专利名称：苯并茚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的药理活性苯并〔e〕茚衍生物，其制备方法和含有这些化合物的药物制剂，还涉及这些苯并〔e〕茚衍生物治疗某些疾病的用途以及制备适于治疗这些疾病的药物制剂的方法。
本
发明内容
提供了式(Ⅰ)的新的苯并〔e〕茚衍生物、立体异构体和光学活性异构体以及它们可能的混合物，还有这些化合物的酸加合盐及季铵衍生物，
式中A代表式alk-NR1R2的基团，其中
alk为任选带有羟基取代基的C2-7亚烷基，R1和R2各自独立代表氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7炔基、单(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基，二(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基或C3-7-环烷基;或R1和R2共同与氮原子相联形成4-7元环，环上还可任选地有一个氧原子或另一氮原子，后者又可带有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基或C1-3烷基，这些取代基上又可带有羟基、甲氧基或卤原子或卤代苯基;
R1和R2共同与氮原子相连形成苯二甲酰亚胺基，或A代表嘧啶基、2，3-环氧丙基或式-C(O)NHR3基团，其中，R3代表C1-7-烷基，C2-C7-烯基或C3-8-环烷基，R系指氢或C1-7-烷基。
本发明化合物具有有价值的安定-镇静、抗惊、止痛、抗心绞痛、局麻和抗炎作用。
全说明书中所用的“烷基”是指具有给定碳原子数的直链或支链饱和脂肪烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。“烯基”是指具有给定碳原子数的直链或支链烯基，如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-己烯基等。“炔基”包括含有至少一个三键的直链或支链脂肪族烃基(例如炔丙基等)。“C3-7-环烷基”是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基。“4到7元环”芳香的、或部分饱和或完全饱和的杂环是指含有一个氮原子并任选含一氧原子或另一氮原子(例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑啉基、吡咯烷基等)，后者杂原子上可有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、或C1-3-烷基取代，后者又可带有羟基、甲氧基或卤原子。“卤原子”包括所有4个卤素原子(氟、氯、溴和碘)。
在结构上最接近的以前的化合物具有抗病毒或抗炎作用〔I1.Farmaco.科学版，30.568-580(1975);Arch.Pharm.(Weinheim)316，309-315(1983)〕。
本发明的另一内容是提供了制备式(Ⅰ)的苯并〔e〕茚衍生物、立体异构体和施光学异构体以及它们可能的混合物，还提供这些化合物的酸加合盐和季铵衍生物，该方法包括有
a)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物与式(Ⅳ)的含卤素化合物在碱性缩合剂存在下反应生成式
(Ⅰ)化合物，式Ⅰ中A代表2，3-环氧丙基，
(Ⅱ)式中Q代表式＝N-OH基团，R含义同前，(Ⅳ)式中L代表卤素，R4和R5共同代表氧;
b)为了制备式(Ⅰ)中A代表式alk-NR1R2基团，式中alk、R1和R2的含义同前的化合物，b1)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基、R的含义同前)或其酸加合盐与式(Ⅲ)的含卤素化合物反应，
式中alk、R1和R2的含义同前，L代表卤素，或者与式(Ⅲ)的酸加合盐在碱性缩合剂存在下反应;或
b2)式(Ⅰ)化合物(式中A代表2，3-环氧丙基)与式(Ⅴ)的胺反应，
式中R1和R2含义同前，R6为氢;或b3)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表氧或硫，R含义同前)与式(Ⅲ)化合物反应(式中alk、R1和R2含义同前，L代表式H2N-O-基)，或在碱性缩合剂存在下与(Ⅲ)的酸加合盐反应;或c)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚化合物(式中Q代表式＝N-OH基，R含义同前)在碱性缩合剂存在下与式(Ⅶ)的卤代嘧啶(式中Hlg代表卤素)反应生成式(Ⅰ)中A为嘧啶基的化合物;或d)式(Ⅱ)苯并〔e〕茚衍生物(Q为式＝N-OH基，R含义同前)与式(Ⅵ)的异氰酸酯(式中R3含义同前)反应，
R3-NCO(Ⅵ)，生成式(Ⅰ)中A为-C(O)NHR3的化合物，如若需要，可将这样得到的式(Ⅰ)化合物转变成药用酸加合盐或季铵衍生物，或将式(Ⅰ)的盐游离出其游离碱，和(或)分出主体异构物和(或)光学异构物。
在方法a)制备本发明式(Ⅰ)中A为2，3-环氧丙基的化合物时，是将式(Ⅱ)化合物(Q代表式＝N-OH基)与式(Ⅳ)化合物(式中L代表卤素，R4和R5共同代表氧)反应。该反应在碱性缩合剂存在下进行。为此优选用碱金属氢化物或碱金属氨化物。优选用适当的钠化合物，但也可用氢化钾或氨钾。反应在惰性非质子性溶剂中进行，优选为偶极性非质子或非极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、苯或其同系物，或这些溶剂的混合物。反应温度可在0℃～120℃之间，优选的反应温度是40-50℃。
在方法b)制备本发明式(Ⅰ)中A为alk-NR1R2的化合物时，用b1)方法时，是将式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基)，在碱性缩合剂存在下与式(Ⅲ)的卤素化合物或其酸加合盐反应。碱性缩合剂可用碱金属氢化物、碱金属氨化物、碱金属氢氧化物或它们的混合物。若用碱金属的氢化物或氨化物，反应在非质子性溶剂中进行，优选为偶极性非质子或非极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮苯或其同系物以及这些溶剂的混合物)。如碱性缩合剂用碱金属氢氧化物，反应在质子性或偶极性非质子溶剂中进行，优选用水、脂肪醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。反应温度为0℃～120℃，但优选为40℃～50℃。
本发明的方法b2)是式(Ⅰ)中A为2，3-环氧丙基的化合物与式(Ⅴ)的胺反应。该反应通常在质子性溶剂、最好是脂肪醇中进行，温度为0℃～120℃，但反应也可在无溶剂下进行。此时反应在密闭反应器中于提高的温度、优选50～100℃进行。这样得到的式(Ⅰ)化合物可按已知的方法从反应混合物中分出，例如蒸除溶剂后将剩余物结晶或真空分馏。
本发明的方法b3)是式(Ⅱ)中Q为氧或硫的化合物与式(Ⅲ)化合物(式中L代表式H2N-O-基)或式(Ⅲ)的酸加合盐在碱性缩合剂存在下反应。碱性缩合剂可用有机碱(例如吡啶、哌啶或吗啉)。反应在质子性或偶极性非质子溶剂中进行。质子性溶剂优选为脂肪醇，偶极性非质子溶剂优选用二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。反应温度为0℃～120℃，优选为70～100℃。这样得到的式(Ⅰ化合物可用已知方法自反应混合物中分出，例如将溶剂蒸干而得。
在方法c)制备本发明式(Ⅰ)中A为嘧啶基的化合物时是将式(Ⅱ)化合物(式中Q为式＝N-OH基)，与式(Ⅶ)的卤代嘧啶反应。反应在碱性缩合剂存在下进行。为此优选用碱金属氨化物或碱金属氢化物。反应在惰性溶剂中进行，例如醚类(如四氢呋喃、或二丁醚)，苯或其同系物。反应温度为30℃～140℃，优选在50～100℃进行。
制备本发明式(Ⅰ)中A为-C(O)NHR3的化合物用方法d)时，是将式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(Q为式＝N-OH基)与式(Ⅵ)的异氰酸酯反应。反应在非极性非质子溶剂中进行，优选用苯或其同系物、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或它们的混合物。反应温度0℃～80℃，优选为15°～30℃。用本身已知的方法可将生成的式(Ⅰ)化合物自反应混合物中分出，例如将溶剂蒸发而得到。
在本发明的方法中用作原料的式(Ⅱ)中Q为式＝N-OH基的苯并〔e〕茚衍生物可按J.Chem.Soc.1952，3605-3607或同上，1958，2437-2440中所述的方法制备。式(Ⅱ)中Q为氧或硫的苯并〔e〕茚衍生物可按J.Chem.Soc.1958，10800-4中所述方法制备。
式(Ⅲ)化合物可按例如在匈牙利专利No.201324或J.Pharm.Sci.58，138-141(1969)所述的方法制备。
式(Ⅴ)的胺、式(Ⅵ)的异氰酸酯和式(Ⅶ)卤代嘧啶是商品或可按已知方法制备。
本发明式(Ⅰ)化合物具有有价值的安定-镇静、抗惊、止痛、抗心绞痛、局麻和抗炎作用，同时它们只有微弱的毒性。
本发明的新化合物的生物活性用如下试验方法表法Ⅰ.急性毒性用体重20-25g NMRI种雌雄小鼠，每个剂量为6-10只动物。受试化合物口服，用药体积为20ml/kg。最大剂量1000mg/kg，动物给药后观察7天。小鼠一直置于室温下的塑料笼中，可自由饮水及摄食标准小鼠饲料。用Litchfield和Wilcoxon方法〔Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F.W.J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99(1949)〕确定毒性数据，结果列于表1。
＊数据来自文献
2.安定-镇静作用用小鼠测定对海索比妥麻醉加强作用，每个剂量组用6只动物，受试物口服给药，是在受试组与对照组静注40mg/kg海索比妥后，引起睡眠1小时后给药，动物的睡眠时间是对照组的2.5倍以上时认为是阳性反应。由这样转换的数据计算出ED50〔Kaergaard Nielsen C.等Arch.Int.Pharmacodyn.2，170(1967)〕，结果列于表2。
表2对海索比妥麻醉小鼠的作用
按Borsy等的方法测定对自发活动的抑制作用。每三只小鼠为一组，各组给不同剂量的受试化合物，口服给药。然后将受试动物置于Dews装置中。计数30分钟内该装置中红外线光被遮断的次数，从所得数据用线性回归确定50%抑制的剂量(ID50)〔Borsy，J.，Csanyi，E.，Lazar，I.Arch.Int.Pharmacodyn.124，1(1960)〕。数据列于表3中。
表3活动抑制作用
对化合物组中活性最强的化合物实施例17化合物进行了详细的安定和镇静作用的试验，以便证明该化合物是否对人有抗精神病和抗焦虑的治疗作用。
Ⅱ.A.抗精神病作用抗精神病(神经安定)作用是用对已学会的条件回避反射的抑制作用来测定。在开始学习时Wistar雄性大鼠，体重120-150g，实验装置用穿梭盒，盒分成二部分，各为24×24.5×23cm，用壁分开，壁上开一个6×9cm的门。动物在对适当的警告刺激作出反应时，为避免(非条件性的)惩罚刺激，由盒的一个区域经过门到另一区域，这种警告是种条件刺激(CS)，为白色闪光(1Hz)，为时15秒，是在动物实际所处的区域警告。非条件刺激(US)是0.6mA强度的电击，是在条件刺激的最后5秒钟时随机加到大鼠的爪上。在CS时和US时，动物由盒的这一区域跑到另一区域，分别定义为回避和逃逸反应。这两种反应均中止了实际的刺激并停止了试验。直到下一次试验之间的时间间隔为15秒(试验间隔，ITI)。一天做一个实验，一个实验由80次试验组成，学习效率是用总的回避成功的百分率来表示。神经安定药的作用是用具有稳定的条件反射，并至少有75%学习效率的动物来测定。每周给药一次，在穿梭箱测定前1小时给药。为了计算神经安定作用(50%抑制时的剂量，ID50)将用药后所得结果与前一天结果(对照)加以比较。锥体束外综合症，是限制神经安定药物用于人的最重要的副作用，它可以在实验动物上形成强直性昏厥来表示。我们实验按照Morpurgo方法用150-160gWistar大鼠进行。给药后60分钟出现的强直性昏厥这样打分把每只动物的两前肢放到高3cm的橡皮塞上10秒钟，然后再放到高9cm的同样的橡皮塞上10秒钟，如果实验动物在10秒钟内未能从低橡皮塞和高橡皮塞上放下脚来，每只脚分别打分0.5和1(最高总分为3)。在4小时内每30分钟重复1次，得分与强直性昏厥程度成比例。得到的结果用来计算最低有效剂量〔MED，产生统计学上显著性变化的最低剂量，参见Morpurgo，C.，Arch.Int.Pharmacodyn.，137，87(1962)〕，得到的数据列于表4。
表4对大鼠的神经安定作用
＊强直性昏厥MED
条件反射ID50从上表的数据可以看出实施例17化合物的神经安定作用优于硫利哒嗪但不如氯丙嗪，但副反应与主作用的剂量比都比这两个对照药好。因此实施例17化合物在治疗患者时可望更安全。
Ⅱ.B.抗焦虑作用用Vogel等的方法试验抗焦虑作用。体重160-180g雄性Wistar大鼠自由摄食和饮水分别为24和48小时。试验前2小时腹腔注射受试物质和载体物质。动物所处的实验空间中的饮水经插入的管导入。动物每舐食20次水，经饮水管放出强度为2mA的电流刺激。记录5分钟内动物为解渴而忍受刺激的次数。治疗效果用耐受否刺激的百分增加率表示。确定每个受试化合物的最低有效剂量(MED)〔Vogel，J.R.，Beer，B.，Clody，D.E.Psychopharmacologia(Berl.)21，1(1971)〕得到的数据列于表5
表5对大鼠的抗焦虑作用
由上表可以看出实施例17化合物优于对照药以数量级计。
因此可以证明实施例17化合物服用高剂量时为神经安定作用，而低剂量时为抗焦谍作用。
Ⅲ.抗惊作用按照改进的Benziger和Hane方法进行对戊四唑惊厥的抑制试验。体重20-25g NMRI种小鼠6只一组，动物分别灌胃以受试化合物和无受试物的辅料，1小时后腹腔注射125mg/kg戊四唑，记录下肢伸肌的强直情况〔Benziger，R.，Hane，D.Arch.Int.Pharmacodyn.，167，247(1967)〕。
按照Stone方法用小鼠测定对烟碱惊厥和致死的抑制作用。受试物灌胃1小时后，静脉注射1.4mg/kg烟碱，记录治疗组和对照组在1小时内产生的惊厥和死亡数〔Stone，C.C.，Mecklenburg，K.L.，Torchiana，M.L.，Arch.Int.Pharmacodyn.，117，419(1958)。
按照Litchflied和Wilcoxon方法确定ED50值，结果列于表6。
表6对小鼠的抗惊作用
Ⅳ.止痛作用按照Newbould方法用NMRI种体重为20-25g小鼠进行试验。分别给受试化合物和辅助料1小时后给动物以0.75%乙酸、体积为20ml/kg，从给乙酸后的第5分钟开始计数5分钟内特征性的“翻滚反应”的次数。治疗组和对照组均观察翻滚次数，每组至少有10只动物，用线性回归方法确定50%抑制作用的剂量(ID50)〔Newbould，B.B.，Brit.J.Pharmacol.，35，487(1969)〕，结果列于表7。
表7对小鼠的止痛作用
Ⅴ.抗心绞痛作用用体重180-220g雄性大鼠进行试验，动物用氯醛糖-乌拉坦麻醉。用标准Ⅱ输出的针电极记录心电图，按Nieschultz方法试验抗心绞痛作用。静脉注射4NE/kg glanduitrine造成实验性冠状动脉供血不足。治疗组和对照组给glanduitrine前后测定T-波幅值〔Nieschultz，E.，PoDendiker，K.，Hoffmann，I.Arzneim.-Forsch.，5，680(1955)〕，结果列于表8。
表8对大鼠的抗心绞痛作用
Ⅵ.局麻作用按照Truantd′Amato方法进行此试验。用1cm长针头注射0.2ml受试物质到股骨中部的坐骨神经周围。麻醉作用的标准是用爪肌运动控制的丧失来判断。记录麻醉的持续时间，根据量效曲线计算50%有效浓度(EC50)，利多卡因用作参比物质〔Truant d′Amato，A.P.，Wiedling，S.，Acta Chir.Scand.，116，351(1958)〕，结果列于表9。
表9局麻作用
Ⅶ.抗炎作用按照Winter等人的方法用体重150-180g Wistar大鼠进行抗炎作用的试验。皮下注射0.1ml%角叉菜悬浮液到一个后爪的跖部。动物禁食12小时，但可随意饮水。受试物给药前1小时大鼠用自来水灌胃30ml/kg。经口给受试物及辅料，体积为10ml/kg，1小时后给角叉菜。在注射前和注射后3小时用汞-体积描记器测量被处理的后爪体积，并将体积的变化换算成毫升单位。用线性回归法确定导致30%抑制作用(ID30)的剂量〔Winter，C.A.，Risley，E.A.，Nuss，G.W.Proc.Soc.Exp.Bid.Med.，111，544(1962)〕，结果列于表10。
表10对大鼠的抗炎作用
本发明的另一内容是提供至少含有一个式(Ⅰ)化合物或其药用酸加合盐和(或)其季铵衍生物(作为活性成份)与适宜的惰性固体或液体药用载体混合的药物组合物。本发明的药物组合物可用已知方法制备，即将活性成分与适宜的惰性固体或液体载体或稀释剂混合，并将混合物制成盖仑制剂。
本发明的另一内容是式(Ⅰ)化合物或其药用酸加合盐和(或)其季铵衍生物用于制备有特定的安定-镇静、抗惊和抗心绞痛作用的药物组合物。
本发明还有一个内容是提供一种安定-镇静、抗惊和抗心绞痛治疗的方法，它是给患者以有效量的式(Ⅰ)化合物或其药用酸加合盐和(或)其季铵衍生物。
下面的非限制性的实施例对本发明作进一步说明。
实施例13-〔2，(N，N-二甲胺基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)在二甲基亚砜存在下于饱和(30-40%)碱金属氢氧化物(氢氧化钠和(或)氢氧化钾)的水溶液中转变成盐，得到的盐于40-50℃下与2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(15.85g，0.11mole)反应，搅拌，直到用薄层层析(硅胶60F254，乙醇∶氢氧化铵＝9∶1)检测反应混合物中无起始的肟存在。将反应混合物倒入600g冰水中，产物用400ml苯萃取，有机相用饱和食盐水溶液洗涤后无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，产物用正己烷萃取纯化。得量19.03g(70.9%)为油状物，盐酸盐(1/1)，m.p.237-241℃。
分析式 C17H21ClN2O(304.83)计算值C%＝66.98，H%＝6.94，Cl%＝11.63，N%＝9.19;
C%＝66.81，H%＝6.92，Cl%＝11.56，N%＝9.20.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝33922)250 nm(ε＝44506)260 nm(ε＝39153)实施例23-〔3-(N，N-二甲胺基)-丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，而是用3-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐(17.4g，0.11mole)。得量22.42g(74.9%)，为油状物，盐酸盐(1/1)，m.p.226-228℃。
分析式 C18H23ClN2O(318.84)计算值C%＝67.80，H%＝7.27，Cl%＝11.12，N%＝8.78;
实验值C%＝67.69，H%＝7.14，Cl%＝11.15，N%＝8.73.
UVλmax＝253 nm(ε＝43799)262 nm(ε＝38229)实施例33-〔2-(N，N-二乙胺基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，而是用2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐(18.93g，0.11mole)，得量23.21g(78.3%)，为油状物，盐酸盐(1/1)m.p.207-211℃。
分析式 C19H25ClN2O(332.87)计算值C%＝68.55，H%＝7.57，Cl%＝10.65，N%＝8.42;
实验值C%＝68.43，H%＝7.65，Cl%＝10.73，N%＝8.35.
UVλmax＝242 nm(ε＝33124)254 nm(ε＝48731)262 nm(ε＝38844)实施例4
3-〔2-(N-1-甲基乙基-2-丙胺基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，而用N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺盐酸盐(22.02g，0.11mole)。得量24.82g(76.5%)为油状物。盐酸盐(1/1)，m.p.190-197℃。
分析式 C21H29ClN2O(360.92)计算值C%＝69.88，H%＝8.10，Cl%＝9.82，N%＝7.76;
C%＝69.72，H%＝8.24，Cl%＝10.06，N%＝7.61.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝32826)253 nm(ε＝45125)261 nm(ε＝40103)实施例5(±))-3-〔1-(N，N-二甲胺基-2-甲基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐，而用1-氯-N，N-二甲基-2-丙胺(13.38g，0.11mole)。得量24.15g(84.9%)，为油状物。
分析式C18H23ClN2O(318.84)
计算值C%＝67.80，H%＝7.23，Cl%＝11.12，N%＝8.79;
C%＝67.74，H%＝7.18，Cl%＝11.23，N%＝8.67.
UVλmax＝243 nm(ε＝35307)252 nm(ε＝45796)260 nm(ε＝40066)实施例63-〔3-(2，N，N-三甲基胺基)-丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用3-氯-2，N，N-三甲基丙胺(14.92g，0.11mole)，得量27.57g(93.0%)，为油状物，盐酸盐(1/1)，m.p.194-196℃(异丙醇)。
分析式 C19H25ClN2O(332.822)计算值C%＝68.56，H%＝7.57，Cl%＝10.65，N%＝8.41;
C%＝68.41，H%＝7.45，Cl%＝10.68，N%＝8.36.
实验值UVλmax＝243 nm(ε＝33070)253 nm(ε＝42544)262 nm(ε＝36457)
实施例73-〔2-(N-吡咯烷基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用N-(2-氯乙基)-吡咯烷盐酸盐(18.71g，0.11mole)。得量20.95g(71.2%)，m.p.89-92℃(石油醚)，盐酸盐/乙醇(1/1/1)，m.p.219-227℃(乙醇)。
分析式 C21H29ClN2O2(376.94)计算值C%＝66.92，H%＝7.76，Cl%＝9.41，N%＝7.43;
C%＝66.90，H%＝7.56，Cl%＝9.37，N%＝7.40.
实验值UVλmax＝252 nm(ε＝47042)260 nm(ε＝41210)实施例83-〔2-(N-哌啶基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用N-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐(20.25g，0.11mole)。得量27.14g(88.0%)，为油状物，盐酸盐(1/1)m.p.209-214℃(异丙醇)。
分析式 C20H25ClN2O(344.89)计算值C%＝69.65，H%＝7.31，Cl%＝10.28，N%＝8.12;
C%＝69.70，H%＝7.28，Cl%＝10.22，N%＝8.02.
实验值UV
max＝244 nm(ε＝34500)252 nm(ε＝43988)260 nm(ε＝37981)实施例93-〔3-(N-哌啶基)-丙氧亚胺基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用N-(3-氯丙基)-哌啶盐酸盐(21.8g，0.11mole)。得量26.28g(81.5%)，盐酸盐(1/1)m.p.205-208℃。
分析式 C21H27ClN2O(358.93)计算值C%＝70.27，H%＝7.58，Cl%＝9.89，N%＝7.80;
C%＝70.30，H%＝7.55，Cl%＝9.90，N%＝7.74.
实验值UVλmax＝253 nm(ε＝37950)262 nm(ε＝38284)280 nm(ε＝12820)
实施例103-〔2-(六氢-1H-氮杂卓基)-乙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用1-(2-氯乙基)-六氢-1H-氮杂卓盐酸盐(21.8g，0.11mole)。得量26.42g(81.3%)，m.p.46-47℃，盐酸盐(1/1)m.p.208-219℃(乙醇)。
分析式 C21H27ClN2O(358.920)C%＝70.27，H%＝7.58，Cl%＝9.88，N%＝7.81;
计算值实验值C%＝70.30，H%＝7.64，Cl%＝9.76，N%＝7.80.
UVλmax＝243 nm(ε＝34766)253 nm(ε＝46986)261 nm(ε＝41378)实施例113-〔2-(N-吗啉代乙氧亚氨基)〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(20.47g，0.11mole)。得量24.77g(79.8%)。盐酸盐(1/1)，m.p.197-216℃。
分析式 C19H23ClN2O2(346.87)
计算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.65，H%＝6.68，Cl%＝10.25，N%＝8.15.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝33503)254 nm(ε＝43875)262 nm(ε＝38288)实施例123-｛3-〔4-(3-氯苯基(1-哌嗪-基〕-丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例1所述的方法，只是不用2-氯-N，N-二甲乙胺盐酸盐，而用1-(3-氯丙基)-4-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(34.06g，0.11mole)。得量34.46g(79.4%)，m.p.165-168℃(丙酮)，盐酸盐(1/1)，m.p.198-203℃(乙醇)。
分析式 C26H29Cl2N3O(470.45)计算值C%＝66.38，H%＝6.22，Cl%＝15.07，N%＝8.93;
C%＝66.42，H%＝6.18，Cl%＝15.11，N%＝8.90.
实验值UVλmax＝250 nm(ε＝69748)260 nm(ε＝41948)
实施例133-〔3-(N-苯二甲酰亚胺基)-丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氢-二氢-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)与氢化钠(4.8g，0.1mole)于二甲基甲酰胺(50%油状分散液)作用转变成盐，得到的盐于40-50℃与N-(3-溴丙基)-苯二甲酰亚胺(29.49g，0.11mole)反应。一直搅拌到用薄层层析(硅胶60F254，乙醇∶氢氧化铵＝9∶1)检测反应混合液中无原料肟为止。反应混合物中加入乙醇，用水稀释，滤集析出的产物。得量30.29g(78.8%)，m.p.161-163℃(甲乙酮)。
分析式 C24H20N2O3(384.44)计算值C%＝74.98，H%＝5.24，N%＝7.29;
C%＝74.81，H%＝5.24，N%＝7.44.
实验值UVλmax＝219 nm(ε＝51786)232 nm(ε＝39809)240 nm(ε＝37521)实施例143-(2-嘧啶基氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例13所述的方法，只是不用N-(3-溴丙基)苯二甲酰亚胺，而是用2-氯嘧啶(12.60g，0.11mole)。得量21.97g(79.8%)，m.p.176-178℃(异丙醇)，(E)-2-丁烯二酸盐(2/1)，190-195℃(乙醇)。
分析式 C38H30N6O6(666.67)计算值C%＝68.45，N%＝12.61，H%＝4.53;
C%＝68.47，N%＝12.58，H%＝4.47.
实验值UVλmax＝252 nm(ε＝100438)262 nm(ε＝93834)实施例153-〔1-(2，3-环氧)-丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)与氢化钠(4.8g，0.1mole)于二甲基甲酰胺(50%油状分散液)作用转变成盐，得到的盐于40-50℃与1，2-环氧-3-氯-丙烷(10.17g，0.11mole)反应。一直搅拌到用薄层层析(硅胶60F254，乙醇∶氢氧化铵＝9∶1)检测反应混合液中无原料肟为止。反应混合物中加入乙醇，用水稀释，得到的产物用苯萃取，蒸除溶剂，得到的产物不需进一步纯化。得量21.61g(85.3%)，m.p.74-76℃(正己烷)。
分析式 C16H15NO2(253.304).
计算值C%＝75.87，H%＝5.97，N%＝5.53;
实验值C%＝75.79，H%＝5.97，N%＝5.51.
UVλmax＝244 nm(ε＝32619)253 nm(ε＝41745)262 nm(ε＝35645)实施例163-｛3-〔N-〔1-甲基乙基)-2-丙胺基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15所述的方法。
b)按实施例15得到的产物(21.65g，0.085)与N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(9.51g，0.094mole)于乙醇中在混合物的沸点反应。回流直到用薄层层析(硅胶60，F254，乙醇∶氢氧化铵＝9∶1)检测不到反应液中有原料为止。蒸除溶剂，产物用酸-碱沉淀法纯化。得量26.82g(89%)。盐酸盐/水(1/1/1)，m.p.(79-186℃)(甲乙酮)分析式 C22H33ClN2O3(408.98)计算值C%＝64.61，H%＝8.13，Cl%＝8.67，N%＝6.85;
C%＝64.57，H%＝8.11，Cl%＝8.69，N%＝6.94.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝33743)253 nm(ε＝42625)262 nm(ε＝36938)
实施例173-〔3-(环丙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用环丙胺(5.37g，0.094mole)。得量21.37g(81%)，m.p.86-87℃(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，盐酸盐(1/1)，m.p.167-176℃(异丙醇)。
分析式 C19H23ClN2O2(346.87)计算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.71，H%＝6.65，Cl%＝10.22，N%＝8.00.
实验值UVmax＝241 nm(ε＝30179)252 nm(ε＝37285)261 nm(ε＝33263)实施例183-｛3-〔4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-羟基乙基)-哌嗪(12.24g，0.094mole)。得量24.71g(75，8%)，m.p.104-107℃。〔Z〕-2-丁烯二酸盐(1/2)，m.p.183-187℃。
分析式 C30H37N3O11(615.65)计算值C%＝58.53，H%＝6.06，N%＝6.83;
C%＝58.47，H%＝6.10，N%＝6.76.
实验值UVλmax＝214 nm(ε＝30800)254 nm(ε＝39011)263 nm(ε＝33671)实施例193-｛-3-〔4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-甲氧苯基)哌嗪(21.15g，0.11mole)。得量37.3g(83.7%)。盐酸盐(1/1)m.p.187-190℃。
分析式 C27H32ClN3O3(482.03)计算值C%＝67.27，H%＝6.69，Cl%＝7.36，N%＝8.72;
实验值C%＝67.21，H%＝6.63，Cl%＝7.37，N%＝8.68.
UVλmax＝242 nm(ε＝37553)252 nm(ε＝43057)260 nm(ε＝36165)实施例203-｛3-〔4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基〔-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(3-氯苯基)-哌嗪。得量41.63g(92.5%)，m.p.153-156℃。(Z)-2-丁烯二酸盐(1/1)，m.p.153-156℃。
分析式 C30H32ClN3O6(566.07)计算值C%＝63.65，H%＝5.70，Cl%＝6.26，N%＝7.43;
C%＝63.69，H%＝5.76，Cl%＝6.27，N%＝7.50.
实验值UVλmax＝244 nm(ε＝45139)252 nm(ε＝52298)262 nm(ε＝40837)
实施例213-(0-烯丙基胺甲酰基)-肟-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟(19.72g，0.1mole)于二氯甲烷中16～28℃下与异氰酸烯丙酯(9.14g，0.11mole)反应。搅拌反应液直到用薄层层析检查不到反应液中有原料肟为止。得量27.67g(98.7%)，m.p.161-166℃(异丙醇)。
分析式 C17H16N2O2(280.33)计算值C%＝72.84，H%＝5.75，N%＝10.00;
C%＝72.82，H%＝5.72，N%＝9.66.
实验值UVλmax＝243 nm(ε＝36067)250 nm(ε＝54527)260 nm(ε＝55017)实施例223-(0-环己基胺甲酰基)-肟-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例21所述方法，但不用异氰酸烯丙酯，而是用异氰酸环己酯(13.77g，0.11mole)。得量31.91g(99%)，m.p.176-184℃(异丙醇)。
分析式 C20H22N2O2(322.4)计算值C%＝74.51，H%＝6.88，N%＝8.69;
实验值C%＝74.57，H%＝6.92，N%＝8.67.
UVλmax＝244 nm(ε＝35713)252 nm(ε＝54914)260 nm(ε＝54564)实施例233-〔3-(环己胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用环己胺(9.32g，0.094mole)。得量23.97g(80%)，m.p.131-132℃(乙醇)。盐酸盐(1/1)，m.p.204-211℃(乙醇)。
分析式 C22H29ClN2O2(388.5)计算值C%＝67.94，H%＝7.52，Cl%＝9.12，N%＝7.20;
C%＝67.75，H%＝7.49，Cl%＝9.29，N%＝7.23.
实验值UVλmax＝244 nm(ε＝31696)253 nm(ε＝40483)262 nm(ε＝34411)282 nm(ε＝13685)301 nm(ε＝11670)
实施例243-｛3-〔4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(4-氯苯基)-哌嗪(18.49g，0.094mole)。得量32.5g(85.0%)，m.p.155-159℃(甲基)，盐酸盐(1/1)，m.p.199-211℃(乙醇)。
分析式 C26H29Cl2N3O2(486.46)计算值C%＝64.19，H%＝6.01，Cl%＝14.58，N%＝8.64;
C%＝67.23，H%＝6.13，Cl%＝14.41，N%＝8.99.
实验值UVλmax＝253 nm(ε＝55614)262 nm(ε＝44063)280 nm(ε＝15401)290 nm(ε＝18310)302 nm(ε＝14460)实施例25
3-｛3-〔4-(4-氟苯基-甲基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-〔(4-氟苯基)-甲基〕哌嗪(18.26g，0.094mole)。得量34.58g(91.0%)，m.p.114-116℃(乙醇)。盐酸盐(1/2)，m.p.207-213℃(乙醇)。
分析式 C27H32FCl2N3O2(520.49)C%＝62.31，H%＝6.19，F%＝3.65，Cl%＝13.62，N%＝8.07;
实验值C%＝61.89，H%＝6.42，F%＝3.53，Cl%＝13.62，N%＝8.12.
UVλmax＝242 nm(ε＝31569)253 nm(ε＝35082)262 nm(ε＝35370)290 nm(ε＝15891)302 nm(ε＝12381)实施例263-｛3-〔4-(4-氯苯基-甲基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-〔4-(4-氯苯基)-甲基〕-哌嗪(19.81g，0.094mole)。得量36.48g，m.p.138-140℃(乙醇)，盐酸盐(1/2)，m.p.207-214℃(乙醇)。
分析式C27H32Cl3N3O2(536.95)计算值C%＝60.39，H%＝6.01，Cl%＝19.81，N%＝7.83;
C%＝60.33，H%＝6.01，Cl%＝19.57，N%＝7.83.
实验值UVλmax＝244 nm(ε＝31425)263 nm(ε＝35082)281 nm(ε＝13726)292 nm(ε＝15911)304 nm(ε＝12727)实施例273-｛3-〔4-(吡啶-2-基)-1-哌嗪基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用1-(2-吡啶基)-哌嗪(15.34g，0.094mole)。得量30.80g(87%)，m.p.138-140℃(乙醇)，盐酸盐(1/2)，m.p.172-175℃(甲醇)。
分析式 C25H30Cl2N4O2(489.46)计算值C%＝61.35，H%＝6.18，Cl%＝14.49，N%＝11.45;
C%＝59.58，H%＝6.09，Cl%＝14.14，N%＝11.00.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝44245)262 nm(ε＝36093)282 nm(ε＝17853)290 nm(ε＝19404)300 nm(ε＝15677)实施例283-〔3-烯丙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按实施例15的方法进行。
b)按照实施例16 b)项的方法进行，但不用N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，而是用烯丙胺(6.28g，0.11mole)。得量20.84g(79%)，m.p.74-76℃(正己烷)，盐酸盐(1/1)，m.p.188-197℃(乙醇)。
分析式 C19H23N2ClO2(346，87)计算值C%＝65.79，H%＝6.68，Cl%＝10.22，N%＝8.08;
C%＝65.30，H%＝6.73，Cl%＝10.20，N%＝8.37.
实验值UVλmax＝243 nm(ε＝30817)253 nm(ε＝38826)262 nm(ε＝33850)281 nm(ε＝13200)290 nm(ε＝15532)302 nm(ε＝12690)实施例29(±)-3-(3-丙胺基-2-羟丙氧亚氨基)-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例15的方法进行。
b)按照实施例15得到的产物(21.61g，0.085mole)与丙胺(60.31g，1.02mole)在密闭耐压瓶中90-100℃(油浴中)加热反应12小时。过量的胺蒸除后，产物用酸-碱沉淀法进行纯化。得量22.04g(83%)，m.p.80-81℃(正己烷-乙酸乙酯＝1∶1)。盐酸盐(1/1)，m.p.217-220℃(乙酸乙酯)。
分析式 C19H25N2ClO3(348.88)
计算值C%＝65.42，H%＝7.22，Cl%＝10.16，N%＝8.03;
C%＝65.61，H%＝7.13，Cl%＝10.18，N%＝8.01.
实验值UVλmax＝143 nm(ε＝31155)253 nm(ε＝38479)262 nm(ε＝34045)280 nm(ε＝13477)290 nm(ε＝15919)302 nm(ε＝12735)实施例303-〔3-(1-甲基乙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例15的方法进行。
b)按照实施例29 b)项进行，只是不用丙胺，而是用异丙胺(60.31g，1.02mole)。得量22.3g(84%)，m.p.107-108℃(环己烷)，盐酸盐(1/1)，m.p.210-216℃(乙醇)。
分析式 C19H25ClN2O2(348.88)计算值C%＝65.41，H%＝7.22，Cl%＝10.16，N%＝8.03;
C%＝65.73，H%＝6.98，Cl%＝9.92，N%＝8.18.
实验值
UVλmax＝244 nm(ε＝3400)252 nm(ε＝41405)263 nm(ε＝37856)282 nm(ε＝14375)291 nm(ε＝16564)303 nm(ε＝1775)实施例313-〔3-(1，1-二甲基乙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例15的方法进行。
b)按照实施例29 b)项进行，只是不用丙胺，而是用甲叔丁胺(74.60g，1.02mmole)。得量23.72g(85.5%)，m.p.128-129℃(异丙醇)。酸盐盐(1/1)，m.p.226-227℃(异丙醇)。
分析式 C20H27ClN2O2(362.92)计算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝66.57，H%＝7.68，Cl%＝9.82，N%＝7.82.
实验值UVλmax＝244 nm(ε＝31879)254 nm(ε＝40024)263 nm(ε＝35600)281 nm(ε＝16520)291 nm(ε＝16520)300 nm(ε＝13264)
实施例323-｛3-〔(1，1-二甲基-丙炔-2-基)-胺基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例15的方法进行。
b)按照实施例29 b)项进行，只是不用丙胺，而是用1，1-二甲基-丙炔-2-基胺(84.8g，1.02mole)。得量23.67g(82.8%)，m.p.113-114℃(异丙醇)，盐酸盐(1/1)m.p.220-224℃(乙醇)。
分析式 C21H25ClN2O2(372.90)计算值C%＝67.64，H%＝6.76，Cl%＝9.51，N%＝7.51;
C%＝67.88，H%＝6.67，Cl%＝9.42，N%＝7.40.
实验值UVλmax＝245 nm(ε＝30978)252 nm(ε＝39669)263 nm(ε＝34338)282 nm(ε＝13204)291 nm(ε＝15094)303 nm(ε＝12137)
实施例337-甲基-3-〔1-(2，3-环氧)-丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚按照实施例15的方法，只是不用2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚-3-酮肟，而是用7-甲基-(2，3-二氢-1H-苯并〔e〕-茚-3-酮肟(21.12g，0.1mole)。得量22.75g(85%)，m.p.147-148℃(二噁烷)。
实施例343-(3-丙胺基-2-羟丙氧亚氨基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33的方法进行。
b)按照a)项得到的产物(22.75g，0.085mole)于密闭耐压瓶内90～100℃(油浴中)与丙胺(60.31g，1.02mole)反应12小时，蒸除过量的胺，用酸-碱沉淀方法纯化产物。得量23.15g(83.5%)，m.p.98-99℃。盐酸盐(1/1)，m.p.213-215℃。
分析式 C20H27N2ClO2(362.91)计算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝66.55，H%＝7.56，Cl%＝9.85，N%＝7.85.
实验值UVλmax＝246 nm(ε＝33579)253 nm(ε＝41425)260 nm(ε＝36971)283 nm(ε＝14124)292 nm(ε＝16196)303 nm(ε＝14193)
实施例353-〔3-(1-甲基乙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-7-甲基-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33方法进行。
b)按照实施例34的b)项进行，只是不用丙胺，而用异丙胺(60.31g，1.02mole)，得量23.44g(84.5%)，m.p.121-122℃(异丙醇)，盐酸盐(1/1)，m.p.208-212℃(水)。
分析式 C20H27ClN2O2(362.91)计算值C%＝66.19，H%＝7.50，Cl%＝9.77，N%＝7.72;
C%＝65.74，H%＝7.81，Cl%＝9.70，N%＝7.50.
实验值UVλmax＝246 nm(ε＝34801)252 nm(ε＝43800)260 nm(ε＝37498)283 nm(ε＝15602)292 nm(ε＝17101)302 nm(ε＝14161)
实施例363-〔3-(环丙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-7-甲基-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33方法进行。
b)按照实施例34的b)项进行，只是不用丙胺，而是用环丙胺(58.24g，1.02mole)。得量23.44g(85%)，m.p.118-119℃(异丙醇)。盐酸盐(1/1)，m.p.178-181℃(异丙醇)。
分析式 C20H25ClN2O2(360.89)计算值C%＝66.56，H%＝6.98，Cl%＝9.83，N%＝7.76;
C%＝66.04，H%＝6.99，Cl%＝9.82，N%＝7.60.
实验值UVλmax＝246 nm(ε＝40046)252 nm(ε＝44110)262 nm(ε＝38849)292 nm(ε＝17392)304 nm(ε＝14685)实施例373-｛3-(N-(2′-二甲胺基乙)胺基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-7-甲基-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33方法进行。
b)按照实施例34的b)项进行，只是不用丙胺，而是用2-二甲基胺基-乙胺(89.91g，1.02mole)，反应在140℃温度下进行。得量26.36g(87%)，m.p.123-124℃(异丙醇)，盐酸盐(1/2)，m.p.209-213℃(异丙醇)。
分析式 C21H32Cl2N3O2(429.43)计算值C%＝58.74，H%＝7.51，Cl%＝16.51，N%＝9.79;
C%＝58.97，H%＝7.36，Cl%＝16.30，N%＝9.30.
实验值UVλmax＝254 nm(ε＝42210)261 nm(ε＝36088)293 nm(ε＝13708)303 nm(ε＝12646)实施例383-｛3-〔N-(2′-二甲胺基丙)胺基〕-3-羟丙氧亚氨基｝-7-甲基，2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33方法进行。
b)按照实施例34的b)项进行，只是不用丙胺，而是用3-二甲胺基-1-丙胺(104.22g，1.02mole)，反应于150°温度下进行。得量26.92g(85.5%)，m.p.123-124℃(异丙醇)，盐酸盐(1/2)，m.p.209-213℃(乙醇)。
分析式 C22H34Cl2N3O2(443.45)计算值C%＝58.74，H%＝7.51，Cl%＝16.51，N%＝9.79;
C%＝58.97，H%＝7.36，Cl%＝16.30，N%＝9.30.
实验值UVλmax＝253 nm(ε＝43466)260 nm(ε＝34894)291 nm(ε＝15187)302 nm(ε＝12672)实施例393-｛3-〔N-(2-吡啶基)-哌嗪-1-基〕-2-羟丙氧亚氨基｝-7-甲基-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚a)按照实施例33进行。
b)按照实施例27 b)项进行，只是从实施例33得到的化合物进一步反应。得量31.1g(84.9%)，m.p.149-150℃(乙腈)，盐酸盐(1/2)，m.p.177-182℃(乙醇)。
分析式 C26H32Cl2N4O2(503.49)计算值C%＝62.02，H%＝6.41，Cl%＝14.08，N%＝11.13;
C%＝64.10，H%＝6.69，Cl%＝13.63，N%＝10.89.
实验值UVλmax＝242 nm(ε＝44821)252 nm(ε＝45555)260 nm(ε＝38740)283 nm(ε＝17037)291 nm(ε＝20182)301 nm(ε＝16513)
实施例40含25mg有效成份的片剂一片的组成如下有效成分 25.0mg玉米淀粉 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 175.0mg硬脂酸镁 3.0mg300.0mg该片剂制法如下有效成分与玉米淀粉混合，用10-15%重量浓度的聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿润后制颗粒，之后于40-50℃干燥。干颗粒搓掺过筛，与滑石粉和硬脂酸镁混合后制片。每片重300.0mg。
实施例41含有效成分250mg的片剂一片的组成如下有效成分 250.0mg
乳糖 270.0mg玉米淀粉 75.0mg硬脂酸镁 5.0mg600.0mg有效成分与乳糖和玉米淀粉混合并湿润后，制颗粒，40-50℃干燥。干颗粒如上述搓擦过筛，与硬脂酸镁和滑石粉混合，压片。每片重600.0mg。
实施例42含25mg有效成分的锭剂每一锭剂的素片组成如下有效成分 25.0mg玉米淀粉 245.0mg滑石粉 18.0mg明胶 8.0mg硬脂酸镁 4.0mg300.0mg片剂制法如下有效成分与玉米淀粉混合，10%重量的明胶水溶液湿润，湿润的混合物制成颗粒，40-50℃干燥后，搓擦过筛，与滑石粉和硬脂酸镁混匀后，压成300.0mg锭剂的素片。
实施例43
含50.0mg有效成分的锭剂每一锭剂的素片组成如下有效成分 50.0mg乳糖 97.0mg聚乙烯吡咯烷酮 2.0mg硬脂酸镁 1.0mg颗粒的制法如前所述。锭剂的素片重150.0mg。
该素片按已知方法用糖和滑石粉包衣。用无毒的食品色素染色成所需颜色，蜂蜡抛光。
实施例44含5.0mg有效成分的明胶胶囊每粒明胶胶囊的组成如下有效成分 5.0mg玉米淀粉 40.0mgAerosil(高分散硅胶) 3.0mg硬脂酸镁 2.0mg50.0mg将诸成分混匀后，装入合适型号的明胶胶囊内。
实施例45含25.0mg有效成分的明胶胶囊每粒明胶胶囊的组成如下
有效成分 25.0mg玉米淀粉 265.0mgAerosil(高分散硅胶) 6.0mg硬脂酸镁 4.0mg300.0mg将诸成分混匀后，装入合适型号的明胶胶囊内。
实施例46含50.0mg有效成份的明胶胶囊每粒胶囊的组成如下有效成分 50.0mg玉米淀粉 90.0mgAerosil(高分散硅胶) 6.0mg硬脂酸镁 4.0mg150.0mg将诸成分混匀后，装入适宜型号的明胶胶囊内。
实施例47含250.0mg有效成分的明胶胶囊每粒明胶胶囊的组成如下有效成分 250.0mg乳糖 148.0mg硬脂酸镁 2.0mg
400.0mg将诸成分混匀后，装入合适型号的明胶胶囊内。
实施例48含25.0mg有效成分的注射剂每一安瓿的组成如下有效成分 250.0mg氯化钠 5.0mg溶解于5ml双蒸水中。
将有效成分与氯化钠溶解于所需量的注射用双蒸水中。过滤溶液，装入安瓿内灭菌。
实施例49含50.0mg有效成分的注射剂每一安瓿的组成如下有效成分 50.0mg氯化钠 10.0mg溶于5cm3双蒸水中。
将有效成分与氯化钠溶解于必需量的双蒸水中，滤入安瓿，灭菌。
实施例50含250mg有效成分的栓剂每个栓剂的组成如下
有效成分 250.0mg脂肪酸甘油酯 750.0mg将脂肪酸甘油酯熔化，加入有效成分使均匀后，倒入模内。每个栓剂重1000.0mg，含有效成分250.0mg。
实施例51含5%(重量)有效成分的滴剂有效成分 25.0mg山梨糖醇 340.0mg聚乙二醇 100.0mg柠檬酸 1.0mg柠檬酸钠 3.0mg无离子水 30.0cm3香料 1.0mg500.0mg将山梨糖醇、有效成分、柠檬酸和柠檬酸钠溶解于聚乙二醇水溶液中，固体物质溶解后，加入香料，溶液过滤，装入滴瓶内。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的新的苯并[e]茚衍生物、立体异构体和光学活性异构体以及它们可能的混合物，还有这些化合物的酸加合盐及季铵衍生物，
式中A代表式alk-NR1R2的基团，其中alk为任选带有羟基取代基的C2-7亚烷基，R1和R2各自独立代表氢、C1-7-烷基、C2-7-烯基、C2-7-炔基、单(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基，二(C1-7)烷氨基(C1-7)烷基或C3-7-环烷基；或R1和R2共同与氮原子相联形成4-7元环，环上还可任选地有一个氧原子或另一氮原子，后者又可带有苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基或C1-3烷基，这些取代基上又可带有羟基、甲氧基或卤原子或卤代苯基；R1和R2共同与氮原子相连形成苯二甲酰亚胺基，或A代表嘧啶基、2，3-环氧丙基或式-C(O)NHR3基团，其中，R3代表C1-7-烷基，C2-C7烯基或C3-8-环烷基，R系指氢或C1-7-烷基。2、3-〔3-(环丙胺基)-2-羟丙氧亚氨基〕-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕茚，其酸加合盐及其季铵衍生物。
3.制备式(Ⅰ)的苯并〔e〕茚衍生物的方法，其中A和R的含义同权利要求1，以及制备这些化合物的立体异构物和光学活性异构物，以及它们的可能的混合物，它们的酸加合盐及季铵衍生物的方法，该方法包括a)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物与式(Ⅳ)的含卤素化合物在碱性缩合剂存在下反应生成式(Ⅰ)化合物，式Ⅰ中A代表2，3-环氧丙基，
(Ⅱ)式中Q代表式＝N-OH基团，R含义同前，(Ⅳ)式中L代表卤素，R4和R5共同代表氧;b)为了制备式(Ⅰ)中A代表式alk-NR1R2基团且式中alk、R1和R2的含义同前的化合物，b1)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表式＝N-OH基、R的含义同前)或其酸加合盐与式(Ⅲ)的含卤素化合物反应，
式中alk、R1和R2的含义同前，L代表卤素，或者与式(Ⅲ)的酸加合盐在碱性缩合剂存在下反应;或b2)式(Ⅰ)化合物(式中A代表2，3-环氧丙基)与式(Ⅴ)的胺反应，
式中R1和R2含义同前，R6为氢;或b3)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚衍生物(式中Q代表氧或硫，R含义同前)与式(Ⅲ)化合物反应(式中alk、R1和R2含义同前，L代表式H2N-O-基)，或在碱性缩合剂存在下与(Ⅲ)的酸加合盐反应;或c)式(Ⅱ)的苯并〔e〕茚化合物(式中Q代表式＝N-OH基，R含义同前)在碱性缩合剂存在下与式(Ⅶ)的卤代嘧啶(式中Hlg代表卤素)反应生成式(Ⅰ)中A为嘧啶基的化合物;或d)式(Ⅱ)苯并〔e〕茚衍生物(Q为式＝N-OH基，R含义同前)与式(Ⅵ)的异氰酸酯(式中R3含义同前)反应，
生成式(Ⅰ)中A为-C(O)NHR3的化合物，如若需要，可将这样得到的式(Ⅰ)化合物转变成药用酸加合盐或季铵衍生物，或将式(Ⅰ)的盐游离出其游离碱，和/或分出立体异构物和/或光学活性异构物。
4.药物组合物，由作为有效成分的至少一种式(Ⅰ)化合物(A及R的含义同权利要求1所述)或其药用酸加合盐和/或季铵衍生物与适宜的惰性固体或液体药用载体相混合构成。
5.式(Ⅰ)化合物或其药用盐和/或其季铵衍生物用于制备有特定的安定-镇静、抗惊和抗心绞痛作用的药用组合物。
6.进行安定-镇静、抗惊和抗心绞痛治疗的方法，其特征是，给患者服以有效量的式(Ⅰ)化合物或其药用盐和/或其季铵衍生物。
全文摘要
本发明涉及新的有药理活性的苯并(e)茚衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物，还涉及这些苯并(e)茚衍生物用于治疗某些疾病以及制备用于治疗这些疾病的药物组合物的方法。本发明新的苯并(e)茚衍生物的通式为I式。式中各基团的含义如说明书中所述。
文档编号C07C251/58GK1089939SQ9311980
公开日1994年7月27日 申请日期1993年10月29日 优先权日1992年10月30日
发明者K·莱特, Z·布达, T·莫泽, G·布拉斯, G·思米格, I·哥特彦, L·朴陶茨, M·佛克特, K·瑟莫勒迪, I·珈萨伊, G·基格勒, L·R·尼赞夸加, M·S·尼赫格杜斯, E·S·尼凯瑟雷 申请人:埃吉斯药物工厂