一种n-乙酰半胱氨酸口服制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂。
【背景技术】
[0002] N-乙酰半胱氨酸是一种祛痰药，具有溶解黏液的药理作用，乙酰半胱氨酸外观为 白色结晶性粉末；有类似蒜的臭气，味酸；有引湿性。其化学名称为N-乙酰基-L-半胱氨 酸，分子式为C 5H9NO3S，相对分子质量为163. 20。N-乙酰半胱氨酸最初上市的制剂是吸人气 雾剂，中国药典收载的是喷雾剂，美国药典收载的是溶液剂。
[0003] N-乙酰半胱氨酸由于口服生物利用度低而最初被认为口服无效，而经过多年临床 研宄现已证明口服与吸入同样有效，目前国外已有片剂、咀嚼片、泡腾片、糖浆剂、口服液、 颗粒剂上市，国内已有口服胶囊剂、泡腾片、颗粒剂获批，临床主要治疗因浓稠的黏液分泌 物过多引起的呼吸、咳痰困难。但目前国内外尚无口服乳剂的研宄报导。
[0004] 由于N-乙酰半胱氨酸极性大，易溶于水，生物膜渗透能力差，口服后易被胃酸及 肠道中的酶降解，导致口服生物利用度极低，而复乳具有两层或多层液体乳膜结构，药物包 裹在复乳内，可避免在胃肠道中失活，提高药物稳定性和生物利用度，同时还能延长药物的 起效时间，因此具有缓释作用。另外，由于N-乙酰半胱氨酸有一定刺激性，口服时会使支 气管有烧灼感，可引起咳呛、恶心、呕吐、口臭等，这种臭气会引起儿童和过敏体质人群的排 斥，而复乳具有包埋作用，能降低药物刺激性，提高服药顺应性。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术中N-乙酰半胱氨酸制剂存在的缺陷，提供一种起 效迅速、作用持久，同时还能降低药物刺激性，提高服药顺应性的N-乙酰半胱氨酸口服复 合乳剂。
[0006] 上述目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] -种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：
[0008] 1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70-80°C温水中，得到N-乙酰半胱氨酸重量 浓度为30-50%、阿拉伯胶重量浓度为0. 5-2 %的内水相；
[0009] 2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中，得到亲油性乳化剂重量浓度为10-30%的 油相；
[0010] 3)按内水相与油相的重量比为1 : 1-2,将油相缓缓滴加到内水相中，在70-80°C 条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；
[0011] 4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40-50°C温水中，得到亲水性乳化剂重 量浓度为20-40%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0. 1-0. 5%的外水相；
[0012] 5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1 : 2-3的比例混 合，在40-50°C条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
[0013] 优选地，所述亲油性乳化剂为单硬脂酸甘油酯。
[0014] 优选地，所述亲水性乳化剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基 硫酸钠的重量比为1 : 〇. 1-0. 5。
[0015] 本发明的有益效果是：
[0016] 1)本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性，可以延长药物的起效时间，减 少服药次数。
[0017] 2)本发明能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性，从而减少口服时的烧灼感和咳呛、恶 心、呕吐、口臭等不良反应的发生，提高服药顺应性。
[0018] 3)本发明质量稳定性优异，加速试验6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定，药物 不发生分层、絮凝、破乳。
【具体实施方式】
[0019] 以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
[0020] 实施例1
[0021] -种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：
[0022] 1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70°C温水中，得到N-乙酰半胱氨酸重量浓 度为40%、阿拉伯胶重量浓度为1. 2%的内水相；
[0023] 2)将单硬脂酸甘油酯溶解在液体石蜡中，得到单硬脂酸甘油酯重量浓度为20% 的油相；
[0024] 3)按内水相与油相的重量比为1 : 1.8,将油相缓缓滴加到内水相中，在70°C条件 下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳；
[0025] 4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于50°C温水中，得到亲水性乳化剂重量浓 度为30%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0. 3%的外水相，所述亲水性乳化剂为吐温80和 十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1 : 0. 3 ;
[0026] 5)将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1 : 2. 5的比例混 合，在40°C条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
[0027] 将制得的复乳在温度为40 ± 2°C，相对湿度为75 ± 5 %的条件下放置6个月进行加 速稳定性考察，结果表明：6个月后N-乙酰半胱氨酸仍含量稳定，药物不发生分层、絮凝、破 乳，说明本发明质量稳定性优异。
[0028] N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠祛痰作用的影响：
[0029] 取雄性小鼠90只，体重18~22g，随机分成3组，即空白对照组（给予同体积生理 盐水）、阳性对照组（给予N-乙酰半胱氨酸糖浆0. 23g/kg)和试验组（给予N-乙酰半胱氨 酸复乳0. 23g/kg)。各组小鼠于实验前Id禁食不禁水，实验时各组小鼠分别灌胃给药，并从 每组小鼠中随机取5只分别在给药20、40、60、80、100、120min后腹腔注射5%酚红生理盐 水溶液500mg/kg，注射后30min处死动物，背位固定，分离并截取一段气管（相同长度），放 入3ml生理盐水小烧杯中振荡30min。将浸泡过气管的溶液吸入试管内，加入lmol/L NaOH 0. 3ml，使溶液呈碱性，在546nm处测吸收值，比较吸光度。结果见表1。
[0030] 表1N-乙酰半胱氨酸复乳对小鼠气管酚红分泌的影响（?土S，η = 5)
[0031]
【主权项】
1. N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，其特征在于它是按以下方法制备而成的： 1) 将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于70-80°C温水中，得到N-乙酰半胱氨酸重量浓度 为30-50%、阿拉伯胶重量浓度为0. 5-2 %的内水相； 2) 将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中，得到亲油性乳化剂重量浓度为10-30%的油 相； 3) 按内水相与油相的重量比为1 : 1-2,将油相缓缓滴加到内水相中，在70-80°C条件 下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳； 4) 将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于40-50°C温水中，得到亲水性乳化剂重量浓 度为20-40%、聚乙烯吡咯烷酮重量浓度为0. 1-0. 5%的外水相； 5) 将包埋N-乙酰半胱氨酸的油包水初乳与外水相按重量比为1 : 2-3的比例混合，在 40-50°C条件下搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。
2. 如权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，其特征在于：所述亲油性乳化 剂为单硬脂酸甘油酯。
3. 如权利要求1所述的N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，其特征在于：所述亲水性乳化 剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，所述吐温80与十二烷基硫酸钠的重量比为1 : 0. 1-0. 5。
【专利摘要】本发明公开了一种N-乙酰半胱氨酸口服复合乳剂，它是按以下方法制备而成的：1)将N-乙酰半胱氨酸、阿拉伯胶溶于温水中，得到内水相；2)将亲油性乳化剂溶解在液体石蜡中，得到油相；3)将油相缓缓滴加到内水相中，搅拌，制得油包水初乳；4)将亲水性乳化剂、聚乙烯吡咯烷酮溶于温水中，得到外水相；5)将油包水初乳与外水相按比例混合，搅拌，制得包埋N-乙酰半胱氨酸的水包油包水复合乳剂。本发明能提高N-乙酰半胱氨酸在体内的稳定性，从而可以延长药物的起效时间，减少服药次数。同时本发明还能掩盖N-乙酰半胱氨酸的刺激性，从而减少口服时的烧灼感和咳呛、恶心、呕吐、口臭等不良反应的发生，提高服药顺应性。
【IPC分类】A61K9-107, A61K31-198, A61P11-10, A61K47-36
【公开号】CN104784116
【申请号】CN201510176315
【发明人】袁铭
【申请人】武汉诺贝药业有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年4月15日