对映异构体。本发明的化合物包括两种或多种非对映异构体的混合物，以及单独的异构体。
下面的化合物表示了在通式Ⅰ的范围内所考虑的化合物顺-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氟-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-乙氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-乙氧羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-甲氧羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-2-(β-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
顺-dl-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
dl-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
dl-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-氯-2-(α-甲基)-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-叔丁氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
反-dl-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;
本发明优选的化合物是通式Ⅰ的这样一些化合物R是氢或C1-C4烷基;
Z和Z1分别为氢和甲基;
Y是氢或甲基，并且相对于4a位的氢呈反式构型;
R1，R3，R4和R5是氢;
R2是氢或甲基;
n是1或2;
X是卤素，CF3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基或-A-R6基，其中A是C1-C4亚烷基，R6是C1-C4烷氧基羰基;
或其制药可接受的盐;条件是(b)R是氢，甲基或乙基，X不是氢或甲氧基;和(c)R是甲基，R2不是甲基。
本发明最优选的化合物是通式Ⅰ的这样一些化合物R是氢或甲基;
Z和Z1都是氢或甲基;
Y是氢或甲基，并且相对于4a位的氢呈反式构型;
R1，R3，R4和R5是氢;
R2是氢或甲基;
n是1或2;
X是卤素，CF3，或C1-C4烷基;
或其制药可接受的盐;条件是(c)R是甲基，R2不是甲基。
如上所述，本发明包括上式所定义化合物的药学上的可接受的盐。虽然一般情况下为中性的，但本发明特定的化合物可以具有足够酸性、足够碱性、或具有这两种性能的基团，因而可以与任何一种无毒的无机碱和无毒的无机、有机酸进行一种反应，形成制药可接受的盐。通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，这种制药可接受的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的制药可接受的酸加成盐是那些与诸如氢氯酸和氢溴酸这类无机酸所形成的盐和那些与诸如马来酸和甲磺酸这类有机酸所形成的盐。
碱加成的盐包括那些从无毒的无机碱衍生出的盐，这些碱的实例是铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，适于制备本发明盐的这类碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾，钾盐和钠盐的形式是特别优选的。
可采用本领域的一般技术人员所公知的步骤来制备本发明的化合物或其前体。对于Y是氢本发明的那些化合物，最好按下面的方案1来合成。
其中X、n和R的定义如前面的通式Ⅰ，R-EAA是亲电子烷基化剂，Ra和Rb分别选自氢和C1-C4烷基、或与氮原子结合成5-7元杂环基(其中也可包括一个氧原子)，条件是Ra和Rb不能同时为氢。
如合成方案1中所述，△4a-10b六氢苯并[f]喹啉酮作为中间体，通过还原其中的双键，可得到本发明的化合物和/或用来制备本发明化合物的中间体。
六氢苯并[f]喹啉酮是由未取代的或适当的环上取代的苯乙酰氯制备的。苯乙酰氯可由市场购得或通过本领域技术人员熟知的方法制备。通常是将适当取代的苯乙酸与亚硫酰氯、三氯化磷、草酰氯、或五氯化磷反应，最好与亚硫酰氯反应，得到相应的苯乙酰氯，反应条件是本领域技术人员所公知的。
在一种惰性或基本上惰性溶剂中或其混合溶剂中，在Lewis酸催化剂的存在下，使苯乙酰氯与乙烯进行Friedel-Crafts酰化反应，形成闭环，得到2-四氢萘酮。适宜的Lewis酸催化剂包括AlBr3，ALCl3，GaCl3，FeCl3，SbCl5，ZrCl4，SnCl4，BCl3，BF3，SbCl3等，优选AlCl3。适宜于该反应的溶剂包括二硫化碳，二氯甲烷，硝基甲烷，1，2-二氯乙烷，硝基苯，等，优选二氯甲烷。苯乙酰氯与Lewis酸的活化在约-78℃至约25℃的温度下进行。
加入乙烯会产生放热作用，通常用标准冷却方法使温度在约-78℃至约30℃之间。
然后，在一种惰性或基本上惰性的溶剂中或该溶剂的混合物中，用伯胺或仲胺、优选吡咯烷使反应产物2-四氢萘酮胺化，得到相应的烯胺。对于使用伯胺的情况，可能会伴随产生亚胺互变异构体。通过除水使反应完全，可用适当的溶剂在约80℃-110℃的高温下共沸除水，或在室温下使用适当的脱水剂如分子筛或硫酸镁除水。合适的溶剂是非质子传递的有机溶剂，如苯，甲苯，THF，CH2Cl2和乙酸乙酯。
然后，在或不在一种惰性或基本上惰性的溶剂中或该溶剂的混合物中，在酸的存在下，使反应产物烯胺与丙烯酰胺反应，得到六氢-2-(1H)-苯并[f]喹啉酮。用于该反应的酸包括强的有机酸或矿物酸，最好是对甲苯磺酸(pTSA)。虽然反应可以在溶剂中进行，但最好是不用溶剂。反应在约90℃至约130℃的温度下进行。
然后，六氢-2(1H)-苯并[f]喹啉酮可以被还原成本发明相应的八氢苯并[f]喹啉酮。然后，将八氢苯并[f]喹啉酮进行N-烷基化，得到本发明其它一些化合物。
或者可以首先将六氢-2(1H)-苯并[f]-喹啉酮进行N-烷基化，然后还原成本发明相应的N-烷基-八氢苯并[f]喹啉-(3)-酮。
在一种惰性或基本上惰性的溶剂中、或该溶剂的混合物中，使六氢苯并[f]喹啉酮或N-烷基-六氢苯并[f]喹啉酮与适当的还原剂反应，进行还原作用。适用的还原剂包括通过金属催化剂氢化，和氢负离子转移剂如甲酸铵及金属催化剂，优选三乙基硅烷/三氟乙酸。适用的溶剂包括惰性或基本上惰性的有机溶剂，优选二氯甲烷。采用的温度为约0℃至约60℃，最好为约25℃。
在一种惰性或基本上惰性的溶剂中、或该溶剂的混合物中，在碱的存在下，使六氢苯并[f]喹啉酮或八氢苯并[f]喹啉酮与亲电子烷基化剂R-EAA(R的定义同前面的通式Ⅰ)反应，进行N-烷基化作用。对于该反应，EAA最好是碘代的。碱一般是金属氢化物、金属氨化物或金属醇盐，最好是氢化钠。通常，该反应在约-30℃至约溶剂回流的温度下进行。
本发明的其中Y是甲基的那些化合物最好按以下方案2合成。
其中X、n和R如前面通式Ⅰ的定义，Ra，Rb和R-EAA如前面方案1的定义。
如合成方案2中所述，4a-甲基-六氢苯并[f]喹啉-2(1H)-酮是中间产物，还原后可以得到本发明的化合物和/或用于制备本发明化合物的中间物的化合物。
烯胺是按照方案1和2中所描绘的、前面合成方案1中所叙述的步骤制备的。在一种惰性或基本上惰性的溶剂中、或该溶剂的混合物中，使该烯胺与亲电子烷基化剂(优选碘甲烷)反应，进行烷基化。该反应的温度一般为约0℃至约60℃。然后，用含水酸，最好是乙酸钠、乙酸乙酯和乙酸的混合物，将该反应混合物水解。所用的反应温度为约0℃至约30℃，得到1-甲基-2-四氢萘酮。
然后，按方案2所描绘的步骤，用前面方案1所述的试剂和方法，使1-甲基-2-四氢萘酮进一步反应，得到本发明的其中Y是甲基的化合物。
基本上按照方案1和方案2的步骤制备本发明的其中Z，Z1，或两者都是C1-C4烷基的那些化合物;只是在苯乙酰氯的Friedel-Crafts闭环反应中使用适当的烯烃，而不是使用方案1和2中所示的乙烯。适用于该反应的烯烃的实例是丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、3，3-二甲基-1-丁烯、2-戊烯、4-甲基-2-戊烯、3-甲基-1-丁烯、2-甲基-2-丁烯、2，3-二甲基-2-丁烯等。
通式Ⅰ中R2为C1-C4烷基的那些化合物是按照下面反应方案3，由方案1和2所得的化合物制备的，其中的R最好是C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基。
其中Y、X、n、R和R2同前面通式Ⅰ的定义，只是R不是氢，R2-EAA是亲电子烷基化剂，其中的R2如前面方案1的定义。在约-78℃至约25℃的温度下、于一种惰性或基本上惰性的溶剂中、或于该溶剂的混合物中，使R-(烷基或苯烷基)化合物与碱如金属氨化物或金属醇盐、最好是六甲基二硅叠氮钾(Potassium hexamethyldisilazide)反应。然后，加入适当的亲电子烷基化试剂、最好是C1-C4碘代烷，进行烷基化，得到通式Ⅰ的2-(C1-C4烷基)化合物。
为得到通式Ⅰ的其中R是H的那些化合物，首先用合适的氨基保护基团如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基将4位的氮原子保护起来，然后按照前面的方案3进行反应。完成2位的烷基化之后，将4位的氮原子去保护。保护和去保护反应在这类反应的标准条件下进行。
制备本发明的其中Y是甲基的那些化合物的另一种方法示于下面的方案4。
方案4
其中R、X和n的定义同前面的通式Ⅰ。
另一方面，本发明是关于生产本发明化合物的光学活性异构体的特殊方法。如上面的方案4所描绘的，在一种惰性或基本上惰性的溶剂中，或在该溶剂的混合物中，使1-甲基-2-四氢萘酮与手征性的胺例如最好是1-苯基乙基胺进行反应，得到相应的烯胺。如果使用一级手征性胺，可以经由亚胺互变异构体制得烯胺。该反应可通过除水来进行，可以用合适的溶剂在约80℃至约110℃的温度下共沸除水，或在室温下通过使用合适的脱水剂如分子筛或硫酸镁除水。
然后，使该烯胺与合适的α，β-不饱和羰基化合物、最好是甲基乙烯基酮进行Michael加成反应，随后用缓和的含水酸进行水解，得到5，6，7，8，9，10-六氢-8-羟基-5，8-二甲基-5，9-亚甲基苯并环辛-11-酮。进行该反应的条件是在醚溶剂中如四氢呋喃(THF)，二恶烷等，于惰性气氛中如氩气或氮气，在约10℃至约50℃的温度下，最好在室温条件下进行。通常，该反应中α，β-不饱和羰基化合物的用量在化学计量至过量的范围内，最好使用过量的α，β-不饱和羰基化合物反应试剂。合适的酸包括有机羧酸和高氯酸，最好是乙酸。
用酸或碱催化剂处理亚甲基苯并环辛-11-酮，最好是用乙醇钠或乙醇钾，在质子溶剂中(最好是乙醇)进行回流，得到2，3，4，4a，9，10-六氢-4a-甲基-菲-2-酮。
在一种惰性或基本上惰性的溶剂中、或该溶剂的混合物中，在约-78℃至100℃、最好在约-10℃至约10℃的温度下，用合适的氧化剂如臭氧、KMnO4、CrO3或RuO4，最好是四氧化钌，进行氧化分裂该菲-2-酮，得到b-[1-甲基-1-(2-氧-1，2，3，4-四氢萘基)]丙酸。通常，所用的溶剂是一种惰性溶剂或混合溶剂，最好是由2份四氯化碳、3份乙腈和2份水形成的混合物。
在一种惰性或基本上惰性的溶剂中或混合溶剂中、最好是在2-丙醇中，在约95℃至约200℃的温度下、最好是在约165℃至约180℃的温度下，使该丙酸与氨或伯胺(NH2R其中R的定义同前面的通式Ⅰ)反应，得到本发明的10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。最好该反应在基本上没有氧化剂如空气的条件下、例如于密闭反应器及类似物中进行。
按照与方案1和2中所述的基本上相同的方法，可将该六氢苯并[f]喹啉酮还原成本发明的相应的八氢化合物。
按照方案4中描述的及上述的方法，制得本发明的基本上纯光学活性异构体，其中Y是甲基。
通式Ⅰ单独的对映体化合物或其前体的优选的不对称合成方法是，将下式的烯胺方案5
与下式的丙烯酰衍生物进行反应，
其中Y，X，R2和n同前面通式Ⅰ的定义;G是离去基团如氯、溴、氟、碘、甲苯磺酸根、甲磺酸根和对称或不对称的酸酐;Rc是1-苯乙基。随后用三氟乙酸将1-苯乙基取代基分离。显然，丙烯酰衍生物中的-COG基团是-COOH的活化形式，也可以活化为其它形式如活化的酯，混合酸酐等。
进行该优选的单独异构体合成所需的操作条件是极为温和的。在大多数情况下，可以在短时间内、接近室温下得到极高的产率。例如，所用的温度为约0°至150°，反应大约几分钟到最多几小时即可完全。反应介质最好是由常用的有机溶剂与弱碱的水溶液所形成的双相混合物。适用的溶剂包括，例如卤代烷类，醚类包括四氢呋喃，和腈类包括乙腈。优选的弱碱是碱金属的碳酸盐和碳酸氢盐;在某些情况下可以使用更强的碱性试剂如碱金属和碱土金属的氢氧化物等，但是，碳酸氢盐是最优选的。如果需要，该反应也可以在没有碱的条件下进行。
该合成反应的产物很容易用常用的方法分离。采用这种方法可以得到特别纯的合成产物的单一异构体形式。
显然，该方法的产物可以直接使用，利用它们在生物活性上的优点;也可以用作进一步合成的中间体，制备通式Ⅰ所包括的活性化合物。
通过加成/消去反应，由相应的八氢，苯并[f]喹啉-3-酮制备通式Ⅰ的具有△1或△5碳碳双键的那些六氢苯并[f]喹啉-3-酮。在有碱和非质子传递溶剂的条件下，使八氢苯并[f]喹啉-3-酮与硫或硒亲电子试剂反应。所说的碱一般是金属氢化物或金属氨化物，最好是金属氢化物如氢化钠。一般对于每当量的八氢苯并[f]喹啉加入一当量的碱。但对于R是氢的那些化合物，再加入一当量的碱。反应的温度为大约20℃至大约溶剂的回流温度。加成试剂是硫或硒亲电子试剂。反应在约-50℃至约-100℃的温度下进行。适用的硫亲电子试剂基本上与用于亲核取代的含硫基团相似，这对于本领域的技术人员是已知的，参见Patai，“The Chemistry of the Thiol Group，”Wiley，New York(1974);Reid，“Organic Chemistry of Bivalent Sulfur”，Chemical Publishing Company，New York(1958，1963);Kharasch，“Organic Sulfur Compounds，”Perganon，New York(1961)。
适用的硒化合物包括苯硒酰氯，苯硒酰溴，N-(苯硒基)酞酰亚胺，二苯二硒，苯亚硒酐和氧化硒(Selenoxides)。对于具体的硒试剂的特定条件，本领域的技术人员是熟知的或是很容易确定，参见Clive，Tetrahedron，34，1049-1132(1978);Aldrichimica Acta，11，43-49(1978);和Miyoshi;等，Tetrahedron Lett.，23，4813(1982)。
消去反应一般于非质子传递溶剂中、在氧化作用的条件下进行，参见March，“Advanced Organic Chemistry”，3rd Ed.，P.912-914，Wiley-Interscience，New York(1985)。
本发明的△10b化合物是由相应的Y是氢的△1化合物重排(异构化)而得到。该反应是在非质子传递溶剂中、酸或碱催化剂存在下、及本领域技术人员熟知或很容易确定的条件下进行的。
本发明的△4a化合物是作为中间体按照方案4所述的方法制备并分离的，而不是被还原成相应的八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
本发明的外消旋物的光学活性异构体也被认为是本发明的一部分。这种光活性异构体可以通过上述方法由它们各自的光活性前体制得，或通过拆分其外消旋混合物而制得。这种拆分可通过用手征性试剂的衍生及随后的色谱法或重结晶来进行。用常规方法除去手征性辅助剂，得到本发明化合物的基本上光学纯异构体或其前体。有关拆分的进一步详细内容可参见Jacques，等，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley & Sons，1981。
本发明的另一个方面是将如下规定的通式Ⅰ化合物的外消旋物拆分成其各成份的光学异构体的优选方法，其中规定通式Ⅰ中的R是氢或C1-C4烷基;Z和Z1分别选自氢和C1-C4烷基;Y是氢;R1，R2，R3，R4和R5都是氢;n是1或2;X是氢、卤素、NO2、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巯基、或C1-C6烷基硫基;
该方法基本上包括下列步骤(a)使外消旋体的甲醇溶液与强酸接触，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-氨基-1，2，3，4-四氢萘;
(b)使由(a)得到的四氢萘与光学活性的二-对甲苯甲酰酒石酸的甲醇溶液相接触，得到相应的四氢萘盐;和(c)用碱处理由(b)所得的盐，得到一种光学活性的异构体。
作为本发明的另一个方面，除了拆分开上面定义的通式Ⅰ化合物的外消旋混合物的方法之外，还提供了1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氢萘的二-对甲苯甲酰-(D)-和(L)-的酒石酸盐。
这种拆分是由下述方法完成的;将上面定义的光学活性异构体的外消旋混合物溶于甲醇，使该溶液与强酸接触，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基或C1-C4烷基氨基)-1，2，3，4-四氢萘中间体。合适的强酸包括无机酸如氢氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸等，以及有机酸、如芳香族磺酸等。优选无机酸，硫酸是最优选的。然后，使四氢萘中间产物与光活性二-对甲苯酰酒石酸的甲醇溶液接触，得到相应的四氢萘盐。当希望得到(+)对映体时，使用(-)-二-对甲苯甲酰-L-酒石酸。相应地，当希望得到(-)异构体时，使用(+)-二-对甲苯甲酰-D-酒石酸。
可用常用的方法将所形成的盐从混合物中分离出来。例如，可以在水介质中用碱处理所分离出的盐，形成游离的胺，可用与水不混溶的溶剂将形成的胺从水相中萃取出。将该游离胺加热到约35℃至约120℃进行循环(这取决于所用的萃取溶剂)，得到所要的八氢苯并[f]喹啉酮。
适用于上述方法的碱一般为弱碱，优选钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐，最优选的是碳酸氢钠。合适的与水不混溶的溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、和乙醚，优选二氯甲烷。
本领域的技术人员都知道，从有机溶剂中选择性结晶出一种非对映体还受浓度的影响。较低的浓度一般提供较高纯度的非对映体，但是产量较低;而使用较高浓度外消旋物和拆分剂一般会得到高产量固体，但经常以牺牲光学纯为代价。
在合成本发明化合物过程中用作起始原料的化合物是公知的，对于那些买不到的原料，也可以用本领域普通技术人员常用的方法很容易地合成出来。
通常，使本发明的具有合适的酸性或碱性官能团的八氢苯并[f]喹啉酮与等摩尔或过量的酸或碱反应，形成本发明的制药可接受的盐。一般是将反应试制结合到互溶剂中，例如，对于酸加成的盐采用乙醚或苯，对于碱加成的盐采用水或醇，这种盐一般在1小时到10天内从溶液中沉淀出来，可用过滤或其它常用的方法将其分离出。
此外，本发明的一些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也属于本发明的化合物。
下面的实施例进一步说明本发明的化合物及其合成方法。这些实施例在任何方面都没有限制本发明范围的意思，因而不应该认为是对本发明的限制。
实施例1制备顺-dl和反-dl 8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.4-溴苯乙酰氯于250ml配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入4-溴苯乙酸(100.0g;0.465mol)和100ml的亚硫酰氯(163.1g;1.37mol)。在室温下搅拌所得浆液22.5小时。在真空下将过量的亚硫酰氯蒸发，得到108.5g副标题化合物的棕色液体。
B.6-溴-2-四氢萘酮向冷的(-78℃干冰/异丙醇浴)AlCl3(125g;0.94mol)于1400ml CH2Cl2中的悬浮液中加入步骤A所得酰氯(108.5g;0.47mol)的400ml干燥CH2Cl2溶液，搅拌1小时。移去干冰/异丙醇浴，静置该溶液至其热至-10℃。然后，通过强烈搅拌于烧瓶中鼓入乙烯气泡。反应放热，当热至20℃时，停止加乙烯。在室温下将该混合物搅拌3小时，然后冷却至0℃，加入冰，直到观察不到进一步放热。用1升冰水稀释该反应混合物，搅拌至所有固体溶解。分离所得的相层，用1N HCl洗涤有机相两次，每次1升，然后用1升饱和的Na2HCO4洗涤一次。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩，得到淡黄色结晶固体。
将该6-溴-2-四氢萘酮结晶溶于尽可能少量的醚中，小心地加入己烷，直到该溶液刚刚开始产生絮状物。将该混合物制冷四小时，过滤，用冷的己烷洗涤，得到75.6g副标题化合物的淡黄色结晶固体(71%产率)，熔点为71-73℃。
C.2-吡咯烷基-6-溴-3，4-二氢萘于250ml圆底烧瓶中加入5.00g(22.21mmol)的上面步骤B得到的6-溴四氢萘酮、70ml干燥的甲苯和3.1g(3.7ml)吡咯烷。该烧瓶配有迪安-斯达克榻分水器，冷凝器，氮气加入管和磁力搅拌器，反应回流四小时，真空蒸发溶剂，得到6.02g(97.4%)副标题化合物的棕色结晶，该产品不需进一步提纯即可使用。
D.8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在研钵和研杵中充分混合由步骤C制得的烯胺(2.15g;7.73mmol)，丙烯酰胺(1.10g;15.46mmol)和100mg对甲苯磺酸(pTSA)。将该混合物转移到250ml配有磁力搅拌器和氮气入口的圆底烧瓶中。用矿物油浴将该混合物加热至89℃，在该温度下，搅拌着的混合物变黑并熔化。在89℃恒温1.5小时。此后，将温度升至130℃并维持0.5小时。撤掉油浴，小心地加入60ml水。用刮勺充分混合所得的黑灰色物质，并加入80ml水以促进过滤。过滤后得到棕色结晶(1.02g)。将该晶体溶于CHCl3并加入活性碳。将该混合物搅拌15分钟，过滤，真空蒸发。借助于蒸汽浴将所得的剩留物溶于尽可能少量的乙酸乙酯中，然后转移到配有磁力搅拌棒的爱伦美氏烧瓶中，浸于干冰/丙酮浴中，搅拌，制得小标题化合物的白色结晶固体(熔点215-217分解)。第一次获得940mg，第二次获得175mg(55%产率)。
E.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
基本上按照上面所述的方法，制得5.17g的8-溴-1，2，3，4，5，6六氢苯并[f]喹啉-3-酮。在250ml的圆底烧瓶中，将该六氢苯并喹啉酮(5.17g;19.6mmol)溶于60ml干燥的乙醚中。于该溶液中加入1.2g氢化钠(60%矿物油分散液)。将该烧瓶接上回流冷凝器及搅拌棒，将该混合物回流2小时。然后，使混合物冷至室温并加入7.35ml碘化甲烷，加完后，反应混合物再回流3小时。冷却后，小心地加入5ml水，使反应混合物终止反应。真空浓缩该混合物，制得灰白色固体固体结晶。将其溶于乙酸乙酯/水混合物中，分离所得的相层。用水洗涤两次有机相，用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥，真空蒸发，制得5.22g黄色晶体。用丙酮使该晶体重结晶，制得3.55g(62%)小标题化合物的淡黄色固体，熔点为126-128℃。
F.8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
向步骤E中制得的六氢苯并喹啉酮(1.17g;4.0mmol)的10ml干燥二氯甲烷溶液中加入三乙基硅烷(1.37g;11.8mmol)。在室温下将所得的混合物搅拌10分钟。在冰浴中将混合物冷却，加入三氟乙酸(5ml)。在室温下将所得的混合物搅拌四天。真空浓缩该反应混合物，将所得的油状剩留物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3洗涤。用硫酸钠干燥该有机相，真空浓缩得到橙色油状物。经SiO2柱闪式色谱后(用0.5%甲醇/CH2Cl2洗脱)，得到1.14g浅棕色油状物。用质子NMR谱测得反式与顺式比为3.2∶1。
G.顺-dl和反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱HPLC分离顺式和反式异构体(用己烷和乙酸乙酯的混合液洗脱，乙酸乙酯的浓度梯度逐渐增大)。反式异构体(实施例1A)首先被洗出，得到631mg;随后洗出顺式(实施例1B)异构体192mg。用乙醚/己烷将反式异构体重结晶，得到176mg;熔点为103-104.5℃。
元素分析C H N反式(1A)计算值: 57.16 5.48 4.76实测值: 57.57 5.53 4.64顺式(1B)计算值: 57.16 5.48 4.76实测值: 57.46 5.67 4.59实施例2制备反-dl-8-溴-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按照实施例1，步骤A、B、C和D中所述的方法制备化合物8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]-喹啉-3-酮。
根据上面实施例1、步骤F中所述的方法制备标题化合物，得84mg白色结晶(29%产率)，随后用乙酸乙酯重结晶;熔点为252-254℃分解。
元素分析C H N计算值: 55.73 5.04 5.00实测值: 55.47 5.07 4.89
实施例3制备反-dl-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1，步骤A、B、C、D、E、F和G中所述的方法制备化合物反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]-喹啉-3-酮。
搅拌下于反式该异构体(475mg;1.614mol)的3.5ml干燥二恶烷溶液中加入六甲基二锡和54mg(3mol%)四(三苯基膦)钯。将反应混合物回流2.5小时，冷却至室温，经硅藻土(Celite
)过滤，浓缩，制得淡黄色油状物。在室温下，于高真空下进一步浓缩该油状物得到677mg相应的8-三甲基锡化合物的淡黄色油状物，该产物无需进一步提纯即可用于下面步骤。
于上面制得的8-三甲基锡化合物的5.0ml CH2Cl2冷(-78℃)溶液中，滴加1.6ml 1.0M的氯化碘。将该反应混合物放置1.5小时，使其热至室温。用1ml水终止该混合物的反应，过滤，真空蒸发挥发份，得到黑色油状物。使该黑色油状物经过SiO2柱闪式色谱(用5%异丙醇/CH2Cl2洗脱)，得到黄色结晶物质，再用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到141mg(产率为86%)标题化合物的灰白色结晶物;
熔点103-104.5℃。
元素分析C H N计算值: 49.28 4.73 4.11实测值: 49.48 4.72 3.96实施例4制备反-dl-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按前面实施例1，步骤A、B、C、D的F中所述的方法，以3，4-二氯苯乙酸为起始原料，制备标题化合物，得到567mg 灰白色高度结晶的物质，熔点为267-268℃分解。
元素分析C H N计算值: 57.80 4.85 5.18实测值: 58.22 5.04 5.18实施例5制备反-dl-8，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以3，4-二氯苯乙酸为起始原料，按照前面实施例1、步骤A、B、C、D和F中所述的方法，以及随后用乙酸乙酯重结晶，制得反-dl-8，9-二氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1、步骤E所述的方法，由反-dl-8，9-二氯八氢苯并[f]喹啉酮制得标题化合物117mg(产率为35%)，为米色固体。
熔点为168-169℃。
元素分析C H N计算值: 59.17 5.32 4.93实测值: 59.45 5.08 4.83实施例6制备反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述的方法制备标题化合物及顺-dl-异构体(实施例7)，按实施例1、步骤G的方法分离，得到500mg标题化合物，熔点为82℃。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 67.60 6.63 5.67实施例7制备顺-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述的方法制备标题化合物及反-dl-异构体(实施例6)，按实施例1、步骤G的方法分离，制得200mg标题化合物的油状物。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 67.57 6.82 5.70实施例8制备反-dl-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对甲苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法制备标题化合物及顺-dl-异构体(实施例9)，按实施例1、步骤G的方法分离，得到400mg标题化合物。熔点为115-116℃
元素分析C H N计算值: 78.56 8.35 6.11实测值: 78.79 8.32 6.11实施例9制备顺-dl-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对甲苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述的方法，制备标题化合物及反-dl-异构体(实施例8)，按实施例1、步骤G的方法分离，制得290mg标题化合物，熔点为78℃。
元素分析C H N计算值: 78.56 8.35 6.11实测值: 78.26 8.56 5.87实施例10制备反-dl-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氟苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述的方法制备标题化合物及顺-dl-异构体(实施例11)，按实施例1、步骤G的方法分离，得到244mg标题化合物，熔点为108-109℃。
元素分析C H N计算值: 72.80 6.91 6.00实测值: 72.07 6.89 6.09
实施例11制备顺-dl-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氟苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述的方法制备标题化合物及反-dl-异构体(实施例10)，按实施例1、步骤G的方法分离，制得130mg标题化合物，熔点为136-137℃。
元素分析C H N计算值: 72.08 6.91 6.00实测值: 72.30 7.04 6.06实施例12制备反-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸为起始原料，按实施例1步骤A、B、C、D、E和F所述的方法制备标题化合物及顺-dl-异构体(实施例13)，按实施例1步骤G的方法分离，制得200mg标题化合物，熔点为128-129℃。
元素分析C H N计算值: 78.10 7.96 6.51实测值: 77.87 7.85 6.46实施例13制备顺-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、E和F中所述方法制备标题化合物及反-dl-异构体(实施例12)，按实施例1，步骤G的方法分离，制得标题化合物，熔点为129-130℃。
元素分析C H N计算值: 78.10 7.96 6.51实测值: 78.32 7.04 6.58实施例14制备顺-dl-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C和D中所述的方法制备化合物1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
于94ml乙酸中加入1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(3g;15mmol)和3g 5%活性炭负载的钯。在起始氢的压力为60psi、于室温下将该混合物静置三天。过滤除去催化剂。用乙酸乙酯稀释该滤液，用饱和NaHCO3使其成为碱性。使所得的相层分离，用MgSO4干燥有机相并浓缩，得到1.4g(产率为46%)的标题化合物，熔点为178-179℃。
元素分析C H N计算值: 77.58 7.51 6.96实测值: 77.88 7.52 7.05实施例15制备反-dl-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氟苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、F和G的步骤制得14.2mg标题化合物，熔点为262-263℃。
元素分析C H N计算值: 71.21 6.44 6.39实测值: 71.17 6.48 6.29实施例16制备反-dl-8-乙氧基羰基-乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1、步骤A、B、C、D、E、F和G中所述方法制备化合物反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在配有不粘聚四氟乙烯涂层的磁力搅拌棒的厚壁管中，使该化合物(1.52g;5.17mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(12mg;0.052mmol)、三-(邻甲苯基)膦(64mg;0.28mmol)、丙烯酸乙酯(647mg;6.46mmol)和三乙胺(2.8ml)混合。在该密封管中，将反应混合物加热至100℃、保持过夜。冷却后，加入1N HCl，用刮勺缓慢搅拌该绿色固体。过滤收集该固体，加热使其溶于乙醇，该溶液经硅藻土(Celite )过滤，用乙醇洗涤几遍。减压蒸发挥发成份，得到黄色固体剩留物。用乙酸乙酯/己烷的混合物使该剩留物重结晶，得到1.24g标题化合物的松散的黄色产物(产率为88%)，熔点为115.5-116.5℃。高分辨率质谱313.1659C19H23NO3。
实施例17制备反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、F和G的方法制得标题化合物，熔点为231-232℃。
元素分析C H N计算值: 66.24 5.97 5.94实测值: 66.44 6.17 6.06实施例18制备反-dl-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对甲氧基苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D和F的方法制备标题化合物，随后用乙酸乙酯重结晶，得到198mg(38%)灰白色的高度结晶产物，熔点为216-217℃。
实施例19制备反-dl-8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对甲氧基苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、F的方法，用乙酸乙酯重结晶，然后是步骤E的方法，制得38mg黄色粉末，溶点为102-103℃。
元素分析C H N计算值: 72.20 7.40 6.05实测值: 72.61 7.59 5.94实施例20制备反-dl-8-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对甲苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、F和G的方法制得标题化合物，熔点为226-227℃。
元素分析C H N计算值: 78.10 7.96 6.51实测值: 78.39 8.19 6.27实施例21制备反-dl-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B、C、D、和F的方法制备标题化合物，用乙酸乙酯重结晶四次，得到327mg(30%产率)产物，熔点为227-228℃。
元素分析C H N计算值: 77.58 7.58 6.96实测值: 77.29 7.74 6.99实施例22制备反-dl-8-乙氧基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例16的方法制得化合物反-dl-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在室温、起始压力为60P.S.i的条件下，在密封反应器中使该化合物(424mg;1.35mmol)与50mg5%负载于活性炭上的钯混合于50ml乙醇中，四小时后，过滤除去催化剂。减压浓缩该滤液，剩留物经过SiO2柱闪式色谱(用5%甲醇/CH2Cl2洗脱)，制得308mg(72%)标题化合物的淡黄色油状物，该产物静置后结晶，熔点为86-88℃。
高分辨率质谱315.1840C19H25NO3。
实施例23制备反-dl-8-甲氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例16所述的方法制备标题化合物，只是其中使用丙烯酸甲酯代替丙烯酸乙酯，制得1.18g(产率为94%)产物，溶点为172-174℃。
元素分析C H N计算值: 72.22 7.07 4.68实测值: 71.97 7.87 4.72实施例24制备反-dl-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例16所述的方法制备化合物反-dl-8-乙氧基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。向KOH(436mg;7.77mmol)于3∶1(V∶V)甲醇和水的混合物的溶液中加入该乙基酯(1.22g;3.89mmol)。将该反应混合物加热回流搅拌一小时，减压除去甲醇，用5N HCl酸化所剩留的混合物。过滤收集所得的白色沉淀，用水洗涤。用乙醇重结晶，制得741mg(67%的产率)标题化合物的白色结晶物，熔点为311℃分解。
元素分析C H N计算值: 71.56 6.71 4.91实测值: 71.82 6.57 4.88
实施例25制备反-dl-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A. 反-dl-8-(2-硫代吡啶基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例24所述的方法制备化合物反-dl-8-羧基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在室温下，将该酸(1.99g;6.97mmol)，三苯基膦(3.66g，13.95mmol)和2，2’-二硫代二吡啶(3.07g，13.95mmol)于30ml无水甲苯中所形成的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物过滤、用100ml乙醚洗涤沉淀，干燥，制得2.2g副标题化合物的苍黄色固体(81℃)。
B. 反-dl-8-叔丁氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，向上面步骤A制得的硫代吡啶基酯(440mg;1.13mmol)于干燥THF(11.0ml)中的悬浮液中加入叔丁胺(.95ml;9.04mmol)。在室温下将该反应混合物搅抖24小时。过滤该混合物，用己烷洗涤该固体，制得256mg(产率为66.5%)标题化合物，熔点为243-245℃分解。
元素分析C H N计算值: 74.08 8.29 8.23实测值: 74.21 8.39 8.11实施例26制备反-dl-8-氯-2-(α和β)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例6所述的方法制备化合物反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，向冷的(-78℃;干冰/异丙醇浴)反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(759mg;2.88mmol)的45ml干燥THF的溶液中滴加17.6ml 0.5M六甲基二硅叠氮钾(1.1当量;8.81mmol)的甲苯溶液。加完后，将该反应混合物在该冷却条件下再搅拌45分钟。于该反应混合物中加入过量的(5.0当量)碘代甲烷(2.5ml)。移去冷浴，使反应混合物静置2小时，使其热至室温。小心地加入水，使反应停止，将该混合物移入分液漏斗中，向其中加入乙酸乙酯和1N HCl，分离相层。用1N HCl洗涤有机相，用饱和NaHCO3洗涤一次，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥该有机物，减压蒸发，得2.11g标题化合物的黄色固体。
用硅胶柱HPLC分离α和β异构体，用0-75%乙酸乙酯/甲苯(V∶V)梯度溶剂洗脱，得414mgα-异构体(实施例26A;B;熔点166-167℃)的白色固体和199mgβ异构体(实施例26B;熔点82-83℃)的无色固体。
元素分析α-异构体C H N计算值: 68.30 6.88 5.31实测值: 68.09 6.93 5.20元素分析β-异构体C H N计算值: 68.30 6.88 5.31实测值: 68.05 6.68 5.55
实施例27制备反-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1、步骤A和B的方法制备4，4-二甲基-6-溴-2-四氢萘酮，只是在步骤B不用乙烯而是用异丁烯，以0-7.5%乙酸乙酯/己烷(V∶V)梯度溶剂为洗脱剂，用硅胶柱HPLC分离所得的4，4-二甲基和3，3-二甲基区域异构四氢萘酮的1∶1混合物，制得所需要的4，4-二甲基-6-溴-2-四氢萘酮。按照实施例1、步骤C、D、和F所述的方法，由该四氢萘酮制得标题化合物，然后，用乙酸乙酯重结晶，制得109.3mg白色固体，熔点为281-282℃。
元素分析C H N计算值: 58.45 5.89 4.54实测值: 58.68 5.77 4.44实施例28制备反-dl-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
将反-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(实施例27)用乙酸乙酯重结晶，将所得滤液浓缩，制得反和顺-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以该混合物为原料，按实施例1、步骤E和G的方法制得标题化合物及顺-dl-异构体(实施例29)，得67.2mg白色固体，熔点为133-136℃。
元素分析C H N计算值: 59.64 6.26 4.35实测值: 59.50 6.21 4.55实施例29制备顺-dl-8-溴-4，6，6-三甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
浓缩用乙酸乙酯重结晶反-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(实施例27)所得的滤液，制得反和顺-dl-8-溴-6，6-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。以该混合物为原料，按实施例1、步骤E和G的方法制得标题化合物及反-dl-异构体(实施例28)，制得67.2mg白色固体，熔点为177-180℃。
元素分析C H N计算值: 59.64 6.26 4.35实测值: 59.85 6.16 4.28实施例30制备反-dl-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-叔丁基-2-萘酚于2升圆底烧瓶中加入新制备的氯化锌(45.0g)，β-萘酚(150.0g;1.04mol)和己烷(450ml)。强烈搅拌该混合物。同时在30分钟内滴加氯代叔丁烷(150.0g;1.62mol)。当反应混合物逐渐热至回流状态时，则不再成为溶液。将该混合物冷至室温，加入100ml CH2Cl2。将该混合物回流过夜、冷却和减压浓缩，制得白色固体。用1800ml的10%NaOH回流该固体、过滤，冷却。过滤收集沉淀的白色钠盐。将过滤收集的固体与过量的5.0M HCl一起搅拌，过滤收集所得的酚，用2升水洗涤。用庚烷重结晶，制得30.67g该副标题化合物的白色固体。
B.6-叔丁基-2-甲氧基萘于2升圆底烧瓶中加入6-叔丁基-2-萘酚(30.67g;0.153mmol)和550ml15%的KOH水溶液。在搅拌下，于30分钟内向该溶液滴加硫酸二甲酯(6.0当量)。加完后，搅拌该混合物2小时。将固体收集在滤器上，用水洗涤，得28.97g(产率为88%)的副标题化合物。
C.6-叔丁基-2-四氢萘酮在搅拌下，于6-叔丁基-2-甲氢基萘(28.97g;0.135mmol)的350ml无水乙醇溶液中加入钠球(36g;11.5当量)，加入的时间为2小时，加入速度应保持溶液和缓地回流。搅拌粘稠的反应混合物，直至所有的钠溶解。将混合物冷却，小心地加入140ml水。加入浓HCl(275ml)，回流该混合物30分钟。冷却后，过滤反应混合物，用甲苯萃取水相三次。减压蒸发挥发份，制得28.1g红色粘稠油状物。将该油状物溶于300ml乙醚，与50ml饱和NaHSO3水溶液一起搅拌过夜，过滤收集所得的白色沉淀，用己烷洗涤数次。使该产物部分溶于500mlH2O，加入200ml乙醚。强烈搅拌该混合物，加入300ml饱和的Na2CO3水溶液。搅拌该混合物一小时，分离相层，用乙醚萃取水相3次。将收集的有机相合在一起，用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到5.74g副标题化合物的橙色油状物，静置后慢慢结晶。
D.6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘在搅拌下，向6-叔丁基-2-四氢萘酮(5.74g;28.37mmol)的100ml甲苯溶液中加入1.5当量的吡咯烷(3.56ml;42.56mmol)。加入100mg对甲苯磺酸，回流该混合物。用迪安-斯达克榻分水器收集反应期间除去的水。回流3.5小时后，减压浓缩，得7.31g副标题化合物的紫色固体。
E.8-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
向6-叔丁基-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘(7.25g;28.37mmol)中加3.0当量丙烯酰胺(6.05g;85.11mmol)。在89℃下，将反应混合物搅拌过夜。然后使温度升至130℃、保持20分钟。小心加入水(100ml)，使反应混合冷至室温。使所得固体与水研磨，收集在过滤器上，得到棕色固体。用二甲基甲酰胺/水重结晶该固体两次，制得副标题化合物，熔点为265-268℃分解。
F.反-dl-8-叔丁基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，向冷的(0℃)8-叔丁基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(4.00g;15.66mmol)与三乙基硅烷的(7.29g;62.66mmol)在90mlCH2Cl2中形成的溶液中加入45ml三氟乙酸。移去冷却浴，在室温下搅拌该混合物24小时。将反应混合物小心地倒入饱和NaHCO3中，摇动，分离相层。用NaHCO3洗涤有机相一次，用Na2SO4干燥，减压浓缩，制得5.86g棕色固体。用乙酸乙酯重结晶，得到副标题化合物(2.5g;产率为62%)的米色结晶物，熔点大于280℃。
元素分析C H N计算值: 79.33 9.01 5.44实测值: 79.36 9.16 5.49实施例31制备反-dl-8-叔丁基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例30、步骤A、B、C、D、E、和F的方法进行，然后按实施例1、步骤E的方法、以1，2-二甲氧基乙烷作为溶剂进行N-甲基化，制得1.14g(73%的产率)标题化合物的褐色固体，熔点为183-184℃。
元素分析C H N计算值: 79.66 9.29 5.16实测值: 80.08 9.31 4.99实施例32制备反-dl-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘。
以对氟苯乙酸为起始原料，按实施例1、步骤A、B和C所述的方法制备该副标题化合物。
B.6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘。
向6-氟-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘(13g;60.8mmol)的200ml干燥四氢呋喃(THF)溶液中加入碘代甲烷(30ml;482mmol)，回流该混合物2小时。将反应混合物搅拌冷却、此时产生结晶。过滤收集固体，得副标题化合物。
C.6-氟-1-甲基-2-四氢萘酮。
向上面步骤B制得的6-氟-1-甲基-2-吡咯烷基-3，4-二氢萘的1700ml乙酸乙酯溶液中加入乙酸钠(10.2g;124.4mmol)，乙酸(10.2ml;178.2mmol)和102ml水。在室温下搅拌该反应混合物4小时，分离相层，用盐水、5%NaHCO3和盐水洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，浓缩，得到7.9g副标题化合物的暗橙红色油状物(产率为60%)。
D.8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在圆底烧瓶中，向6-氟-1-甲基-2-四氢萘酮(7.06g;39.6mmol)中加入对甲苯磺酸(1.23g;6.5mmol)，在室温、氮气中搅拌该混合物15分钟，加入丙烯酰胺(5.62g;79.2mmol)，在氮气中，于88-90℃加热至该反应混合物三天。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，在室温下搅拌1小时。分离所得的相层，用水洗涤有机相三次，用MgSO4干燥并浓缩得粘稠油状物。用乙酸乙酯重结晶粗产物，得1.59g(产率为17%)副标题化合物，熔点为202℃。
元素分析C H N计算值: 72.71 6.10 6.06实测值: 72.45 6.14 6.03E.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
将8-氟-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(1.38g;6mmol)加到NaH(475mg;20mmol)的甘醇二甲醚(15ml)悬浮液中。回流该混合物1.5小时，迅速冷至室温。加入碘代甲烷(15ml)回流4小时，然后冷至室温。加水后，将混合物浓缩至接近干燥。使该剩留物于乙酸乙酯和水之间分配，用水洗涤有机相三次，用MgSO4干燥、减压浓缩。用己烷重结晶，得737mg(产率为56%)的副标题化合物，熔点为110-111℃。
元素分析C H N计算值: 73.45 6.57 5.71实测值: 73.72 6.84 5.86F.8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在室温下，将三乙基硅烷(1ml;6.12mmol)加入到8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(500mg;2.04mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。使反应混合物冷却至0℃，加入三氟乙酸(2.6ml)，在室温下搅拌四天，用CH2Cl2稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3处理。分离所得的相层，用饱和NaHCO3洗涤有机相，用MgSO4干燥，减压浓缩，得黄色油状物。
G.反-dl-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱色谱(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脱)分离上面步骤F所得的混合物。将含有所需产物中合适的洗出部分蒸发至接近干燥，用己烷稀释，过滤收集所得晶体，得到190mg副标题化合物，熔点为130-131℃。
元素分析C H N计算值: 72.85 7.34 5.66实测值: 72.71 7.48 5.73实施例33制备顺-dl-8-氟-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例32、步骤A-F所述方法制备标题化合物及反-dl-异构体。
用SiO2柱色谱(用乙酸乙酯/己烷9∶1(V∶V)洗脱)分离实施例32、步骤F所得的混合物。将含有所需产物的合适洗出部分蒸发至接近干燥，用己烷稀释，过滤收集所得晶体，得到标题化合物。
实施例34制备反-dl-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例32、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法制备标题化合物及顺-dl-异构体(实施例35)。按实施例32、步骤G的方法进行柱色谱分离，得到523mg标题化合物，熔点为94℃。
元素分析C H N计算值: 68.30 6.88 5.31实测值: 68.51 6.67 5.36
实施例35制备顺-dl-8-氯-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例32、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法制备标题化合物及其反-dl-异构体(实施例34)。按实施例32、步骤G进行柱色谱分离，得到145mg标题化合物。
元素分析C H N计算值: 68.30 6.88 5.31实测值: 68.09 6.76 5.11实施例36制备反-dl-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A .10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例32、步骤A、B、C和D所述方法，只是用苯乙酸作为起始原料，以及用SiO2柱色谱、而不用乙酸乙酯重结晶提纯，制得副标题化合物的白色结晶体，熔点为123-124℃。
元素分析C H N计算值: 78.84 7.09 6.57实测值: 78.82 6.95 6.58B.反-dl-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
向10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(500mg;2.3mmol)的50ml乙酸溶液中加入500mg5%负载于碳上的钯。在室温、起始氢压力为60P.S.i的条件下，将该反应混合物搅拌过夜。过滤该混合物，浓缩至干燥，用乙酸乙酯和水分配该剩留物。用饱和NaHCO3洗涤有机相两次，用水洗，然后用MgSO4干燥，减压浓缩。使剩留物与醚研磨，制得180mg(产率为36%)副标题化合物，熔点为178-179℃。
元素分析C H N计算值: 78.10 7.96 6.51实测值: 78.38 8.02 6.36实施例37制备反-dl-4，10b-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例36所述方法制备反-dl-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。于4ml甘醇二甲醚中加入NaH(31mg;1.26mmol)和反-dl-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(130mg;0.6mmol)。回流该反应混合物1.5小时。冷却至室温后，加入10ml碘代甲烷，回流该反应混合物3小时。加入水，将混合物浓缩至接近干燥，使该剩留物于乙酸乙酯/水之间分配。用水洗涤有机相三次，用MgSO4干燥，减压浓缩。使剩留物与石油醚研磨，得60mg(产率为44%)的标题化合物，熔点为93℃。
元素分析C H N计算值: 78.56 8.35 6.11实测值: 78.29 8.16 6.03实施例38制备反-dl-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例32、步骤A、B、C、D和F所述的方法制备(除了以对氯苯乙酸为起始原料之外)，制备化合物反8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的顺和反式异构体的混合物。
用HPLC提纯该混合物(反相，CN)，用THF异辛烷(48%体积的THF)洗脱，得到32mg标题化合物。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 67.53 6.35 5.73实施例39制备顺-dl-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例38的方法制备标题化合物及其反-dl-异构体(实施例38)。按实施例38所述方法用HPLC提纯，随后用乙醚研磨，还可制得其顺-dl-异构体。
实施例40制备反和顺-R(-)8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.6-氯-1-甲基-2-四氢萘酮。
按实施例32、步骤A、B、和C所述方法(除了以对氯苯乙酸为起始原料之外)，制备副标题化合物。
B.1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨基)-6-氯-1，2-二脱氢四氢化萘。
于500ml甲苯中加入6-氯-甲基-2-四氢萘酮(50.0g;0.256mol)和(R)-(+)-1-苯乙胺(35ml;0.27mol)。将该混合物加热回流4小时，共沸除水。减压除去溶剂，得到79g副标题混合物的黄色油状物，及其亚胺互变异构体，该产物不需进一步提纯即可使用。
C.(5S)-5，6，7，8，9，10-六氢-8-羟基-2-氯-5，8-二甲-5，9-亚甲基苯并环辛烯-11-酮。
在搅拌下，向1-甲基-2-(α-甲基苯甲氨)-6-氯-1，2-二脱氢四氢化萘(79g;0.25mol)的500ml THF溶液中加入甲基乙烯基酮(23ml;0.28mol)。在室温下、氩气中、于暗处搅拌该溶液96小时。加入乙酸水溶液(20%，500ml)，搅拌该混合物2小时。于乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用饱和Na2CO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，制得82g副标题化合物的棕色油状物，该产物不需进一步提纯即可使用。
D.(R)(+)8-氯-10b-甲基-1，2，3，5，6，10b-六氢菲-3-酮。
在搅拌下，将步骤C制备的副标题化合物(82g)加入到由钠(6.5g)溶于乙醇(500ml)中而制得的乙醇钠溶液中。在氮气氛中将该溶液于50℃加热3小时。将该溶液冷却至室温，于乙醚和水之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用SiO2柱色谱提纯该剩留物(用25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)制得34g副标题化合物的棕色油状物，静置后固化。
E.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氢萘酮)]丙酸。
在搅拌下，向RuCl3·nH2O(620mg，2.99mmol)与200ml混合溶剂(2份四氯化碳，3份乙腈和2份水)形成的混合物中加入高碘酸(20.45g;89.7mmol)。将该混合物冷至0℃，并搅拌15分钟。向该混合物中缓慢地加入步骤D制得的副标题化合物(3.7g;14.95mmol)的乙腈溶液，在0℃搅拌该混合物3小时。加入2-丙醇(20ml)，搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯和水分配该反应混合物，用乙酸乙酯萃取水相三次。经硅藻土过滤收集的有机相，用乙酸乙酯洗涤滤饼。减压浓缩该溶液，得1.74g副标题化合物，该产物无需进一步提纯即可使用。
F.(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]-3-酮。
搅拌下，向步骤E的副标题化合物(1.74g;6.457mmol)的15ml2-丙醇中加入氨水(1ml)，密封该管式反应器。在180℃将反应混合物加热15分钟。使混合物冷至室温，减压浓缩，制得棕色玻璃状固体。将该固体溶于乙酸乙酯，经SiO2过滤，用乙酸乙酯洗脱，制得副标题化合物的灰白色固体。用乙醚/己烷重结晶一份试样，制得219mg副标题化合物。熔点为61-63℃。
元素分析C H N计算值: 67.88 5.70 5.65实测值: 67.54 5.65 5.44旋光度589nm＝-40.32°(C＝1，甲醇)365nm＝-185.48°G.8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌、0℃温度下，向步骤F的副标题化合物(776mg;3.1mmol)和三乙基硅烷(4.95ml;31mmol)于CH2Cl2中形成的溶液中加入三氟乙酸(4.82ml;6.26mmol)。使该溶液缓慢热至室温，搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物、用Na2CO3中和，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，制得790mg包括副标题化合物的粗产物。
H.反-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
用SiO2柱色谱(乙酸乙酯为洗脱剂)分离提纯步骤G的粗产物，制得341mg的副标题化合物，熔点为135-137℃。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 67.41 6.55 5.36旋光度589nm＝+113.86°(C＝1，CHCl3)365nm＝+371.29°
实施例41制备顺-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例40，步骤A-G中所述的方法制备标题化合物及其反-异构体(实施例40)。用SiO2柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱剂)提纯实施例40、步骤G的粗产物，制得91mg的标题化合物，熔点为178-181℃。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 66.73 6.73 5.36旋光度 589nm＝+199.10°(C＝1，CHCl3) 365nm＝+660.63°实施例42制备反-4-乙基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例40、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法，用苯乙酸作为起始原料，在步骤F中，用乙胺代替氨水，用二甘醇二甲醚代替乙二醇，制备化合物4-乙基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。用实施例22所述方法氢化该六氢苯并[f]喹啉-3-酮(除了该反应在70℃进行7小时之外)，制得粗的反应混合物。过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂，制得玻璃状固体剩留物。用SiO2柱色谱提纯该粗产物(从100%己烷至100%CHCl3进行梯度洗脱)，制得92mg标题化合物的无色油状物。
元素分析C H N计算值: 78.97 8.70 5.76实测值: 79.07 8.90 5.56实施例43制备反-4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例40、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸作为起始原料，在步骤F中用正丁胺代替氨水，二甲氧基乙烷代替乙二醇，制备化合物4-正丁基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。按实施例22所述方法(除了该反应在60℃进行7小时之外)氢化该六氢苯并[f]喹啉-3-酮，按实施例42所述的方法处理，制得61mg标题化合物的无色油状物。
元素分析C H N计算值: 77.10 9.35 5.00实测值: 77.44 9.28 4.95实施例44制备反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(R)3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氢萘酮)]丙酸。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例40、步骤A、B、C、D和E所述方法制得化合物3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氢萘酮)]丙酸。
B.4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在密封的管式反应器中，向40ml二甲氧基乙烷中加入3-[1-(1-甲基-6-氯-2-四氢萘酮)]丙酸(2g)和对甲氧基苯甲胺(5ml)。在120℃加热过夜。反应混合物冷至室温后，减压除去溶剂。将该剩留物溶于CHCl3，依次用1N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。用SiO2柱色谱提纯该剩留物(从100%己烷至100%乙酸乙酯进行梯度洗脱)，制得394mg副标题化合物的油状物。
C.反-4-(4-甲氧基苯甲基)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，氮气中，向步骤B(693mg)的副标题化合物的CH2Cl2(2.5ml)溶液中加入三乙基硅烷(1.4ml)。搅拌该反应混合物15分钟。向该溶液中加入1.5ml的三氟乙酸，在室温下将该反应混合物搅拌过夜。用CHCl3和饱和NaHCO3分配该反应混合物。用Na2SO4干燥有机相，减压除去溶剂。用SiO2柱色谱(25%乙酸乙酯己烷溶液为洗脱剂)提纯该剩留物。减压蒸发含产物的洗脱部分，制得459mg副标题化合物的泡沫体。熔点为55-60℃。
元素分析C H N计算值:(+1/2mol H2O) 69.74 6.65 3.70实测值: 70.27 6.49 3.68
实施例45制备反-4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例40、步骤A、B、C、D、E和F所述的方法，以苯乙酸为起始原料，在步骤F中用甲胺代替氨水、二甘醇二甲醚代替1，2-乙二醇，制备化合物4-甲基-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。按实施例22所述的方法氢化该六氢苯并的[f]喹啉-3-酮，只是该反应在60℃进行7小时。过滤该反应混合物，减压蒸发溶剂。用SiO2柱色谱(CHCl3作为洗脱剂)提纯该剩留物，随后用乙酸乙酯/己烷重结晶，制得154mg副标题化合物，熔点为111-113℃。
元素分析C H N计算值: 78.56 8.35 6.11实测值: 78.33 8.62 6.14实施例46制备反-dl-9-硝基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例21所述方法制备化合物反-dl-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在0℃向该化合物(8.0g;39.75mmol)的320ml1∶1(V∶V)冰醋酸与浓硫酸混合物的溶液中加入1.4当量的90%发烟硝酸，加入的速度保证温度不会升高到10℃以上，在0℃搅拌该混合物30分钟，然后倒入冰中。过滤收集所得固体，用DMF/水混合物重结晶，得5.40g(55%)标题化合物的黄色固体，熔点＞300℃。
元素分析C H N计算值: 63.40 5.73 11.38实测值: 63.61 5.97 11.39实施例47制备反-dl-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例12所述的步骤制备化合物反-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。以反-dl-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮为起始原料，按实施例46所述的方法制备标题化合物，只是用水终止反应，用乙酸乙酯/己烷重结晶该产物，熔点为172-172.5℃。
元素分析C H N计算值: 64.60 6.20 10.76实测值: 64.80 6.34 10.85实施例48制备反-dl-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例47所述的方法制备化合物反-dl-9-硝基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。将该化合物(700mg，2.69mmol)溶于100ml乙醇，并加入100mg10%负载于碳上的钯。在42PSi的氢压力下氢化该反应混合物1小时。过滤该混合物，减压浓缩该滤液，得到淡褐色固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶后得到308mg标题化合物的白色固体，熔点为213-214.5℃。
元素分析C H N计算值: 73.01 7.88 12.16实测值: 73.22 8.02 12.20实施例49制备反-dl-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例48所述方法制备化合物反-dl-9-氨基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。向0℃的该化合物(74mg;0.321mmol)的0.3ml浓HCl溶液中加入硝酸钠(23mg，0.324mmol)的0.15ml水溶液。在0℃搅拌该反应混合物30分钟，然后加入到0℃的氯化亚铜(Ⅰ)(35mg，0.353mmol)的0.2ml浓HCl的溶液中。在2.5小时内，使该反应混合物逐渐热至室温，然后在60℃加热30分钟。冷却后、用CHCl3和饱和NaCl溶液分配该混合物。用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩得到65mg固体，经过SiO2柱闪式色谱后(10%异丙醇/乙酸乙酯)得到标题化合物的白色固体(59mg)。熔点为228-230℃。
元素分析C H N计算值: 67.33 6.46 5.61实测值: 67.19 6.57 5.53
实施例50制备反-dl-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮和反-dl-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.反-dl-4-叔丁氧基羰基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例17所述方法制备化合物反-dl-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。向该化合物(1.56g，6.62mmol)的40ml无水1，2-二甲氧基乙烷(1，2-DME)溶液中加入380mg氢化钠的60%矿物油分散液。在氮气氛中回流该混合物1小时，然后冷却至室温。将二叔丁基碳酸氢酯(1.74g，7.94mmol)的10ml无水1，2-DME溶液加入其中，回流该混合物1小时。冷却该混合物，小心地加入水，随后是乙醚。分离相层，用乙醚萃取水相。用饱和NaCl洗涤收集得到的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到橙色半固体状物，经过柱色谱提纯(SiO21∶1乙酸乙酯/己烷)，得到1.2g(54%)副标题化合物的白色固体。
B.反-dl-4-叔丁氧基羰基-2-苯硒基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在-78℃，向步骤A制得的保护内酰胺(1.2g，3.58mmol)的20ml无水THF溶液中滴加0.5M六甲基二硅叠氮化钾(14.3ml，7.16mmol)甲苯溶液。在-78℃，1小时后，加入苯硒酰氯(755mg，3.94mmol)的5ml无水THF溶液。使该反应混合物热至室温，搅拌2小时，然后用5ml饱和NH4Cl终止反应。用饱和NH4Cl和乙酸乙酯分配该混合物。用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，得到2.197g副标题化合物的橙色油状物。
C.反-dl-4-叔丁氧基羰基-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮和反-dl-4-叔丁氧基羰基-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在0℃，将步骤B制得的硒化物(2.197g，4.48mmol)溶于20mlTHF中，用过量的固体NaHCO3缓冲，然后加入1.2当量的30%过氧化氢(610mg)的4mlTHF溶液。30分钟后，用水和乙酸乙酯分配该反应混合物。用饱和NaHCO3洗涤有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到645mg的烯烃混合物。用SiO2柱色谱、2∶1的己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，使△1，2烯烃与△10b，1烯烃分离。制得293mg△1，2烯烃的白色固体(实施例50A)。制得149mg较强极性的△10b，1烯烃异构体的白色固体(实施例50B)。
D.反-dl-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮和dl-8-氯-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
向步骤C制得的保护的△1，2烯烃(290mg，0.869mmol)的20mlCH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(0.14ml，1.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物一小时，然后用CH2Cl2和饱和NaHCO3分配。用Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。用乙酸乙酯重结晶所得的粗产物，得到142mg(70%)白色结晶反-dl-8-氯-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(实施例50A)。熔点为227-228℃。
元素分析C H N计算值: 66.81 5.18 5.99实测值: 67.09 5.18 6.22
用与上面处理保护的△1，2烯烃相似的方法处理保护的△1，10b烯烃(149mg，0.446mmol)，只是用SiO2柱色谱(5%异丙醇/CHCl3)提纯该粗产品，得到65mg(62%)dl-8-氯-2，3，4，4a，5，6，-六氢苯并[f]喹啉-3-酮(实施例50B)的白色固体，熔点为241-243℃。
元素分析C H N计算值: 66.81 5.18 5.99实测值: 67.06 5.35 5.93实施例51制备反-dl-8-溴-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1所述的方法制备反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮，按实施例50、步骤B和C所述的方法，随后用乙酸乙酯/己烷重结晶，使该化合物转变成标题化合物，熔点为136-138℃。
元素分析C H N计算值: 57.55 4.83 4.79实测值: 57.81 4.74 4.81实施例52制备反-dl-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例6所述的步骤制备反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮，按实施例50、步骤B和C所述方法及随后用SiC2柱色谱(乙酸乙酯)，将该化合物转变成标题化合物，熔点为124-125℃。
元素分析C H N计算值: 67.88 5.70 5.65实测值: 67.77 5.77 5.38实施例53制备dl-8-氯-4-甲基-2，3，4，4a，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
反-dl-8-氯-4-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮可由实施例52的方法制得，向该化合物(250mg，1mmol)的30ml无水THF溶液中加入800mg(6.8mmol)的盐酸吡啶，在室温下搅拌反应混合物七天，然后用乙酸乙酯和1N HCl分配。用1N HCl洗涤有机相，随后用水，然后用MgSO4干燥，减压浓缩，得10ml产物。由该溶液结晶出标题化合物，过滤收集，熔点为99℃。
元素分析C H N计算值: 68.16 5.31 5.67实测值: 67.95 5.48 5.64实施例54制备反-dl-8-氯-2-a-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例26所述的方法制备反-dl-8-氯-2-(a和b)-甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。将该混合物(759mg，2.88mmol)溶于15ml无水THF中，并加入2.0当量的六甲基磷酰三胺(HMPA)，然后，在-78℃、加入11.6ml 0.5M六甲基二硅叠氮化钾(5.76mmol)的甲苯溶液。在-78℃将该反应混合物搅拌90分钟，然后加入苯硒酰氯(607mg，3.17mmol)的5ml无水THF溶液。使该溶液在2小时内热至室温，用饱和NH4Cl溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和NH4Cl洗涤收集到的有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1.42棕色油状物。用SiO2柱色谱(乙酸乙酯)提纯该粗产物，得252mg二-(6-苯基)硒。于该硒化合物的10mlTHF溶液中加入100mg NaHCO3和大约1.1当量的3-氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)(142mg 80-85%含量的m-CPBA，658-700mmol)。15分钟后，用乙酸乙酯和水分配该反应混合物。用乙酸乙酯萃取水相，用饱和NaHCO3溶液洗涤收集的有机相，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用SiO2柱闪式色谱(70%乙酸乙酯/己烷)提纯所得的油状物粗产品，得到114mg标题化合物的白色固体。1H-NMR分析表明形成了△5，6烯烃，2-甲基处于α取向。熔点130-132℃。元素分析C H N计算值: 68.83 6.16 5.35实测值: 68.35 6.15 4.92实施例55制备反dl-8-叔丁基氨基羰基乙二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例25所述的方法制备化合物反-dl-8-叔丁基氨基羰基乙烯二基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。向该化合物(122mg，0.358mmol)的150ml无水乙醇溶液中加入15mg10%负载于碳上的钯。在起始氢压为40P.S.i的条件下使该混合物在室温下氢化6小时。通过硅藻土(Celite R)过滤除去去催化剂，浓缩滤液，得白色固体。质子NMR谱表明反应不完全，因此，使原料在同样的反应条件下再进行6小时反应。用SiO2柱色谱(20%异丙醇/乙酸乙酯)提纯所得的固体，得到标题化合物的白色固体，熔点178-179℃。
元素分析C H N计算值: 73.65 8.83 8.18实测值: 73.21 8.69 8.32实施例56制备反dl-8-苯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1所述的方法制备化合物反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在氮气氛中，向该化合物(160mg，0.54mmol)和四(三苯基磷)化钯(O)(19mg，0.02mmol)在1.2ml甲苯中的混合物中加入0.6ml2MNa2CO3水溶液，随后加入苯基硼酸(80mg，0.653mmol)。在80℃加热该反应混合物18小时。使其冷却，然后用75ml CH2Cl2(75ml)和25ml 2MNa2CO3水溶液(加有2ml浓NH4OH)分配。用MgSO4干燥有机相，浓缩得到褐色固体。经过SiO2柱闪式色谱(5%异丙醇/CHCl3)后得到标题化合物(106mg，67%)的白色结晶，用己烷研磨该产品，熔点为186.5-187.5℃。
元素分析C H N计算值: 82.44 7.26 4.81实测值: 82.38 7.12 5.08实施例57制备反-dl-8-乙烯基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1所述的方法制备化合物反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。于一个可密封的试管中加入8-溴苯并喹啉酮(1.00g，3.4mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(7.6mg，0.034mmol)、三-邻甲苯基膦(41mg，0.136mmol)、乙烯基三丁基锡(1.24ml，4.25mmol)和5ml无水二恶烷。向该混合物中鼓氩气泡15分钟，密封反应试管，在100℃搅拌18小时。冷却该反应混合物，经硅藻土Celite
过滤。减压浓缩该滤液，用毛细管气相色谱(G.C.)分析所得产物，表明该产物为4.7比1的所需产品与起始原料的混合物。用SiO2柱色谱(7%甲醇/CHCL3)分离提纯该混合物，得到标题化合物的212mg白色固体，熔点为89-90℃。
元素分析C H N计算值: 79.63 7.94 5.80实测值: 79.39 7.98 5.56实施例58制备反-dl-8-乙氧基羰基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例3所述的步骤制备化合物反-dl-8-碘-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。向该碘化物(1.0034g，2.94mmol)的280ml乙醇溶液中加入四(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(160mg)和1.0ml三乙胺。用氮气清洗该混合物30分钟，随后用一氧化碳清洗。使该反应混合物与CO气球相连，回流48小时。经硅藻土Celite
过滤后，减压浓缩滤液，得到橙色粘稠油状物。质子NMR谱表明该反应不完全。在上述条件下使该油状物再反应48小时。毛细管气相色谱(G.C.)测得反应完成85%。用SiO2柱色谱(10%甲醇/CHCL3)提纯所得产物，随后用反相CN柱HPLC提纯，得122mg标题化合物。熔点为140-140.5℃。
元素分析C H N计算值: 71.06 7.37 4.87实测值: 70.97 7.17 4.60实施例59制备(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
以对氯苯乙酸为起始原料，按实施例40、步骤A、B、C、D、E和F所述方法，并且在步骤F中用甲胺代替氨水、2-丙醇代替1，2-乙二醇，制备化合物(R)(+)-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。按实施例40、步骤G所述方法还原该六氢苯并[f]喹啉-3-酮。用SiO2柱色谱(乙酸乙酯为洗脱剂)提纯该粗产物，得到5.6g标题化合物的灰白色油状物，静置后固化。熔点为60-61℃。
元素分析C H N计算值: 68.30 6.88 5.31实测值: 68.14 6.94 5.27旋光度589nm＝+76.16°(C＝1，CHCl3)实施例60制备(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例59所述的方法，制备化合物(R)(+)-反-4-甲基-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮与其顺式异构体的混合物(4∶1反式∶顺式)。搅拌下，用六甲基二硅叠氮化钾(12.2ml;6.12mmol)的甲苯溶液处理该混合物(1.4g;5.56mmol)的THF(25ml)冷(-78℃)溶液。搅拌该溶液30分钟，用苯硒酰氯(1.17g;6.117mmol)的5ml THF溶液处理。在1小时内将该溶液热至室温，然后用20ml的饱和NH4Cl溶液终止反应。用乙酸乙酯和水分配该混合物，用Na2SO4干燥有机相，浓缩，得到苯硒化合物的非对映体混合物。将该苯硒化合物的粗产物溶于10ml乙酸乙酯，冷至0℃。于该溶液中加入饱和NaHCo3溶液(2ml)，随后加入0.4ml的30%H2O2。将该混合物热至室温，搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取该混合物，SiO2柱色谱(乙酸乙酯为洗脱剂)分离剩留物，得到611mg标题化合物的蜡状固体，熔点为45-48℃。
元素分析C H N计算值: 68.83 6.16 5.35实测值: 69.26 6.48 5.08旋光度589nm＝+87.38°(C＝1，CHCl3)实施例61制备(R)(+)-反-8-氯-10b-甲基-3，4，4a，5，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例40，步骤A、B、C、D、E、F和G所述方法，制备化合物(R)(+)-8-氯-10b-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的反式和顺式异构体的混合物(4∶1)。将该混合物(1.02g;4.07mmol)溶于15ml二恶烷中，用二氯二氰基喹啉酮(1.02g;4.45mmol)处理，随后用二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(4.8ml;17.9mmol)处理。在室温下搅拌该溶液4小时，然后在100℃加热14小时。将反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯和水分配。减压浓缩有机相，SiO2柱色谱(乙酸乙酯为洗脱剂)分离剩留物，得到670mg标题化合物的油状物。用乙醚重结晶一份试样，得60mg标题化合物的灰白色固体。熔点为151-154℃。
元素分析C H N计算值(+1/2mol H2O): 65.50 5.89 5.46实测值: 65.67 6.06 5.40旋光度589nm＝+51.33°(C＝1，CHCl3)365nm＝-85.55°
实施例62制备反-dl-8-三氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
按实施例1所述的方法制备反-dl-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。在氩气中、180℃下，将于25ml N-甲基-2-吡咯烷酮中的上述溴化物(1.2g，4.1mmol)，三氟乙酸钠(2.22g，16.3mmol)和碘化亚铜(1.55g，8.1mmol)的混合物加热18小时。冷却后，该混合物经硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤该硅胶插塞物。用水洗涤收集的有机相两次，用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，减压蒸发，得到1.14g黑色油状物，静置后结晶。用硅胶柱闪式色谱(乙酸乙酯)提纯该粗产物，随后用反相色谱(1∶1水/乙腈)提纯，得到312mg白色固体(27%的产率)。高分辨率质谱，C15H13F3NO的计算值为(283.118480);实测值为283.119620。
实施例63制备(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(S)-(-)-8-氯-4-(α-甲基苯甲基)1，2，3，4，5，6-六氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，向6-氯-2-四氢萘酮(1.0当量，100.0mmol，18.06g)的甲苯(300ml)溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苯甲胺(1.0当量，100.0mmol，12.9ml)。加热回流该混合物3小时，共沸除水(迪安-斯达克)。减压浓缩冷却后的反应混合物，得到烯胺，(S)-6-氯-2-(α-甲基苯甲基-3，4-二氢萘，为红紫色油状物。将该油状物溶于氯仿(150ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)。强烈搅拌下，在5分钟内滴加丙烯酰氯(1.05当量，105.0mmol，8.5ml)，处理该混合物。在室温下搅拌该反应混合物20分钟，然后用氯仿稀释，分离相层。用氯仿萃取水相(1X)。用盐水洗涤收集的有机相(1X)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到37.9g黑色油状物。用硅胶柱HPLC(梯度洗脱剂，由己烷增加至25%乙酸乙酯/己烷)提纯该油状粗产物，得到19.03g红紫色油状物，进一步用硅胶柱闪式色谱(20%乙酸乙酯/己烷洗脱)提纯，得17.96g标题化合物棕色玻璃状物，产率为53%，HPLC分析(反相，C18，流动相60%乙腈/0.5%乙酸铵水溶液缓冲剂)、薄层色谱(硅胶，Rf＝～0.5，用40%乙酸乙酯/己烷展开)，和300MHz1HNMR分析表明产物是均一的。FDMSm/e＝337。α[D]589＝-24.75(C＝1.0，CHCl3)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
用固体氰基氢硼化钠(Sodium Cyanoboro hydride)搅拌处理步骤A产物(12.0g;35.4mmol)的96%甲酸(175ml)溶液，每小时处理一次(2.0当量，70.98mmol，4.46g)，共5小时(共计10当量，354.9mmol，22.3g)。在室温下将该混合物搅拌过夜(进行14小时)。减压浓缩，得到淡黄色膏状物，将其溶于二氯甲烷，用1N氢氧化钠洗涤一次。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用盐水洗涤收集到的有机相(1X)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得12.0g无色泡沫体。用硅胶柱制备色谱(梯度洗脱剂，二氯甲烷-1%乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯剩留物，收集非对映体纯度达90%以上的洗出份，得1.63g标题化合物的结晶(HPLC分析反相，C18，230nm，流动相60%乙腈/40% 0.5%乙酸铵缓冲液)。用乙酸乙酯重结晶该产物，得到非对映体纯的标题化合物的无色针状物(HPLC分析，大于99∶1非对映体纯度)。收集富有标题化合物的洗出份，减压浓缩，得3.0g无色泡沫。用乙酸乙酯分级结晶该产物(3次结晶)，再得870mg纯的标题化合物，共计得2.50g，产率为21%，mp176-177°。FDMSM/e＝339。α[D]589＝-126.63(C＝1.0，CHCl3)。通过单晶X-射线衍射分析，阐明标题化合物的绝对构型。
理论值 实测值C 74.21 74.07H 6.52 6.59N 4.12 4.04C.(+)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在一个圆底烧瓶中，使步骤B的产物(1.0当量，4.09mmol，1.39g)与三氟乙酸(35ml)混合。在搅拌下，加热回流该混合物2小时。减压浓缩冷却后的反应混合物，然后溶于二氯甲烷，同饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次。分离相层，水相再用二氯甲烷萃取(1X)。用盐水洗涤收集的有机相(1X)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得白色固体。用乙酸乙酯重结晶，得到0.81g(产率为84%)的标题化合物的无色针状物。mp241.5-242°。FDMSm/e＝235。α[D]589＝32.61(C＝1.0，THF)。
理论值 实测值C 66.24 66.35H 5.99 6.10N 5.94 5.83实施例64(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，向实施例63、步骤C产物(1.0当量，0.288mmol，98mg)的干燥1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中加入60%(W/W)氢化钠(26mg)油分散液。在氮气中、搅拌下，加热回流该混合物1小时，冷却;用碘代甲烷处理(5.0当量，1.44mmol，0.09ml)。再回流该混合物1.5小时。用水(1ml)终止冷却的反应混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用盐水洗涤收集的有机相一次，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到橙色油状物。用硅胶制备薄层色谱(2mm板，用乙酸乙酯展开)提纯，得50mg(产率为69%)无色固体。mp71.5-73°。α[D]589＝-74.80(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的计算值250.1003，测得值250.0999。
实施例65制备(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-(S-α-甲基苯甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在室温下，8小时内，分批用氰基硼氢化钠(30当量，88.8mmol，5.58g)搅拌处理实施例63、步骤A产物的96%甲酸(20ml)溶液。然后，在50℃加热该混合物2小时。减压浓缩冷却的反应混合物，得无色泡沫体。将该剩留物溶于二氯甲烷，用水洗涤(1X)。再用二氯甲烷萃取水相(2X)。用1N氢氧化钠(1X)、盐水(1X)洗涤收集的有机相，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得无色泡沫体。用硅胶中压液相色谱(用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，得201mg实施例63、步骤B的产物。进一步洗脱，得129mg标题化合物的无色固体、产率为13%。HPLC分析该产物(反相，C18，230nm，60%乙腈/40%0.5%乙酸铵水溶液缓冲剂)表明其非对映体纯度大于99%。
B.(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
在搅拌下，将步骤A产物(1.0当量，0.359mmol，122mg)的三氟乙酸(6ml)溶液加热回流1.5小时。减压浓缩冷却的反应混合物，得到黄色固体，将其溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液洗涤(1X)。用二氯甲烷萃取水相(1X)。用盐水洗涤收集的有机相(1X)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩得(-)-(4aS)-(10bS)-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的淡黄色固体。将该剩留物溶于干燥的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中，用氢化钠(19ml，60%矿物、油分散液，用戊烷洗三次)处理。加热回流该混合物1.5小时，冷却，用碘代甲烷处理(5.0当量，1.80mmol，0.2ml)。再加热此反应混合物1.5小时，用水终止冷却的反应混合物，用二氯甲烷萃取(3X)。用盐水洗涤收集的有机相(1X)，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得橙色油状物。用硅胶制备薄层色谱(2mm板，用乙酸乙酯展开)提纯，得标题化合物(56mg，产率为62%)的无色固体。mp71.5-73°。α[D]589＝+79.00(C＝1.0，CHCl3)。HRMS(FAB+)C14H17NOCl的计算值250.0999，实测值250.1002。
在实施例66至69中使用下列缩略语“HPLC SYSTEM A”40%乙腈水溶液和0.5%乙酸铵，在WaterS Nova-Pak C-8
上，220nm，2.00ml/分钟，25℃。
“HPLC SYSTEM B”50%乙腈水溶液和0.5%乙酸铵，在DuPont Zorbax
C-18上，220nm，2.00ml/分钟，25℃。
“HPLC SYSTEM C”10%异丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD
上，254nm，1.00ml/分钟和25℃。
“HPLC SYSTEM D”10%异丙醇的己烷溶液，在ChiralcelOD
上，220nm，2.00ml/分钟和40℃。
实施例66制备(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2.3.4-四氢萘的二-对甲苯甲酰酒石酸盐。
基本上按实施例6的方法制反(d，l)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(1.5g)，将其溶于含有浓硫酸(3.5g)的甲醇(30ml)，回流144小时。浓缩该溶液至大约20ml，用醚(50ml)，水(100ml)和饱和碳酸氢钠(20ml，PH＝9)稀释。分离相层，水相进一步用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(100ml)萃取。用4-A分子筛干燥收集的有机相，然后将其加入到(-)一对甲苯甲酰-L-酒石酸(DTTA)-水合物(2.00g)的甲醇(10ml)溶液中。减压除去所有的易挥发份，将所得的泡沫体溶于约40ml甲醇。过滤所得固体，干燥，得到1.01g(理论产率为50%)上述的盐与6.3%未水解的反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的混合物。m.p.126-130℃TLC(硅胶，用7∶4∶1∶4的甲苯-乙酸乙酯-乙酸-甲醇)Rf＝0.34(磷钼酸显色)。HPLC(SYSTEM A)tr(分钟)0.48(43%，DTTA)，tr＝1.33(53%，游离氨基酯)，tr＝3.36(3.15%，外消旋物)。
HPLC(SYSTEM B)tr(分钟)1.06(48.1%DTTA)，2.77(1.2%，未知)，3.73(46.1%，游离氨基酯)，5.54(4.5%，标题化合物)。1H NMR(CDCl3)S5.43(S，2H)，3.57(S，3H)，2.38(S，6H)。
UV(甲醇)入(ε)276(30，100)。
IR(CHCl3)1723cm-1B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮于上述DTTA盐(100mg)的溶液中搅拌加入甲苯(5ml)，水(10ml)和碳酸氢钠(50ml)，在25℃搅拌20分钟。分离甲苯层，干燥(硫酸钠)，加热(90-100℃，18小时)，蒸发，得到标题化合物。
1H NMR(苯-d6)6.99(dxd，1H)，6.83(d，1H)，6.57(d，1H)，2.67(3H，S)，2.40(dxt，2H)。
1H NMR(苯-d6与2当量的R-(-)-2，2，2-三氟-1-(9-蒽基)乙醇(TFAE)d2.14(3H，S)，在高磁场2.10出现甲基单峰，表明有5-6%(-)对映体。
HPLC(SYSTEM A)tr(分钟)3.36(标题化合物)。
HPLC(SYSTEM B)tr(分钟)5.68(标题化合物)。
HPLC(SYSTEM D)tr(分钟)13.85(92%，标题化合物)，15.8(8%，(-)对映体)。
1H NMR(CDCl3)3.07(3H，S)。
实施例67制备(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘将反-d，l-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(2.3g)溶于0.85N氢氯酸的甲醇溶液，回流168小时，然后，加入浓硫酸(3.00ml)和甲醇(100ml)。96小时后，浓缩该混合物，用固体碳酸氢钠(20g)处理。用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)分配含有1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘的上述混合物。分离相层，用250ml的二氯甲烷萃取水相。收集有机相，用3-A分子筛(15g)过滤，加入到(-)-对甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(5.9g)的甲醇溶液中。减压除去所有的挥发份，真空干燥所得的白色泡沫体30小时，得到所说的非对映体盐(6.1g，99%，含5.0%未水解的反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮)m.p.126-130℃。
将上述泡沫体(DTTA盐)(5.69g)溶于甲醇(43℃，32ml)，使所得溶液冷至25℃。过滤该混合物，真空干燥，得2.92gDTTA盐。用30ml甲醇重结晶该盐(2.28g)，得2.12g成份纯净的盐(47%，94%理论产率)。
HPLC(SYSTEM A)0.48(46%，DTTA)，1.28(54%，氨基酯)，未检测到其它杂质。
B.(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮于上述的盐(1.50g)中搅拌(25℃，10分钟)加入甲苯(30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(40ml)。分离相层，干燥甲苯相(3-A分子筛)。加热所得的溶液(16小时，92℃)，蒸发，得0.55g(+)-(4aR)-(10bR)-4-甲基-8-氯-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮与5-7%对映体(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
HPLC(SYSTEM A)3.36(97.9%，标题化合物)。
HPLC(SYSTEM B)5.76(99.9%，标题化合物)。
HPLC(SYSTEM C)93%标题化合物和7%(-)对映体。
UV(甲醇)204(24100)。
实施例68制备(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
A.1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘的二-对甲苯甲酰酒石酸盐基本上按照实施例6所述的方法制备反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮(HPLC分析，纯度约为95%)，在氮气中，将90.0克此化合物的无水甲醇(4升)与硫酸(98%，200.0ml)的溶液搅拌回流160小时(HPLC分析，反-dl-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮的剩留部分＜1.5%)。减压浓缩该溶液，在10-15℃，用二氯甲烷、碳酸氢钠(700g)、和水(2升)萃取。用(+)-对甲苯甲酰-D-酒石酸(DTTA)-水合物(由非天然的酒石酸(S，S异物体)衍生出，132.9g)的甲醇(700ml)溶液处理有机萃取物，重结晶三次，得到48.2g纯净的盐(m.p.125-130℃，适用作分析标准物)HPLC(SYSTEM A)0.48(DTTA)，1.28(氨基酯)。
UV(甲醇)204(51200)，239(31400)，270(2500)。
B.(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
向上述DTTA盐(500mg)中搅拌加入10ml甲苯，5ml水，和5ml饱和碳酸氢钠水溶液(25℃)。分离水相，再用甲苯(5ml)萃取。用饱和碳酸氢钠(5ml)洗涤收集的甲苯萃取物一次，干燥(4-A分子筛)，在95-105℃加热(18小时)。在40℃、氮气流下除去甲苯，使所得的油状物与己烷-乙醚研磨，得到副标题化合物。
TLC(硅胶，用7∶4∶1的甲苯-乙酸乙酯-乙酸)Rf＝0.68。
HPLC(SYSTEM A)3.25分钟(＞99%，标题化合物)。
HPLC(SYSTEM C)31.12分钟(＞99%，标题化合物)，28分钟(＜1%(+)对映体)。
1H NMR(CDCl3)3.22(dxd)IR(CHCl3)1620cm-1UV(甲醇)205(20800)。
实施例69制备1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(甲氨基)-6-氯-1，2，3，4-四氢萘的二-对甲苯甲酰酒石酸盐
合并前面实施例68中的起始拆分滤液和首次重结晶所得母液，于25℃减压蒸发，得白色泡沫体(190.4g)。如实施例68所述，用冷的二氯甲烷、水、碳酸氢钠萃取该盐(180.4g)。用(-)-对甲苯甲酰-L-酒石酸-水合物(92.7g)的甲醇(450ml)溶液处理该萃取液，三次重结晶，得到纯的DTTA盐(57.0g)。(mp126-130℃)。HPLC(SYSTEM A)0.48分钟(47%，DTTA)，1.28(53%，氨基酯)。
IR(CHCl3)1720cm-1UV(甲醇)204(46200)，239(28000)，270(4200)。
本领域的技术人员可以基本上按照上述的方法制备通式Ⅰ的化合物。
如上所述，本发明的化合物适用于抑制睾酮转化为5α-二氢睾酮(DHT)、具体地说，是抑制睾酮转化为Ⅰ型同功酶。因此，本发明的另一个方面是抑制5α-还原酶的方法，即对需要抑制疫5α-还原酶的哺乳动物使用可抑制5α-还原酶的剂量(有效量)的通式Ⅰ化合物或其医药可接受的盐。本发明的化合物可单独使用，或与其它5α-还原酶抑制剂、特别是2型同功酶抑制剂结合使用，例如，参见Holt等，J.Med.Chem，33，943-950(1990)中所述的finasteride，3-羧基类固醇，以及EP0291245中所述的化合物。
此处所用的术语“有效量”是指能够抑制睾酮转化为5α-二氢睾酮的本发明化合物的用量(这种转化由5α-还原酶催化)，特别是抑制5α-还原酶、更特别是抑制1型同功酶。本发明方法所关注的5α-还原酶抑制作用包括医药治疗和/或适当的预防治疗。为了获得治疗和预防效果，使用本发明化合物的具体剂量当然取决于与病例有关的特殊情况，包括例如所使用的化合物，用药方法以及待治疗的病情。典型的每日剂量包含约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的本发明活性化合物的无毒用量范围，优选的每日剂量一般为约0.05至约20mg/kg，理想的剂量为约0.1至1.0mg/kg。
许多生理功能与产生过量的5α-二氢睾酮有关，因此，本发明化合物被认为具有治疗哺乳动物各种与5α-二氢睾酮有关的失调的作用，包括良性前列腺增生(或肥大)，雄性斑秃，粉刺粗糙，脂溢，雄性化脱发，多毛症和前列腺癌。因此，本发明还提供了在上面所列的抑制5α-还原酶催化睾酮向5α-二氢睾酮的转化速度下，治疗上述失调的方法。本发明化合物可单独用于这些治疗方法中，或与其它5α-还原酶抑制剂特别是2型同功酶抑制剂如finasteride、3-羧基类固醇和EPO291245中的化合物相结合，用于这些治疗方法。
该化合物可采取各种用药途径使用，包括用于口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内以及对于雄性斑秃、粉刺粗糙和多毛症采用局部用药。最好在使用前配制本发明化合物。因此，本发明另一个方面是关于包括有效量的通式Ⅰ化合物或其制药可接受的盐及其所用的制药可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
在这种制剂中，活性组份的含量占该制剂重量的0.1%至99.9%。“制药可接受的”指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成份相容，且对于制剂接受者无害。
本发明的药物制剂可通过已知的方法、用公知的和易获得的成份制备。在制备本发明组合物的过程中，活性成份一般与载体相混合、或用载体稀释、或包裹到载体中(这种载体可以是胶囊，小药囊，胶纸或其它包裹物)。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，作为活性成份的载运体、赋形剂或媒介物。因此，该组合物的形式可以是片、丸、粉末、锭剂、小药囊、扁囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶，(固体或在液体介质中)，软或硬胶囊，栓剂，无菌的可注射溶液，无菌包装的粉末等。为局部用药设计的典型的制剂是软膏，乳剂，胶体，和洗液例如包含可多达10%重量的活性化合物。
以下的制剂实例仅用于说明，决没有限制本发明范围的意思。“活性成份”当然是指通式Ⅰ的化合物或其制药可接受的盐。
制剂1用下列成份制备硬胶囊数量(mg/胶囊)活性成份 250淀粉，干燥的 200硬脂酸镁 10总计 460mg制剂2用下列成份制备药片数量(mg/胶囊)活性成份 250纤维素，微晶 400二氧化硅，烘制的 10硬脂酸 5总计 665mg
混合这些组份，压缩成片，每片重665mg。
制剂3制备含下列组份的气溶胶溶液重量活性成份 0.25乙醇 25.75喷雾剂22(氯代二氟甲烷) 70.00总计 100.00使活性化合物与乙醇混合，于所得的混合物中加入一部分喷雾剂22，冷至-30℃，转移到填充装置中。然后，于不锈钢容器中加入所需的数量，用剩余的喷雾剂稀释，然后于该容器上配置阀门。
制剂4按下述方法制备药片，每片含60mg活性成份活性成份 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯基吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧基甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1mg总计 150mg使活性成份，淀粉和纤维素通过45目U.S筛，充分混合。使含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液与所得粉末相混合，然后，使该混合物通过14目U.S筛。将所得的颗粒在50℃干燥，然后通过18目U.S筛。先使羧基甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉通过60目U.S.筛，然后加入上述颗粒中，混合后，在压片机上压缩成片，每片重150mg。
制剂5按下列方法制备胶囊，每个含80mg活性成份。
活性成份 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将活性成份，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，经过45目U.S.筛，将200mg该药粉加到硬胶囊中。
制剂6按下列方法制备栓剂，每个含225mg活性成份活性成份 225mg饱和脂肪酸甘油脂 2，000mg总计 2，225mg使活性成份通过60目U.S.筛，悬浮于饱和脂肪酸甘油酯中，该甘油酯预先经尽可能少的热量使之熔化。然后将该混合物倒入2g标称容量的栓剂模中，冷却。
制剂7按下述方法制备悬浮液，该悬浮液每5ml剂量含50mg活性成份。
活性成份 50mg羧基甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香料 适量着色剂 适量净化的水，加至总量 5ml将活性成份经过45目U.S.筛，与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑的软膏。用一部分水稀释苯甲酸溶液并冲淡，香料和着色剂，搅拌下加入上述软膏中。然后加入足够的水份，以得到所需的体积。
制剂8按下述方法制备静脉注射制剂活性成份 100mg等渗盐水 1，000ml通常，上述成份的溶液以每分钟1ml的速度静脉注入到治疗对象体内。
通常，用(1)含油基质，即固定油或烃类，如白凡士林或矿物油，或(2)吸收剂基质，即无水物质或能够吸水的物质，如无水羊毛脂，来制备药膏。一般，基质形成后，无论其为油性或吸水性，加入一定量的活性成份以得到所需要的浓度。
乳剂为油/水乳液。它由油相(内相)，包括常用固定油、烃类等如蜡、凡士林、矿物油等，和水相(连续相)，包括水和任何水溶性的物质如加入的盐所构成。这两相用乳化剂稳定，例如，表面活性剂如十二烷基硫酸钠;亲水胶体如何拉伯胶、胶态白土、硅酸镁铝等。形成乳液后，加入一定量的活性成份以达到所需要的浓度。
药胶包括选自油基质、水，或悬浮一乳液基质的一个基质，例如前面所述的基质。于该基质中加入胶凝剂，它在基质中形成一个母体，增加基质的粘度。胶凝剂的实例是羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入胶凝剂之前于制剂中加入所需浓度的活性成份。
加入到本发明制剂中的活性成份的量并不严格;该浓度范围应足以使制剂以一定的量方便地施用到用药部位，并释放出所需数量的活性成份。
以下进行的实验用来表明本发明化合物抑制5α-还原酶的功能。
细胞培养用Hs68人体生殖器皮肤的成纤维细胞来测量5α-还原酶的活性，该细胞最初由American Type Culture Collection(Rockville，MD)购得。该细胞是生长在加有10%补充有两性霉素B(0.25mg/ml)和艮他霉素(25.0mg/ml)(GIBCO，Grand Island，NY)的提取过的胎儿牛血清的Dulbecco′s Modified Eagle′g介质(DMEM)中。该血清在加到该介质之前，与右旋糖酐涂敷的活性炭一起培育，提取出内源类固醇。将该细胞在95%空气、5%CO2的气氛中，保持在37℃，每7-10天经胰蛋白酶-乙二胺四乙酸溶液(0.025%胰蛋白酶，0.265mM EDTA)处理。在检测之前，收集上述的Hs68细胞，分布到福尔肯(Falcon)六井板上(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)，密度为每井6×104个细胞。使该细胞生长4-5天，或直到约它的80%达到融合。
检测方法Ⅰ将未标记的睾酮(Sigma Chemical Co.，st.Louis，MO)溶于无水乙醇，随后加入[7-3H(N)]-睾酮(23.3居里/毫摩尔，New England Nuclear，Boston，MA)制备基质。在氮气流下将该类固醇溶液干燥，然后于介质中再生。
检测方法Ⅱ用于该方法的基质是[14C]-睾酮(50毫居里/毫摩尔)(New England Nuclear，Boston，MA)。在氮气流下将可分量的基质干燥。加入30微升的乙醇，然后将该睾酮溶于适当体积的介质中。
样品的制备在无水乙醇中溶解待测试的化合物，以获得所需要的浓度。随后用介质稀释该待测化合物，这一过程由Biomek 1000 Automated Laboratory Workstation(Beckman Instruments，Palo Alto，CA)完成。将留在样品井中的介质抽吸掉，换上新鲜的介质。然后将待测化合物加到该井中，随后加入0.5ml基质。将该培养混合物的体积保持在2.0ml。最后基质的浓度为12μm。待测化合物的浓度为0.001-150μm。为了说明该基质的无酶催化的代谢作用，还包括另外三个含介质和基质但没有细胞的井(本底)。将这些板放回培养器中培养四个小时。
培养完后，收集该介质，将其转移到含 5ml-乙醇(9∶1)的萃取管中，每个管内已加入20-250μg未标记的载体类固醇(雌三醇，雌二醇，雌酮，5α-雄甾稀-3α，17β-二酮，5α-雄甾烷-3β，17β-二酮，4-雄甾稀-3，17-二酮，5α-雄甾烷-3，17二酮，睾酮，和5α-二氢睾酮)(Steroloids，Inc.，Wilton，NH)。在检测方法Ⅰ中，萃取管还分别含有1，000和10，000dpm的[4-14C]-二氢睾酮(50-60毫居里/毫摩尔)和[4-14C]-睾酮(50毫居里/毫摩尔)(New England Nuclear，Boston，MA)。这些[14C]-类固醇包括作为回收标准，用来确定过程中所损失的量。在萃取管中还加入少量Nacl以防止发泡。将样品旋转大约30秒，然后，在500×g离心旋转10分钟。收集有机相，干燥样品，再溶于二氯甲烷-甲醇(9∶1)中，用下面所述方法的一种进行薄层色谱分析。
色谱分析方法Ⅰ(两维的)将萃取的样品涂到0.25mm厚的硅胶60F254薄层色谱板上(EM Science，Cincinnati，OH)。将该板在第一维方向上用含二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-乙酸(160∶38∶1.5∶0.5，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶剂体系展开。将该板从溶剂池中移出，干燥，然后，于含有二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(180∶19∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶剂体系中进行第二维方向上的展开。
色谱分析方Ⅱ(一维的)将萃取的样品涂到0.25mm厚的硅胶60F254薄层色谱板上(EM Science，Cincinnati，OH)。使该板在含有环己烷-乙酸乙酯(1∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)、或者氯仿-乙酸乙酯(3∶1，Mallinckrodt Inc.，Paris，KY)的溶剂体系中展开。这两种溶剂体系都能产生适当的分离，并且，与上述两维体系相比，能获得更高产率。
在254mm UV光下检查这些板，有可见的斑点显出。然后，按照Wright，R.S.，“A reagent for the non-destructive localization of steroids and some other lipophilic materials on silicagel thin-layerchromatograms，”J.Chromatogr.59;220-221(1971)中所述的方法，用樱草灵(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)(0.001%的丙酮-水(4∶1)喷涂这些板，这种方法可在365mmUV光下检别出其它的类固醇。直接用Ambis Radioanalytic Imaging System(Ambis Systems，Inc.，San Diego，CA)分析用检测方法Ⅱ制得的样品。对于用检测方法Ⅰ的样品实验，用塞有玻璃绒的巴斯德吸管将斑点从板上刮下，该吸管与真空系统相连。通过加入0.2ml二氯甲烷、随后用2.0ml甲醇洗两次，将该类固醇直接洗脱到闪烁管中。蒸发有机溶剂，加入10.0ml闪烁液体(Ready Organic，Beckman Instruments，Inc.Fullerton，CA)。用液体闪烁色谱分析样品。
在除去萃取介质的过程之后，用经磷酸盐缓冲过的盐水(PBS，PH7.4)洗涤细胞，然后经胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.025%胰蛋白酶，0.265mM EDTA)收集该细胞。集中这些细胞，在1400×g条件下离心旋转5分钟。倾析上层液体，将该细胞重新悬浮于PBS中。在Coulter Counter Model ZM(Coulter Electronics，Ltd.，Luton Beds，England)中将可分量的细胞悬浮液计数。剩余的细胞经超声波处理，按Bradford，M.M.，“A rapid and sensitive method for protein quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding”Anal.Biochem，72;248-254(1976)所述的方法确定蛋白质数量。对于过程中损失量作了校正，数据用百分抑制表示，以类固醇的浓度计，单位是皮摩尔/mg蛋白质或皮摩尔/105细胞。
评价结果列于表Ⅰ。所用的百分抑制从0%至100%，其中0%等于没有活性，100%等于完全抑制。
表 Ⅰ实施例 浓度μM %抑制1A 1.00 97.981B 1.00 92.702 1.00 1003 0.316 1004 0.316 82.065 1.00 1006 1.00 1007 1.00 1008 1.00 1009 1.00 10010 1.00 10011 1.00 59.1612 1.00 78.7013 1.00 31.9614 15.00 31.6615 3.16 10016 0.316 80.0017 1.00 10018 1.00 69.7719 1.00 93.2420 1.00 86.6021 1.00 10022 0.316 40.6923 0.316 76.4924 0.316 4.9625 0.316 35.9026A 0.316 82.5626B 0.316 76.3627 0.316 44.7028 0.316 78.0329 0.316 56.1330 0.316 38.4531 0.316 82.12
表 Ⅱ实施例 浓度μM %抑制32 1.00 81.6034 1.00 94.2335 1.00 76.1936 150.00 43.8937 1.00 39.9838 1.00 34.0040 0.316 25.6341 15.00 58.3842 0.316 10.9043 0.316 11.8744 0.316 5.7045 3.16 72.1646 15.00 69.9047 0.316 49.6848 0.316 4.3649 0.316 65.7450A 0.316 83.2850B 0.316 83.9951 1.00 95.1452 1.00 71.8553 0.316 74.7854 0.316 73.7855 0.316 17.3356 0.316 74.7857 0.316 66.6058 0.316 65.7259 0.316 71.9060 0.316 86.7061 0.316 61.4664 0.316 91.5065 0.316 95.60
显然，本说明书和实施例是用来说明，而不是限定，在不脱离权利要求书所限定的本发明的精神和范围的条件下，可以作出各种改进和变化。
权利要求
1.制备下式化合物或其药物可接受的盐的方法，
其中R是氢，C1-C4烷基，未取代或取代的苯(C1-C4)烷基；Z和Z1可分别或同时选自于氢和C1-C4烷基，或Z和Z1的其中之一与R5结合，形成碳碳键；Y是氢或甲基、或与R1结合、形成碳碳键；R1是氢、或与Y或R3的其中之一结合，形成碳碳键；R2是氢或C1-C4烷基；R3是氢、或与R1结合、形成碳碳键；R4是氢、或与R5结合、形成碳碳键；R5是氢、或与Z和Z1的其中之一形成碳碳键；n是1或2；X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基、C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、巯基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、或基团-A-R6，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；R6是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基；条件是(a)至少R1和R5中有一个是氢；(b)当R是氢、甲基、乙基或苯甲基，X不是氢或甲氧基；和(c)当R是甲基，R2不是甲基，该方法包括(1)在惰性或基本上惰性或混合溶剂中还原六氢苯并[f]喹啉酮，得到通式Ⅰ的R2为氢的八苯并[f]喹啉酮，将其分离出；或(2)在惰性或基本上惰性或混合溶剂中，在碱的存在下，使所说的八氢苯并[f]喹啉酮与化合物R-EAA反应，对其进行N-烷基化，得到通式Ⅰ的、其中R是C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C4)烷基和R2是氢的、N-烷基化的八氢苯并[f]喹啉酮，将其分离；或(3)在惰性或基本上惰性或混合溶剂中，在碱的存在下，使通式Ⅰ的、其中R是C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C4)烷基的N-烷基化的八氢苯并[f]喹啉酮与亲电子烷基化剂R2-EAA反应，得到通式Ⅰ的、其中R2是C1-C4烷基和R是C1-C4烷基或未取代或取代的苯(C1-C4)烷基的2-烷基-N-烷基-八氢苯并-[f]喹啉酮，将其分离出；或(4)从N-(取代的)-八氢苯并[f]喹啉酮中除去N-(氨基)-，分离出通式Ⅰ的R为氢的八氢苯并[f]喹啉酮；或(5)在非质子传递的溶剂中、在碱的存在下，使八氢苯并[f]喹啉酮与硫或硒亲电子试剂反应，进行氧化消去反应，分离出通式Ⅰ的△1或△5六氢苯并[f]喹啉酮；或(6)在非质子传递的溶剂中、在酸或碱催化剂的在下，使△1六氢苯并[f]喹啉酮异构化，分离出通式Ⅰ的△10b六氢苯并[f]喹啉酮；或(7)在惰性或基本上惰性或混合溶剂中，使1-甲基-1-(2-氧代-1，2，3，4-四氢萘基)丙酸与氨或伯胺反应，分离出通式Ⅰ的Y为甲基的△4a化合物。
2.根据权利要求1的方法，制备如下化合物或其药物可接受的盐，其中R 是氢或C1-C4烷基;Z和Z1分别或同时为氢或甲基;Y是氢或甲基，与4a位的氢形成反式构型;R1，R3，R4和R5是氢;R2是氢或甲基;n是1或2;X是卤素，CF3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基或-A-R6，其中A是C1-C4亚烷基，R6是C1-C4烷氧基羰基;条件是(b)当R是氢、甲基或乙基，X不是氢或甲氧基;和(c)当R是甲基，R2不是甲基。
3.根据权利要求2的方法，制备如下化合物或其药物可接受的盐，其中R是氢或甲基;Z和Z1是氢或甲基;Y是氢或甲基，与4a位的氢形成反式构型;R1，R3，R4和R5是氢;R2是氢或甲基;n 是1或2;X是卤素，CF3，或C1-C4烷基;条件是(c)当R是甲基，R2不是甲基。
4.根据权利要求3的方法，制备反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
5.根据权利要求3的方法，制备反-d1-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
6.根据权利要求3的方法，制备反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
7.根据权利要求3的方法，制备(一)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
8.根据权利要求3的方法，制备(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮。
9.制备下式化合物或其药物可接受的盐的方法，
其中X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基、C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、巯基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、或基团-A-R6，其中A是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C2-C4烷基氨基磺酰基;n是1或2;该方法包括，在惰性或基本上惰性或混合溶剂中，使3，4-二氢-1-甲基-2-(1-苯乙氨基)萘与α，β-不饱和羰基化合物反应，氢化所得的反应产物，分离出通式Ⅱ的化合物。
10.制备下式化合物或其药物可接受的盐的方法，
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1分别或同时选自氢和C1-C4烷基;Y是氢或甲基;R2是氢或C1-C4烷基;n是1或2;X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基、C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C6二烷基酰氨基、巯基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、或基团-A-R6，其中A是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;该方法包括a)使1-甲基-2-四氢萘酮与光学活性的胺反应，得到相应的1-甲基烯胺;和b)使该1-甲基烯胺与α，β-不饱和羰基化合物反应，得到相应的亚甲基苯并环辛烷-4-酮;和c)使该亚甲基苯并环辛烷-4-酮与碱金属醇盐反应，得到相应的2，3，4，4a，9，10-六氢-4a-甲基-菲-2-酮;和d)氧化分裂所说的菲-2-酮，得到相应的3-[1-甲基-1-(2-酮基-1，2，3，4-四氢萘基)]丙酸;和e)使所说的丙酸与氨或伯胺反应，得到相应的10b-甲基-1，2，3，4，6，10b-六氢苯并[f]喹啉-3-酮;f)还原所说的六氢苯并[f]喹啉-3-酮，得到相应的如上定义的八氢苯并[f]-喹啉-3-酮。
11.制备医药制剂的方法，包括使下式化合物或其药物可接受的盐与一种或多种制药可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1分别或同时选自氢和C1-C4烷基，或Z和Z1的其中之一与R5结合、形成碳碳键;Y是氢或甲基、或与R1结合、形成碳碳键;R1是氢、或与Y或R3的其中之一相结合、形成碳碳键;R2是氢或C1-C4烷基;R3是氢、或与R1结合、形成碳碳键;R4是氢、或与R5结合、形成碳碳键;R5是氢、或与Z或Z1的其中之一结合、形成碳碳键;n是1或2;X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基、C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、巯基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、或基团-A-R6，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;R6是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;条件是(a)至少R1和R5中有一个是氢;(b)当R是氢、甲基、乙基或苯甲基，X不是氢或甲氧基;和(c)当R是甲基，R2不是甲基。
12.权利要求9的方法，其中所说的化合物选自反-d1-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮或其制药可接受的盐;反-dl-4，8-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮或其制药可接受的盐;反-d1-8-溴-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮或其制药可接受的盐;(-)-(4aR)-(10bR)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮或其制药可接受的盐;(+)-(4aS)-(10bS)-8-氯-4-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10b-八氢苯并[f]喹啉-3-酮;或其制药可接受的盐。
13.一种美容处理成人中患有的雄性化脱发、雄性斑秃或多毛症的方法，该方法包括使用下式化合物或其药物可接受的盐
其中R是氢、C1-C4烷基、未取代或取代的苯(C1-C4)烷基;Z和Z1分别或同时选自氢和C1-C4烷基，或Z和Z1的其中之一与R5结合、形成碳碳键;Y是氢或甲基、或与R1结合、形成碳碳键;R1是氢、或与Y或R3的其中之一结合、形成碳碳键;R2是氢或C1-C4烷基;R3是氢、或与R1结合、形成碳碳键;R4是氢、或与R5结合、形成碳碳键;R5是氢、或与Z或Z1的其中之一结合、形成碳碳键;n是1或2;X是氢、卤素、NO2、氰基、CF3、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基、C1-C6烷氧基羰基，氨基，C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、巯基、C1-C6烷基硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、或基团-A-R6，其中A是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、或C2-C6亚炔基;R6是卤素、羟基、CF3、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基酰氨基、酰氨基、C1-C4烷基酰氨基、C1-C4二烷基酰氨基、C1-C4烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或C1-C4烷基氨基磺酰基;条件是(a)至少R1和R5的其中之一是氢;(b)当R是氢、甲基、乙基或苯甲基，X不是氢或甲氧基;和(c)当R是甲基，R2不是甲基。
14.将下式化合物的外消旋体拆分成其光学异构体的方法，
其中R是氢或C1-C4烷基;Z和Z1分别或同时选自氢和C1-C4烷基;Y是氢;R1、R2、R3、R4和R5是氢;n是1或2;和X是氢、卤素、NO2、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巯基、或C1-C6烷基硫基;该方法主要包括以下步骤(a)使外消旋体的甲醇溶液与强酸接触，得到1-(2-甲氧基羰基乙基)-2-(氨基)-1，2，3，4-四氢萘;(b)使由步(a)所得的四氢萘与光学活性的二-对甲苯甲酰酒石酸的甲醇溶液相接触，得到相应的四氢萘盐;和(c)用碱处理步骤(b)所得的盐，得到基本上一种光学活性的异构体。
15.二-对甲苯甲酰-(D)-或(L)-酒石酸与具有以下通式的化合物的反式异构体所形成的盐，
其中R是氢或C1-C4烷基;Z和Z1分别或同时选自氢和C1-C4烷基;n是1或2;和X是氢、卤素、NO2、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、巯基、或C1-C6烷基硫基。
全文摘要
本发明关于六氢和八氢苯并(f)喹啉-3-酮、含这些化合物的药物制剂及其作为类固醇5α-还原酶抑制剂的使用方法。
文档编号A61K31/435GK1071418SQ92111068
公开日1993年4月28日 申请日期1992年8月20日 优先权日1991年8月21日
发明者J·E·奥迪亚, K·S·赫希, C·D·琼斯, D·E·劳霍恩, L·A·麦奎德, L·O·魏格尔 申请人:伊莱利利公司