专利名称：：N-羟基酰胺衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)所示N-羟基酰胺衍生物、其药物组合物、其制备方法以及其在治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸道疾病和纤维化中的用途。具体地说，本发明涉及用于调节、特别是抑制基质金属蛋白酶(尤其是明胶酶和金属弹性蛋白酶)的活性或功能的N-羟基酰胺衍生物。
背景技术：
：金属蛋白酶属于蛋白酶(酶类)总科，因其在活性位点上依赖于一金属离子(锌)而得名。基质金属蛋白酶(MMPs)形成一个金属蛋白酶亚科，其主要生物学功能之一是通过水解组织或基质的多种成分(如胶原质、明胶、蛋白多糖、纤维连接蛋白和弹性蛋白)的能力来催化结缔组织或细胞外基质裂解。。基质金属蛋白酶家族根据其功能和底物被进一步分类(Visse等人,2003，Circ.Res.,92,827-839)，包括胶原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13和MMP-18)，明胶酶(MMP-2和MMP-9)，间质溶解素(MMP-3、MMP-10和MMP-11)，膜型MMPs(MT-MMP-1至MT-MMP-6和MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24和MMP-25)，基质溶素(MMP-7和MMP-26)和其他未分类的MMPs例如金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解素(enamelysin)(MMP-20)、表皮溶解素(epilysin)(MMP-28)、MMP-19、MMP-22和MMP-23。除了它们使结缔组织退化的作用外，MMPs还和TNF-a的生物合成以及翻译后蛋白质水解过程、或者生物学重要的膜蛋白的脱落相关(Hooper等人，1997,BiochemJ.，321，265-279)。例如，MMPs对恶性病变的局部生长和扩散起作用，因此可作为抗肿瘤药物开发的靶点(Fingleton等人,2003,ExpertOpin.Ther.Targets,7(3):385-397)。一些疾病如炎症性疾病(例如关节炎)(Clark等人，2003,Expert.Opin.TherTargets,7(1):19-34和Liu等人,2004,关节炎和风湿病(ArthritisandRheumatism),50(10),3112-3117)、呼吸道疾病(例如肺气肿)、动脉硬化症(Galis等人，2002,Circ.Res.,90:251-262)、神经系统疾病(例如退行性神经系统疾病)、多发性硬化症(Leppert等人,2001,BrainRes.Rev"36:249-257)、牙周炎(Ingman等人，1996,J.Clin.Periodontal.,23:1127-1132)、早产(Makrakis等人，2003,J.MaternFetal&NeonatalMedicine,14(3):170-6)和创伤愈合已被证明与MMPs的表达和/或活性有关联。已开发出许多种类的基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)(Skiles等人,2001,当今药物化学(CurrentMedicinalChemistry)，8，425-474;Peterson,2004,HeartFailureReviews,9,63-79;Henrotin等人，2002,ExpertOpin.Ther.Patents,12(1):29-43)。然而，许多MMPIs呈现出肌肉骨骼综合征(腱炎、纤维增生、mylasia、关节痛)，这是一种剂量限制性副作用。己有人提出MMP-1或MMP-14的抑制也许是造成这些后果的原因。因此，开发具有明确特异性的基质金属蛋白酶抑制剂已成为不断增长的需求。业己报道了特异性抑制剂(尤其是针对MMP-1的)，包括MMP-13抑制剂(Stotnicki等人，2003,药物探索和发展的当今主张(CurrentOpinioninDrugDiscoveryandDevelopment),6(5):742-759)、MMP-12抑制剂(WO01/83461)、MMP-2和MMP-9抑制剂(Wada等人，2002，J.Biol.Chem.45,219-232)。金属蛋白酶途径在一些广为传播的疾病中的高相关性，加重了开发包括MMPs(尤其是明胶酶如MMP-2禾口/或MMP-9禾口/或MMP-12)选择性抑制剂在内的抑制剂的需求。发明概述本发明的一个目的是提供适合治疗和/或预防涉及自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化的疾病的物质。本发明的进一步目的是提供适合治疗和/或预防多发性硬化症、类风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病和纤维化的物质。本发明的一个特别的目的是提供能够调节、特别是抑制基质金属蛋白酶(尤其是哺乳动物特别是人的明胶酶和弹性蛋白酶)的活性或功能的化合物。本发明的一个进一步的目的是提供一种用于治疗和/或预防选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化的疾病的新药物制剂。本发明的一个进一步的目的是提供一种制备本发明化合物的方法。本发明的最后一个目的是提供一种治疗和/或预防选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化的疾病的方法。第一方面，本发明提供式所示N-羟基酰胺衍生物其中A、R'、R2、R3、R4、R5、R6禾口R7在详述部分中定义。第二方面，本发明提供用作药物的按照式(I)所示的化合物。第三方面，本发明提供式(I)所示化合物在制备治疗选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化的疾病的药物组合物中的用途。第四方面，本发明提供一种药物组合物，其中含有至少一种式(I)所示化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。第五方面，本发明提供一种治疗方法，所述治疗方法包括给予有需求的病人一种式(I)所示的化合物。第六方面，本发明提供一种合成式(I)所示化合物的方法。第七方面，本发明提供式(IV)的所示化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(iv)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在详述中定义。发明详述以下段落提供组成本发明所述化合物的各种化学基团的定义，目的是在说明书和权利要求书中统一运用，除非另行表述的定义提供了范围更广的限定。术语"MMPs"指"基质金属蛋白酶"。关于MMPs的近期综述，参见J^e筝义，2(^3,J:;月"g/eto"#X^J:;C/aA筝义，2003'，J:/〃这些MMPs的例子包括但不限于,纖.-通常和与胶原基组织裂解相联系的疾病相关，如类风湿性关节炎和骨关节炎MMP-1(也称作胶原酶1、或成纤维细胞胶原酶)，底物为胶原质I、胶原质n、胶原质m、白明胶、蛋白多糖。该酶的过度表达被认为与肺气肿、过度角化症和动脉硬化症、乳头状癌中单独过度表达有关。MMP-8(也称作胶原酶2,或中性粒细胞胶原酶)，底物为胶原质I、胶原质n、胶原质ra、胶原质v、胶原质vn、胶原质ix、白明胶，其过度表达会导致不愈合性慢性溃疡。MMP-i3(也称作胶原酶3)，底物为胶原质i、胶原质n、胶原质ni、胶原质IV、胶原质IX、胶原质X、胶原质XIV、纤维连接蛋白(fibronectin)、白明胶，近期被确定为在乳腺癌中单独过度表达以及与类风湿性关节炎有关。基廣分條MMM(也称作间质溶解素i)，底物为胶原质ni、胶原质iv、胶原质V、胶原质IX、胶原质X、层粘蛋白(larninin)、巢蛋白，过度表达被认为与动脉硬化症、动脉瘤和再狭窄有关。明胶酶-抑制被认为对癌症特别是侵袭和转移有良好的效果。MMP-2(也称作明胶酶A、72kDa明胶酶、基底膜胶原酶、或蛋白多糖酶)，底物为胶原质I、胶原质II、胶原质IV、胶原质V、胶原质VII、胶原质X、胶原质XI、胶原质XIV、弹性蛋白、纤维连接蛋白、白明胶、巢蛋白，被认为经由IV型胶原的特异性与肿瘤进展有关(实体瘤中观察到高表达并被认为与它们的生长、侵袭能力、新血管的生成和转移有关)以及和急性肺部炎症与呼吸窘迫综合征有关(尺n^ma等乂，290《Expert<9Dr255-267)。MMP-9(也称作明胶酶B、或92kDa明胶酶)，底物为胶原质I、胶原质m、胶原质IV、胶原质V、胶原质VII、胶原质X、胶原质XIV、弹性蛋白、纤维连接蛋白、白明胶、巢蛋白。上述酶被认为经由IV型胶原特异性而与肿瘤进展有关，由噬酸性细胞对外源性因子如空气污染物、变应原和病毒作出应答而释放出来，与多发性硬化症中的炎症应答(Qpdenifer等人,2003，TheLancetNeurology,2，W7-75<5)和哮喘有关以及与急性肺部炎症、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘(Horstmann等人,2003'aZwvej有关。MMP-9也被认为和中风(34(9)，2165-70有关。求分类的MMPs.'MMP-12(也称作金属弹性蛋白酶、人巨噬细胞弹性蛋白酶或HME)，底物为纤维连接蛋白、层粘蛋白，被认为在肿瘤生长抑制和炎症如多发性硬化症的调节(Vos等人，2003JournalofNeuroimmunlogy，138，106-114,中起作用，以及在肺气肿、COPD中(Belvisi等人，Inflamm.Res，52;95-100和动脉硬化症、动脉瘤和再狭窄中起病理作用。"MMP-关联的疾病"这种表达方式指按照本发明能够治疗的疾病，包括至少一种MMP的表达和/或活性需要被降低的所有疾病，而不论这些疾病的原因何在。所述疾病包括例如那些因不适当的细胞外基质(ECM)降解引起的疾病。这些MMP-关联的疾病的说明性例子包括但不限于癌症如乳腺癌和实体肿瘤；炎症性疾病如炎症性肠病和神经炎症如多发性硬化症；肺部疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、哮喘、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征；牙病如牙周疾病和牙龈炎；关节和骨疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎；肝病如肝纤维化、硬化和慢性肝病；纤维化疾病如肺纤维化、胰腺炎、狼疮、肾小球硬化症、全身性硬化症皮肤纤维化、放疗后纤维化和囊性纤维化；血管性疾病如主动脉瘤、动脉硬化症、高血压、心肌病和心肌梗塞；再狭窄；眼科疾病如糖尿病视网膜病变、干眼综合征、黄斑变性和角膜溃疡，以及中枢神经系统的退行性疾病如肌萎縮侧索硬化症。"C,-Qr烷基"指具有l-6个碳原子的单价烷基基团。该术语可用如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。以此类推，"CVd2-烷基"指具有l-12个碳原子的单价烷基基团，包括"d-Q-垸基"、庚基、辛基、壬基、癸酰基、十一烷酰基和十二烷酰基等基团。"CVdo-烷基"指具有l-10个碳原子的单价烷基基团，"C,-C8-烷基"指具有1-8个碳原子的单价烷基基团，"d-C5-垸基"指具有1-5个碳原子的单价烷基基团。"杂垸基"指其中至少一个碳被选自0、N或S的杂原子取代的C「C,2-垸基，优选q-CV烷基，包括2-甲氧基乙基。"芳基"指具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、菲基等。"C,-Q-垸基芳基"指具有d-C6-垸基取代基的芳基基团，包括甲基苯基乙基苯基等o"芳基C,-CV垸基"指具有芳基取代基的C,-C6-烷基，包括3-苯基丙酰基、节基等。"杂芳基"指单环杂芳族或双环或三环稠环杂芳族基团。杂芳基的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1，2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、1,5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5,6，7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、咕吨基或苯并喹啉基。"Ci-CV烷基杂芳基"指具有d-Q-垸基取代基的杂芳基基团，包括甲基呋喃基等。"杂芳基q-C6-烷基"指具有杂芳基取代基的c,-cv烷基基团，包括呋喃基甲基等。"CVC6-烯基"指优选具有2-6个碳原子并具有至少1或2个烯基不饱和键的烯基基团。优选的烯基基团包括乙烯基(-CH二CH2)、n-2-丙烯基(烯丙基，-ch2Chk:h2)等。"CVC6-烯基芳基"指具有C2-CV烯基取代基的芳基基团，包括乙烯基苯基等。"芳基C2-CV烯基"指具有芳基取代基的C2-CV烯基基团，包括苯基乙烯基等。"C2-CV烯基杂芳基"指具有CVC6-烯基取代基的杂芳基基团，包括乙烯基吡啶基等。"杂芳基C2-Qr烯基"指具有杂芳基取代基的CVCV烯基基团，包括吡啶基乙烯基等。"C2-CV炔基"指优选具有2-6个碳原子并具有至少1-2个炔基不饱和键的炔基基团。优选的炔基包括乙炔基(-CH《H)、丙炔基(-CH2C^CH)等。"C3-Q-环垸基"指具有单环(如环己基)或多稠环(如降冰片基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。Q-Cs-环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。"杂环垸基"指上述定义的C3-Cs环垸基，其中最多3个碳原子被选自0、S、NR的杂原子取代，R定义为氢或甲基。杂环垸基包括吡咯垸、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃等。"C,-CV烷基环烷基"指具有C-CV垸基取代基的C3-Q-环垸基基团，包括甲基环戊基等。"环垸基CrCV烷基"指具有C3-Q-环烷基取代基的C,-C6-烷基基团，包括3-环戊基丙基等。"CVQ-垸基杂环烷基"指具有d-(V垸基取代基的杂环垸基基团，包括l-甲基哌嗪等。"杂环烷基Q-CV烷基"指具有杂环烷基取代基的d-CV垸基基团，包括4-甲基哌啶基等。"羧基"指基团-C(O)OH。"羧基C,-CV垸基"指具有羧基取代基的d-CV垸基基团，包括2-羧基乙基等。"酰基"，指基团-C(O)R，其中R包括"C广d2-烷基"，优选"CKV烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"C3-CV环烷基"、"杂环烷基"、"芳基CrC6-烷基"、"杂芳基C,-CV烷基"、"C3-CV环烷基d-C6-烷基"或"杂环烷基C广C6-院基"。"酰基C,-Q-烷基"指具有酰基取代基的C,-Qr烷基基团，包括乙酰基、2-乙酰基乙基等。"酰基芳基"指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基等。"酰氧基"指基团-OC(O)R，其中R包括H、"d-CV垸基"、"C2-Q烯基"、"C2-CV炔基"、"C3-Q-环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基C,-C6-烷基"或"杂芳基d-CV烷基"、"芳基C2-CV烯基"、"杂芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基C2-C6-炔基"、"环垸基C,-C6-烷基"、"杂环烷基C-C6-垸基"。"酰氧基d-CV垸基"指具有酰氧基取代基的Q-C6烷基基团，包括丙酸乙酯等。"烷氧基"指基团-O-R，其中R包括"Q-CV烷基"或"芳基"或"杂芳基"或"芳基Q-CV烷基"或"杂芳基d-C6-垸基"。优选的垸氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。"烷氧基CrCV烷基"指具有CrCV烷基取代基的烷氧基基团，包括甲氧基、甲氧基乙基等。"烷氧基羰基"指基团-C(0)OR，其中R包括H、"d-CV烷基"或"芳基"或"杂芳基"或"芳基Ci-Q-烷基"或"杂芳基d-C6-烷基"或"杂垸基"。"烷氧基羰基d-CV烷基"指具有垸氧基羰基取代基的C,-Q-垸基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。"氨基羰基"指基团-C(0)NRR，，其中R、R'独立地包括氢或C广CV垸基或芳基或杂芳基或"芳基C,-C6-垸基"或"杂芳基d-Qr烷基"，包括N-苯基甲酰胺。"氨基羰基q-Q-烷基"指具有氨基羰基取代基的d-CV垸基基团，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺等。"酰基氨基"指基团-NRC(0)R，，其中每个R、R，独立地是氢、烷基"、"C2-Q-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基CVC6-垸基"或"杂芳基Q-C6-垸基"、"芳基C2-CV烯基"、"杂芳基C2-Q-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基C2-CV炔基"、"环垸基CKV烷基"、"杂环烷基C,-C6烷基"。"酰基氨基CVCV垸基"指具有酰基氨基取代基的Q-Qr烷基基团，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。"脲基"指基团-NRC(O)NR，R"，其中R、R，、R'，独立地是氢、"C广CV烷基"、"C2-CV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-环垸基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基CKV烷基"或"杂芳基C,-CV烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"杂芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-(V炔基"、"杂芳基C2-Q-炔基"、"环烷基CrQ-烷基"、"杂环烷基d-CV焼基"，以及其中R'和R"和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环垸基环。"脲基C,-CV烷基"指具有脲基取代基的C,-C6-垸基基团，包括2-(N'-甲基脲基)乙基等。"氨基甲酸酯"指基团-NRC(0)OR，，其中R、R，独立地是氢、垸基"、"C2-CV烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-环垸基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"CrCV垸基芳基"或"杂芳基CVC6-烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"杂芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基C2-CV炔基"、"环烷基CrCV烷基"、"杂环烷基d-C6-烷基"。"氨基"指基团-NRR，，其中R、R，独立地是氢或"d-CV烷基"或"芳基"或"杂芳基"或"d-CV烷基芳基"或"C,-C6-垸基杂芳基"或"环垸基"或"杂环垸基"，以及其中R'和R"和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环垸基环。"氨基C,-CV垸基"指具有氨基取代基的C,-C5-垸基基团，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。"铵"指带正电荷的基团-N+RR，R"，其中R、R，、R"独立地是"d-C6-浣基"或"d-CV烷基芳基"或"d-CV烷基杂芳基"或"环烷基"或"杂环烷基"，以及其中R和R'和与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基环。"铵d-CV烷基"指具有铵取代基的CVC6-烷基基团，包括1-乙基吡咯烷鐵等。"卤素"指氟、氯、溴和碘原子。"磺酰氧基"指基团-OS02-R，其中R选自H、"Q-C6-烷基"、被卤素取代的"C广Qr烷基"如-OS。2-CF3、"C2-Q-烯基"、"(32^6-炔基"、"C3-Q陽环垸基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基C广CV烷基"或"杂芳基C,-(V烷基"、"芳基C2-Q-烯基"、"杂芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基。2-。6-炔基"、"环烷基d-CV烷基"、"杂环烷基Cr(V垸基"。"磺酰氧基d-Q-垸基"指具有磺酰氧基取代基的CrQ-垸基基团，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等。"磺酰基"指基团"-S02-R"，其中R选自H、"芳基"、"杂芳基"、"d-C6-烷基"、被卤素取代的"CrQ-烷基"如-S。2-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-Q-环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基d-Qr烷基"或"杂芳基C,-C6-烷基"、"芳基C2-C6-烯基"、"杂芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-CV炔基"、"杂芳基C2-CV炔基"、"环烷基d-C6-烷基"、"杂环烷基Ci-C6-院基"。"磺酰基C广C6-烷基"指具有磺酰基取代基的d-C5-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等。"亚磺酰基"指基团"-S(O)R"，其中R选自H、"d-CV垸基"、被卤素取代的"C广C6-烷基"如-SO-CF3、"C2-C6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"CrC8-环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基Q-C6-垸基"或"杂芳基c广C6-院基"、"芳基(32-(36-稀基"、"杂芳基C2-C6-;l;希基"、"芳基c2—c6-炔基"、"杂芳基cvcv炔基"、"环垸基d-cv烷基"、"杂环烷基d-cv垸基"。"亚磺酰基c,-cv垸基"指具有亚磺酰基取代基的C,-C6-烷基基团，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。"硫烷基"指基团-S-R，其中R包括H、"C,-C6-烷基"、被卤素取代的"d-C6-垸基"如-SO-CF3、"<32-(36-烯基"、"C2-C6-炔基"、"C3-C8-环烷基"、"杂环烷基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基C,-C6-垸基"或"杂芳基CrQ-垸基"、"芳基C2-Q-烯基"、"杂芳基CVC6-烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基C2-C6-炔基"、"环烷基d-CV烷基"、"杂环烷基Ci-cv烷基"。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。"硫垸基Q-CV垸基"指具有硫烷基取代基的CVCV垸基基团，包括2-(乙基硫院基)乙基等。"磺酰基氨基"指基团-NRS02-R，，其中各个R、R，独立地包括H、"C,-C6-烷基"、"C2-C6-烯基"、"C2-CV炔基"、"CVCV环烷基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基d-Q-烷基"或"杂芳基C广C6-烷基"、"芳基CVC6-烯基"、"杂芳基C2-C6-烯基"、"芳基C2-CV炔基"、"杂芳基C2-CV炔基"、"环院基C广C6-院基"、"杂环《完基C!-C6-院基"。"磺酰基氨基CrCV烷基"指具有磺酰基氨基取代基的d-CV垸基基团，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。"氨基磺酰基"指基团-S02-NRR',其中各个R、R，独立地包括H、"C广C6-垸基"、"C2-Q-烯基"、"CVC6-炔基"、"C3-Q-环垸基"、"杂环垸基"、"芳基"、"杂芳基"、"芳基CrCV烷基"或"杂芳基CrC6-垸基"、"芳基C2-C6-烯基"、"杂芳基C2-CV烯基"、"芳基C2-C6-炔基"、"杂芳基C2-(V炔基"、"环烷基CVC6-垸基"、"杂环垸基C,-C6-烷基"。"氨基磺酰基d-CV垸基"指具有氨基磺酰基取代基的d-C6-垸基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。"取代的或未取代的"除非用各个取代基的定义另行限定，上面所述的基团，如"烯基"、"炔基"、"芳基"、"杂芳基"、"环垸基"、"杂环烷基"等基团可任选地被1-5个选自以下基团的取代基取代"Q-CV垸基"、"CVC6-烯基"、"C2-C6-炔基"、"环烷基"、"杂环烷基"、"芳基C,-CV垸基"、"杂芳基d-CV烷基"、"环烷基d-C6-烷基"、"杂环烷基C,-Qr烷基"、"氨基"、"铵"、"酰基"、"酰氧基"、"酰基氨基"、"氨基羰基"、"烷氧基羰基"、"脲基"、"芳基"、"氨基甲酸酯"、"杂芳基"、"亚磺酰基"、"磺酰基"、"烷氧基"、"硫烷基"、"卤素"、"羧基"、三卤甲基、氰基、羟基、巯基、硝基，等等。"药学上可接受的盐或配合物(complex)"指如下定义的式(I)化合物的盐或配合物。这些盐的例子包括但不限于式(I)化合物与有机或无机碱例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应形成的碱加成盐，所述金属阳离子选自例如碱金属(钠、钾或锂)或者碱土金属(例如钙或镁)；或与有机伯、仲或叔垸基胺反应形成的碱加成盐。胺盐衍生自甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、吗啉、N-Me-D-葡糖胺、N,N，-双(苯基甲基)-l,2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、1,2-乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等的氨盐均被认为在本发明的范围内。与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；以及与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的酸加成盐，也同时包含在内。"药学活性衍生物"指任何化合物，当它们被给予接受者时能够直接或间接提供本说明书揭示的活性。术语"间接"也包括通过内源性酶或者代谢可转化成药物活性形式的前药。所述前药由活性药物化合物本身和一个化学掩蔽基团组成。这种掩蔽基团可以是式(I')所示的环丙酮化合物，其中Y是一个甲基或氢，Y'是甲基、C2-C4烷基、苯基、苄基，可被选自以下基团的l-3个取代基任选取代CrC4垸基、Q-Q垸氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氯和氟；A、R1、R2、R4、R5、R6和117在详述中定义。"对映异构过量"(ee)指通过不对称合成，如涉及非消旋起始原料和/或试剂的合成，或者至少包括一个对映选择性步骤的合成，所得到的其中一种对映体的过量至少达到约52%的产品。本文所用的"干扰素"或"IFN"，包括文献中定义的任何分子，例如包括上文"
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"部分描述的任何类型的IFNs。具体地说，IFN-ot、IFN-0和IFN-Y都包括在上述定义内。本发明优选的IFN是IFN-P。依照本发明可适用的IFN-e可通过商业途径获得，例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。本文所用的术语"干扰素-p(IFN-beta或IFN4)"包括从生物流体分离获得的或通过DNA重组技术从原核生物或真核生物宿主细胞获得的、尤其是人源性人成纤维细胞干扰素，以及其盐、功能性衍生物、突变体、类似物和活性部分。优选地，IFN-e是指重组干扰素e-la。依照本发明可适用的IFN-P可通过商业渠道获得，例如Rebif(Serono)、Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。依照本发明，人源性干扰素也可优选使用。此处所用的术语干扰素意在包括其盐、功能性衍生物、突变体、类似物和活性部分。干扰素疗法的最新发展是用Rebi微(重组干扰素-p)治疗多发性硬化症(MS)，这代表了治疗方法上的重大进展。Rebif⑧是干扰素(IFN)-(3la，由哺乳动物细胞系产生。已经确定，每周皮下给予三次干扰素P-la，对复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)有治疗效果。干扰素P-la对长期MS病程具有有益效果，它减少复发次数和严重程度，并且经MRI测定，减轻疾病负荷和疾病活动性。根据本发明治疗复发-缓解型MS的IFN-(3的剂量取决于所用的IFN-卩的类型。根据本发明，当IFN是由E.Coli产生的重组IFN-(31b(可通过商业渠道获得的，商标为Betaseron⑧)时，优选每隔一天皮下给药，剂量为每人约250-300吗或者8MIU-9.6MIU。根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)产生的重组IFN-卩la(可通过商业渠道获得的，商标为Avonex⑧)时，优选每周肌内给药一次，剂量为每人约30-33叱或者6MIU-6.6MIU。根据本发明，当IFN是由中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)产生的重组IFN-pia(可通过商业渠道获得的，商标为Rebif⑧)时，优选每周三次(TIW)皮下给药，剂量为每人约22-44吗或者6MIU-12MIU。本发明化合物还包括其药学上可接受的盐。式(I)优选的药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。现己发现，本发明化合物是基质金属蛋白酶(特别是包括MMP-2和/或MMP-9和/或MMP-12在内的明胶酶和弹性蛋白酶)的调节剂。当基质金属蛋白酶被本发明化合物抑制时，被抑制的MMP(s)不能发挥其酶学、生物学和/或药理学效应。本发明化合物因此可用于治疗和预防自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、早产、子宫内膜异位、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸道疾病和纤维化。在一个具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物及其光学活性形式如对映体、非对映体和外消旋体形式，及其药学上可接受的盐。其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>A选自-C(B)-禾口N;B是H或者B和R5或R"之一成键；W选自H;任选取代的CVC6烷基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；任选取代的C3-Q-环垸基，包括环己基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基，包括任选取代的苯基如苯基、氟苯基(如2-氟苯基、4-氟苯基、3-氯苯基)、氯苯基(如2-氯苯基、4-氯苯基)、甲氧基苯基(如4-甲氧基苯基)、乙氧基苯基(如4-乙氧基苯基)、氰基苯基(如2-氰基苯基)、三氟甲基苯基(如4-三氟甲氧基苯基)、联苯基(如4-联苯基)和4-氯-2-氟苯基、2-氟-5-甲氧基苯基；任选取代的杂芳基，包括任选取代的吡啶基、如吡啶基、甲基吡啶基(如4-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基)、氯吡啶基(如6-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、3,5-二氯吡啶-4-基)、三氟甲基吡啶基(如3-(三氟甲基)B比啶-2-基、4-(三氟甲基)卩比啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基)、氰基吡啶基(如5-氰基吡啶-2-基)、苯基吡啶基(如5-苯基吡啶-2-基)和任选取代的稠合的吡啶基(如4-[6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基]);包括任选取代的吡嗉基(如4-吡嗪-2-基)；包括任选取代的噻二唑基如3-苯基噻二唑基(如3-苯基-1,2,4-噻二唑基-5-基)；包括任选取代的嘧啶基(如4-嘧啶基-2-基)；包括任选取代的噁二唑基如5-苯基-l,2,4-噁二唑-3-基、4-吡啶-4-基-1,2,4-噁二唑-3-基和5-(4-氟苯基)-1，3,4-噁二唑-2-基；任选取代的C3-Q-环烷基d-C6烷基；任选取代的杂环垸基CVC6烷基，包括2-吗啉-4-基乙基；任选取代的杂芳基C,-C6烷基，包括2-噻吩基乙基；任选取代的氨基，包括任选取代的苯基氨基(如苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、3-(二甲基氨基)苯基氨基、4-乙氧基苯基氨基)，杂芳基氨基(如4-三氟甲基)嘧啶-2-基、3-氨基吡啶-2-基)；禾口任选取代的烷氧基，包括4-(卩比啶-2-基氧基)、4-(三氟甲基)苯氧基、2-氯苯氧基；R2是H;W选自H、任选取代的d-C6垸基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；R4、R5、W和1^独立地选自H;任选取代的C,-C6垸基，包括甲基；任选取代的C2-C6烯基；任选取代的C2-C6炔基；或者R4和W可一起形成一个-CH2-连接，例如与哌嗪环形成一个2,5-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基环。在一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R'选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基。在一个更加优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中W是任选取代的芳基如任选取代的苯基，包括氟苯基(如4-氟苯基)、甲氧基苯基(如4-三氟甲氧基苯基)和联苯基(如4-联苯基-4基)。在另一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R3是H。在另一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R5、R6和R7是H。在另一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R4选自H和任选取代的C,-C6垸基，包括甲基。在一个进一步的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R4是H。在一个进一步的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R4是甲基。在另一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中A是N。在另一个优选的具体实施方式中，本发明提供式(I)的衍生物，其中R1是任选取代的芳基，包括任选取代的苯基；R3、R5、116和W是H;R4选自H和甲基；A是N。本发明化合物特别包括选自以下组的化合物(2R)-4-[4—(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺；(2S)-N,2-二羟基-4-((2R)-2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-l-基〉-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[(2R)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺。在本发明另一个具体实施方式中，提供了用作药物的根据式(I)所示N-羟基酰胺衍生物。在本发明另一个具体实施方式中，提供了一种药物组合物，其中含有至少一种本发明的N-羟基酰胺衍生物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在本发明另一个具体实施方式中，提供了式(I)所示N-羟基酰胺衍生物在制备预防和/或治疗疾病的药物中的应用，所述疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、中风、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化，包括多发性硬化症、炎症性肠道疾病、类风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝脏硬块和纤维化，包括肝和肺、胰纤维化和肝纤维化。在本发明另一个具体实施方式中，提供了式(I)所示N-羟基酰胺衍生物在制备用于调节、特别是抑制基质金属蛋白酶活性的药物制剂中的应用。具体地说，是提供了根据本发明的应用，其中所述基质金属蛋白酶选自MMP-2、MMP-9和MMP-12。优选地，按照本发明的化合物是对选自MMP-2、MMP-9禾口/或MMP-12的金属蛋白酶优于对MMP-1的选择性抑制剂。在另一个具体实施方式中，本发明提供在有需求的病人上治疗和/或预防疾病的方法，包括给予式(I)所示化合物的步骤，其中所述疾病选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、早产、子宫内膜异位、神经退行性疾病、中风、癌症、呼吸道疾病和纤维化，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和纤维化，包括肝脏硬块和纤维化，包括肺、胰和肝纤维化。在另一个具体实施方式中，本发明提供本发明的N-羟基酰胺衍生物的制备方法，包括使式(IV)化合物与H2NO-RS衍生物反应的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、116和R7如上定义，R8选自H和一个保护基团如叔丁基、苄基、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基。在又一个具体实施方式中，本发明提供本发明的N-羟基酰胺衍生物的制备方法，可任选地还包括一个脱保护步骤(当RS不是H时，除去R8)。在另一个具体实施方式中，本发明提供式(IV)所示化合物(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上定义。在又一个具体实施方式中，本发明提供选自以下组的式(IV)化合物(5R)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-2,2-二甲基-5-[2-((2R)-2-甲基-4-(4-[(三氟甲基)氧基]苯基)哌嗪小基)-2-氧乙基]-1,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-5-(2-[(2R)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基p2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮。按照AdvancedChemistryDevelopmentInc.,ACD/Labs(7.06Release)的程序"ACD/Name"采用的标准对本发明化合物进行命名。式(I)化合物可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、早产、子宫内膜异位、神经退行性疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位、呼吸道疾病和纤维化，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病和纤维化，包括肝脏硬块和纤维化，包括肝和肺、胰纤维化和肝纤维化。在另一个具体实施方式中，本发明化合物可单独或者与一个可用于治疗自身免疫性疾病的合用药联合用于治疗自身免疫性疾病，特别是脱髓鞘疾病如多发性硬化症，其中所述合用药选自例如以下的化合物(a)干扰素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化的干扰素，例如通过皮下、肌内或口服途径给药，优选干扰素(3;(b)格拉默(Glatiramer)，例如其乙酸盐形式；(c)具有或者不具有抗增殖/抗肿瘤活性的免疫抑制剂，例如米托蒽醌、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺，或者甾体类例如甲基氢化波尼松、强的松或者地塞米松，或者甾体-分泌药物，例如ACTH;(d)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨；(e)VCAM-l表达的抑制剂或者其配体的拮抗剂，如a4/卩l整合蛋白VLA-4禾口/或a-4-(3-7整合蛋白的拮抗剂，例如那他珠单抗(ANTEGRENO)。更多的合用药如抗炎症性药物(特别是脱髓鞘疾病如多发性硬化症)在下面描述一个具体的抗炎症性药物是在WO02/080897中描述的特立氣胺(Teriflunomide)。另一个具体的抗炎症性药物是在EP-727406,WO2004/028251和WO2004/028251中描述的Fingolimod。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另一个具体的抗炎症性药物是在WO99/55678中描述的Laquinimod。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一个具体的抗炎症性药物是在WO02/28866中描述的Tensirolimus-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一个具休的抗炎症性药物是在WO98/48802中描述的Xaliprodene。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一个具体的抗炎症性药物是在WO03/068230中描述的DeskarPirfenidone。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>另一个具体的抗炎症性药物是如下在WO01/47920中描述的苯并噻<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>唑衍生物。另一个具体的抗炎症性药物是在WO03/070711中描述的异羟肟酸衍生物之一。另一个具体的抗炎症性药物是在WO2004/043965中描述的MLN3897。另一个具体的抗炎症性药物是在WO99/67230中描述的CDP323,手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另一个具体的抗炎症性药物是在WO01/45698中描述的辛伐他汀。手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>另一个具体的抗炎症性药物是在US5,540,938中描述的氨吡啶(Fampridine)。本发明化合物还包含其互变异构体、其几何异构体、其光学活性形式如对映体、非对映体及其外消旋体形式、以及其药学上可接受的盐。优选的式(VI)药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。本发明中示例的衍生物可用以下的一般方法和程序从容易得到的起始材料进行制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序加以确定。当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围内。本领域技术人员知晓全部这些适合于配制药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂。本发明化合物可与常规使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起放入药物组合物的剂型及其单位剂量中，其剂型可为固体(如片剂或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、或充填了这些液体的胶囊)用于口服应用；或者是灭菌的可注射溶液用于肠胃外给药(包括皮下给药)。这样的药物组合物和单位剂型可以常规的比例包含各成分，含有或不含有其它活性化合物或活性成分，而且这样的单位剂型可含有与所要使用的曰剂量范围相当的任何适当有效量的活性成分。含有本发明化合物的药物组合物可用制药行业熟知的方法制备，包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药学有效量给药。实际给予的化合物的量一般由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物、每个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度等等。本发明药物组合物可通过多种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。口服给药的组合物可采用大液体溶液或悬浮液的形式，或大粉剂的形式。但是更为通常地，组合物以单位剂量的形式呈现，以利于精确给药。术语"单位剂型"指物理上分离的单位，适合为人或其它哺乳动物作为单次剂量使用，每单位含有计算好了能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填的、预计量的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，本发明衍生物通常是小量组分(约0.1-50%重量或优选约1-40%重量)，其余的是各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。适合于口服的液体形式可包括合适的水性或非水性赋形剂，含有缓冲剂、悬浮和分散剂、色料、调味剂等。固体形式可包括例如任何以下的成分或类似性质的化合物粘合剂(如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)、赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如藻酸、Primogel,或玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助滑剂(如胶体二氧化硅)、甜味剂(如蔗糖或糖精)、或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)。可注射组合物通常基于灭菌的可注射盐水或磷酸盐缓冲的盐水或本领域己知的其它可注射的载体。如上所述，式(I)的N-羟基酰胺衍生物在这样的组合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10%重量的范围，其余的是可注射的载体等。上述用于口服或可注射组合物的成分只是代表性的。进一步的材料和加工技术等可参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版的第五部分，2000,Marck出版公司，Eastern,Pennsylvania,该文献结合在此引为参考。本发明化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送系统给药。代表性的持续释放材料的叙述也可在Remington'sPharmaceuticalSciences编入的材料中找到。本发明化合物的合成式(I)的新型衍生物可以从容易得到的起始材料通过几种合成方法使用溶液相和固相化学方案而获得。下面将叙述合成路线示例。下列的縮写分别定义如下aq(水的)、eq(当量)、h(小时)、g(克)、i.p.(腹腔内的)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫兹)、min.(分钟)、mm(毫米)、pm(微米)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔浓度)、m.p.(熔点)、mL(毫升)、(微升)、p.o.(口服)、s.c.(皮下)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦)-l，r-联萘)、CDCl3(氘代氯仿)、CH:(CN(乙腈)、c-hex(环己烷)、DCC(二环己基碳二亚胺)、DCM(二氯甲院)、DIC(二异丙基碳二亚胺)、DIEA(二异丙基乙基胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、EDC(l-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、ESI(电喷雾离子化)、Et20(二乙基醚)、HATU(二甲基氨基-([l，2,3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸)、HPLC(高效液相色谱)、i-PrOH(2-丙醇)、LC(液相色谱)、MeOH(甲醇)、MS(质谱)、MTBE(甲基叔丁基醚)、NMM(N-甲基吗啉)、NMR(核磁共振)、RT(室温)、PyBOP(苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸酯)、Rt(保留时间)、TBTU(2-(l-H-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲四氟硼酸)、TEA(三乙基胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、THP(四氢吡喃)、TLC(薄层色谱)、UV(紫外)。优选的制备式(I)化合物的方法是将式(II)所示二氧戊环保护的二羧酸与合适的胺(III)偶合以生成中间体(IV),其中A、R1、R2、R4、R5、W和R7定义如上(下面的流程1)。所述偶联的一般方案在下面的实施例中给出，采用本领域技术人员熟知的条件和方法，于合适的溶剂中(例如DCM、THF或DMF)，碱(如TEA、D正A、NMM)存在或者不存在条件下，使用或者不使用标准偶联试剂(例如DIC、EDC、TBTU、DCC、HATU、PyBOP⑧、氯甲酸异丁酯、l-甲基-2-氯吡啶鎗盐碘化物(Mukaiyama's试齐lj)或其他)，从胺和羧酸或者羧酸衍生物(如酰氯)制备酰胺键。流程l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>式(III)化合物可从商业途径取得或者通过此处描述的方法获得。式(IV)中间体可以和羟基胺反应，或者与保护的羟基胺H2NO-R8反应，其中RS是例如叔丁基、苄基、三烷基甲硅垸基或任何适合的保护基团，再经过已知的脱保护步骤获得式(I)化合物(下面流程2)。流程2步骤a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>式(II)中间体可通过已知方法或此处描述的方法制备。制备式(I)化合物的另一条路线可以是，使用或者不使用标准偶联试剂(例如DIC、EDC、TBTU、DCC、HATU、PyBOP、氯甲酸异丁酯、1-甲基-2-氯吡啶総盐碘化物(Mukaiyama's试剂))，将式(V)所示羧酸与羟基胺偶联或与保护的羟基胺H2NO-RS偶联，其中RS是例如叔丁基、苄基、三烷基甲硅烷基、四氢吡喃基或任何适合的保护基团，再经过已知的脱保护步骤获得式(I)化合物(下面流程3)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程3步骤^偶联R'步骤b)脱保扔如^不是氢)HR8:H或任娥將团下面实施例中提供的HPLC数据通过以下条件获得条件A和B，HPLC柱WatersXterraMSC8柱50mmX4.6mm，流速2mL/min;条件C和D，WatersXterraMSC8柱150mmX4.6mm，流速1mL/min。条件A:从0.1%TFA于H20中至0.07%TFA于CH3CN中8分钟梯度。条件B:从95%H20至100%CH3CN8分钟梯度。条件C:从95%H20至100%CH3CN20分钟梯度。条件D:从95%H20至40%CH3CN20分钟梯度。所有条件均UV检测(最大峰)。制备HPLC在WatersXterraPrepMSC810(im柱300mmX30mm、UV检测(254nM和220nM)、流速30mL/min条件下进行。下面实施例中的质谱数据获得方式如下质谱LC/MSWatersZMD(ESI)。下面实施例中的NMR数据获得方式如下'H-NMR:BrukerDPX-300MHz。按照进一步的一般方法，式(I)化合物可采用本领域技术人员所熟知的合适的转化技术转化为其他的式(I)化合物。如果上述的一般合成方法还不能用来得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员己知的合适的制备方法。一般而言，各个具体的式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基并取决于所需的中间体是否容易得到；这些因素也是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见文献尺ode似枉"疾;^基嵐(T^otec"wgGWw戸J"'7Tw'e膨Ker/flgS滅gflW,效教7994以及Oe潔,阪to，"存教^成0游疾f基嵐(Pratec"veG"謂/w(9rg顯'cSj^/^/W",附/e少/"teMde"ce,第3敛，7999。本领域技术人员知道，某些反应实施时最好将分子的其它潜在反应性官能团隐蔽或保护起来，从而避免副反应和/或提高反应的得率。保护基的例子可在《o'e"A/(1994，同上)和G"e恥等人(1999，同上)中找到。具体反应是否需要保护基和保护基的选择对本领域技术人员而言是熟知的，其取决于需要保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、取代基处于反应状态部分的分子的结构和稳定性。通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到或者纯化与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。同样地可通过用合适的碱处理式(I)化合物而得到药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐可用离子交换树脂形成或互相转化。下面将通过一些实施例对本发明加以说明，但这些实施例不应该被看成是限制本发明的范围。以下为所使用的可商购的试剂和树脂2，2-二甲氧基丙烷(购自Fluka)、氯化铜(II)(购自Aldrich)、HOBt(购自Aldrich)、EDC(购自Aldrich)、l-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(购自Aldrich)、(R)-(-)-2-甲基哌嗪(购自Astatech)、l-溴-4-(三氟甲氧基)苯(购自Aldrich)、4-溴联苯基(购自Fluka)、2,2'-双(二苯基膦基)-l,l'-联萘(购自Fluka)。中间体l:(3i)-l-联苯基-4-基-3-甲基-哌嗪甲苯(700.00mL)用氮气脱气30分钟。将(R)-2-甲基哌嗪(30.0g;299.5mmol;1.0eq.)、4-溴苯基(73.3g;314.5mmol;1.05eq.)、tBuONa(43.18g;449.3mmol;1.5eq.)、乙酸钯(II)三聚体(3.36g;15,0mmol;0.05eq.)和(+/-)-2,2'-双(二苯基膦基)-1，1'-联萘(7.46g;12mmol;0.04eq.)加入到溶液中，整个体系加热回流过夜。反应混合物先过滤，加入Et20到滤液中使膦沉淀。蒸干溶剂获得黑色固体(133g)。经制备色谱(800g硅胶；DCM:MeOH90:10)纯化得黑色固体。该固体倒入Et20中，加入最少量的DCM使其完全溶解。加入活性炭，所得混合物室温搅拌30分钟。硅藻土层过滤，蒸发溶剂直至出现类白色粉末的白色沉淀。混合物冷却至-20。C，过滤获得产品。该固体用冷的(0。C)Et20淋洗，减压下于45。C干燥获得第一批标题化合物(17.3g)，呈白色粉末。母液重复结晶获得第二批白色固体(13.8g,41%总产率)。M+(ESI):253.3.'HNMR(CDC13,300MHz)57.47(d,J=7.3Hz,2H),7.43(d,J=8.7Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.19(t，J=8.2Hz，1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),3.49(d,J=11.9Hz,2H),2.89-3,06(m,3H)，2.66(td,J=11.4，3.5Hz,1H),2.31(t,J=10.6Hz,1H),1.06(d，J=6.2Hz，3H).HPLC(条件A):Rt:2.5min(HPLC纯度98.5%)。中间体2:(3i)-3-甲基-l-(4-三氟甲氧基苯基)-哌嗪<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>氮气氛围下，将Pd(OAc)2(0.28g,12.5mmol)禾卩BINAP(0.62g,1mmol)依次加入到(R)-2-甲基哌嗪(3.0g，30mmol)、4-三氟甲氧基溴苯(6.6g,27.5mmol)和叔丁醇钠(3.56g,37.5mmol)于干燥甲苯(50mL)的混合物中并回流16小时。然后浓縮反应混合物，粗产品以甲醇为洗脱剂经硅胶柱色谱纯化后获得标题化合物，呈黑棕色固体(3g,38%)。实施例1:(2R)-4-4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基l-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺(1)(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步骤a)生成(５Ｒ)－５－｛４－(４－氟苯基)哌泰－１－基］－２－氧乙基｝－２，２－＿甲基－１，３－＿氧戊环酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将HOBt(2.97g;22.0mmol;1.1eq.)加入到[(4R)-2,2-二甲基-5画氧-1,3-二氧戊环-4-基]乙酸(3.48g;20.0mmol;1.0eq.)、TEA(6.07g;60.0mmol;3.0eq.)于DCM(60mL)中的溶液中，混合物冷却至0。C。然后加入EDC(4.6g;24.0mmol;1.2eq.)，生成的反应混合物于0°C搅拌15分钟。加入l-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(5.57g;22.0mmol;1.1eq.)，生成的反应混合物于室温下搅拌过夜。经快速色谱纯化(AcOEt/c-Hex:50/50)获得标题化合物，呈无色油状物(5.12g,76%)。M+(ESI):337.2.HPLC(条件A):Rt:2.5min(HPLC纯度97.4。/。)。"主成(2^-(〃-~-赢,基」银赛/-萄^-二秀基i賓r磨嚴0>将羟基胺水溶液(50%，0.295mL;5.0mmol;5.0eq.)加入到(511)-5-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮(336mg;1.0匪ol;1.0eq.)于i-PrOH/THF(25/75)(5mL)的溶液中。室温下搅拌3小时后，蒸去溶剂得到固体。该固体经AcOEt结晶(加入Et20和c-Hex)获得标题化合物，呈白色固体(250mg,80%)。M+(ESI):312.1;M(ESI):310.1.NMR(DMSO-d6,300MHz)S10.50(s,1H),8.72(s，1H),7.12-6.91(m,4H),5.46(d,J=3.0Hz，1H),4.28(q,J=6.3Hz，1H),3.60(s,4H),3.14-2.95(m，4H),2.65(d,J=6.3Hz，2H).HPLC(条件A):Rt:1.6min(HPLC纯度85.6%)。实施例2:(2S)-4-f4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基I-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺(2)n。H0(2)qjf成f5》-5-卩-/^-^-嚴苯基」凝#"-/-基7-2-裒乙基乂-2,2-二伊基-/'3-二敬狗-^按照制备实施例l(步骤a)的方法制备标题产物，但从[(4S)-2,2-二甲基-5-氧",3—二氧戊环-4-基]乙酸(300mg;1.72mmol;1.0eq,)开始，获得标题化合物，呈白色泡沫(350mg，60%)。M+(ESI):337.1.'HNMR(CDC13，300MHz)57.12-6.83(m,4H)，4.94(dd，J=3.0Hz,J=7.5Hz，1H)，3.90-3.68(m,2H),3.70-3.57(m，2H)，3.19-3.08(m,4H),3.05(dd,J=3.0Hz,J=16.6Hz,1H),2.85(dd，J=7.5Hz,J=16.6Hz,IH)，1.68(s,3H),1.63(s,3H).HPLC(条件A):Rt:2.6min(HPLC纯度96.9%)。,多f^^-赢苯基9^錄-7-基7u-二秀基羊^r;r魔嚴②按照制备实施例1(步骤b)的方法制备标题产物，但从(5S)-5-(2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基L2,2-二甲基-l，3-二氧戊环-4-酮(343mg,1.02mmol)开始，获得标题化合物，呈白色粉末(220mg,69%)。M+(ESI):312.1;M管(ESI):310,0.'HNMR(DMSO-d6,300MHz)510.53(s,1H),8.75(s,1H),7.18-6.85(m,4H),5.47(d，J=3.0Hz,IH)，4.28(q，J=6.2Hz,IH)，3.60(s,4H),3.16-2.93(m,4H),2.65(d,J=6.3Hz,2H).HPLC(条件A):Rt:1.2min(HPLC纯度93.2%)。实施例3:(2S)-N,2-二羟基-4-f(2R)-2-甲基-4-〖4-(三氟甲氧基)苯基l哌嗪-1-基}-4-氧丁酰胺(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>M6ho(3)鄉fl)主成卿"-二伊基-5-,伊基-W^三鮮萄奢萄苯萄疑蓼7-萄-2-裒Z萄-7,3-二奪應H厥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>按照制备实施例l(步骤a)的方法制备标题产物，但从[(4S)-2,2-二甲基-5-氧-l,3-二氧戊环-4-基]乙酸(150mg;0.86mmol;1.0eq.)和(3R)-3-甲基—1—{4—[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪(中间体2，247mg,0.95mmol,1.1eq,)开始，获得标题化合物，呈无色油状物(123mg，34%)。M+(ESI):417.2.'HNMR(DMSO-d6，300MHz)57.05(d,J=8.3Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz),4.91-4.74(m，1H),4.91-4.74(m,1H),4.51-4.39(m,0.5H),4.11-3.95(m,0.5H)，3.68-3.21(m,3H),3.16-2.55(m，4H)，1.57(s，3H),1.51(s，3H)，1.40-1.20(m,3H).PLC(条件A):Rt:4.3min(HPLC纯度97.2%)。,多fW生成(^S」U-二秀基i""-2-伊基i〃-卩三赢伊賓基」苯萄厥蔡^基,^-^r魔,③按照制备实施例1(步骤b)的方法制备标题产物，但从(5S)-2,2-二甲基-5-[2-((211)-2-甲基-4-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-1，3-二氧戊环-4-酮(117mg,0.28mmol)开始，获得标题化合物，呈白色粉末(81mg,74%)。M+(ESI):392.2;M飞ESI):390.2.PLC(条件A):Rt:3.0min(HPLC纯度93.8%)。35实施例4:(28)-4-[(211)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-1-基1-^2-二羟基-4-氧丁酰胺(4)no(4)a」卩-〃2R」i凝苯基-^基-2-伊基银蓼7-萄-2-裒Z基>2>二伊基-7,孓二奪/ei^-，按照制备实施例l(步骤a)的方法制备标题产物，但从[(4S)-2,2-二甲基-5-氧画l，3-二氧戊环-4-基]乙酸(150mg;0.86mmol;1.0eq.)禾B(3R)-l-联苯基-4-基-3-甲基哌嗪(中间体1,239mg，0.95mmol,1.1eq.)开始，获得标题化合物，呈无色油状物(107mg,30%)。M+(ESI):409.3.HPLC(条件A):Rt:4.3min(HPLC纯度98.1%)。,罢fW主成「ZS」i"ZR」羊凝苯基-^基-2-伊基银镇-/-萄-A^-二秀基按照制备实施例1(步骤b)的方法制备标题产物，但从(5S)-5-口-[(2R)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-酮(90mg，0.22mmol)开始。粗产品经反相色谱纯化获得标题化合物，呈白色粉末(60mg,71%)。M+(ESI):384.2;M-(ESI):382.2.HPLC(条件A):Rt:3.0min(HPLC纯度99.0%)。生物测试本发明的化合物可进行下列测试。实施例5:酶抑制测试测试本发明化合物作为MMP-1、MMP-2、MMP-9和MMP-12抑制剂的活性。MMP-9测定方案用香豆素标记的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu一Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯基]一L一2，3二氨基丙酰基)—Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)测定法测试本发明化合物对92kDa明胶酶(MMP陽9)的抑制活性(Knight等，1992，FEBSLett.,263266)。贮备液配制如下测试乳脂含100mMNaCl、10mMCaCl2和0.05%Brij35的lOOmMTris陽HClpH7.6。底物用100。/。DMSO配制0.4mMMcaPLGLDpaAR(来自Bachem)(0.437mg/ml)贮备液(贮藏在一2(TC)。用测试乳脂稀释到8^M。酶用测试乳脂适当稀释重组人92kDa明胶酶(MMP-9;如必要可用APMA(4—氨基乙酸苯汞)激活)。先用100。/。DMSO制备测试化合物的10mM化合物溶液，用100%DMSO稀释至lmM，然后在96孔微量滴定板的横列1一10各孔中用100%DMSO作3倍系列稀释。测试浓度范围lOOmM(列l)至5.1nM(列10)。在96孔微量滴定板上以每孔总体积为100uL进行测试。将激活的酶(20uL)加入孔中，然后加入20uL测试乳脂。将溶解在10uLDMS0中的适当浓度受试化合物加入其中，然后再加入50"L的McaPLGLDpaLR(8yM,用DMSOJt备液在测试乳脂中稀释而成)。所述10个浓度受试化合物每个浓度平行测定2份。对照孔既无酶又无受试化合物。在37'C保温反应2小时。不终止反应，用SLTFluostar荧光计(SLTLabinstrumentsGmbH，Grodig,Austria)采用320nm激发,立即测定405nm处的荧光。从10个浓度(双份)抑制剂产生的剂量反应曲线测得受试化合物的作用。通过将数据拟合于方程式Y=a+((b-a)/(l+(c/X)d))，得到IC5Q(减少50%酶活性所需的化合物浓度)。(Y^寺定剂量得到的抑制值；X二剂量(nM);a二最小y值或0X抑制；b-最大y值或100%抑制;c=IC50;(1=斜率)。结果四舍五入为一位有效数字。MMP-12测定方案用香豆素标记的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu一Gly—Leu—G—[2,4—二硝基苯基]一L一2,3二氨基丙酰基)一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)测定法测试本发明化合物对金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制活性(Knight等，1992，FEBSLett"263~266)。此测i式方案同上面关于MMP-9测试法的描述。MMP-1测定方案用香豆素标记的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu一Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯]一L一2，3二氨基丙酰基)一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)测定法测试本发明化合物对胶原酶(MMP-1)的抑制活性(Knight等，1992，FEBSLett.，263266)。此测试方案同上面关于MMP-9测试法的描述。MMP-2测定方案用香豆素标记的肽底物(7—甲氧基香豆素一4一基)乙酰基一Pro—Leu—Gly—Leu—(3—[2,4—二硝基苯]—L一2，3二氨基丙酰基)一Ala—Arg—NH2(McaPLGLDpaAR)测定法测试本发明化合物对明胶酶A(MMP-2)的抑制活性(Knight等，1992，FEBSLett.,263266)。此测试方案同上面关于MMP-9测试法的描述。结果用ICso表述(减少50%酶活性所需的化合物浓度)，式l化合物的IQo见下表1表1:对不同MMPs的IC<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例6:IL-2诱导的淋巴细胞腹腔募集腹腔注射IL-2使淋巴细胞游走到腹腔。此为炎症时期发生的淋巴细胞游走模型方案给C3H/HEN小鼠(ElevageJanvier,法国)腹腔注射IL-2(SeronoPharmaceuticalResearchInstitute,20|ag/kg,溶于生S盆tK)。将本发明化合物悬浮在0.5%羧甲基纤维素(CMC)/0.25。/。吐温-20中，并在给予IL-2前15分钟皮下注射或口服给予(10ml/kg)。给予IL-2后24小时，用5ml磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)-lmMEDTA(+4°C)连续三次灌洗腹腔，收集腹腔白细胞。将此混悬液离心(noogxio分钟，+4°C)，产生的颗粒状物(pellet)悬浮在lmlPBS-1mMEDTA中。用Beckman/Coulter计数器鉴别并计数淋巴细胞。实验设计将动物分成6组(每组6个小鼠)组l:(基线)接受0.5。/。CMC/0.25。/。吐温-20(本发明化合物的赋形齐lJ)和生理盐水(IL-2的赋形剂)；组2:(IL-2对照组)接受0.5。/。CMC/0.25。/。吐温-20和注射IL-2;组3:试验组(本发明化合物剂量l)接受本发明化合物和注射IL-2;组4:试验组(本发明化合物剂量2)接受本发明化合物和注射IL-2;组5:试验组(本发明化合物剂量3)接受本发明化合物和注射IL-2;组6:参照组接受参照化合物地塞米松和注射IL-2。计算按下列公式计算淋巴细胞募集抑制率<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>这儿的Lyl二组1淋巴细胞数(E3/iU)，Ly2二组2淋巴细胞数(E3/iU)，LyX=组X淋巴细胞数(3—5)(E3/ul)。式(I)化合物的结果列于下表2。表2:本发明化合物对IL-2诱导淋巴细胞腹腔募集的抑制百分率<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>实施例7:慢性阻塞性肺病(COPD)模型此模型可评价本发明化合物防止吸烟引起COPD的能力。将5组雌性AJ小鼠(Harlan,17—25g)放在单独的清洁室内，连续11天每天暴露于烟雾(CS)中。在处理前、暴露的第6天和第12天给动物称重。用购自美国Kentucky大学烟草研究所的1R1香烟产生CS，并以100ml/min的流速进入这些室。为了使反复暴露于每天高水平的CS引起的任何潜在问题减到最少，从第5天到第11天小鼠暴露的CS是随着时间逐渐增加到6支香烟(暴露大约48分钟)。假暴露组小鼠也每天等长时间暴露于空气作为对照组(不暴露于CS)。处理用0.5%羧甲基纤维素钠盐(CMC,SigmareferenceC-4888)作为赋形剂制备本发明化合物。动物在暴露于空气或CS前1小时和停止暴露后6小时，每天2次灌胃给予5ml/kg的剂量体积。假暴露动物(n=10)每天接受赋形剂并暴露于空气最多达50分钟。对照组(n=10)接受赋形剂并暴露于CS(至最多每天6支香烟)。其余组暴露于CS(至最多每天6支香烟)并用受试化合物之一或参照化合物处理。支气管肺泡灌洗和细胞离心涂片器分析最后一次暴露CS后24小时，如下进行支气管肺泡灌洗在深麻醉下(戊巴比妥钠)切开气管并用Portex尼龙静脉插管插入大约8mm。用含10单位/ml肝素的磷酸盐缓冲的生理盐水(0.4ml)轻轻地慢慢地灌输提取3次。将灌洗液放进Eppendorf管，在以后的测定前冰冻保存。然后，通过离心将灌洗液与细胞分离。移去上清液并冷冻，供以后分析用。细胞沉淀物再悬浮于PBS中，用血球计在显微镜下计数染色部分(Turks染色)，计算细胞总数。然后进行如下不同的细胞计数余下的细胞颗粒状物被稀释成每毫升约105个细胞。取500u1放在细胞离心涂片器载玻片的漏斗中并于800rpm离心分离8分钟。将载玻片空气干燥，按商品用法说明书用Kwik-Diff溶液(Shandon)染色。载玻片干燥后盖上盖玻片，用光学显微镜进行不同的细胞计数。每张载玻片计数400个细胞。用标准的形态测定技术区分细胞。统计学分析每个试验组计算平均值+ASD。用单向方差分析(ANOVA)，随后用多点比较法的Bonferroni校正分析结果。pO.05被认为有统计学意义。实施例8:实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型在小鼠多发性硬化模型上可评价本发明化合物的活性。动物采用C57BL/6NCrlBR雌性小鼠。小鼠放在具有不锈钢进料器的金属丝网笼(cm32X14X13h)内，喂标准饲料(4RF21,CharlesRiver,意大利)，随意饮水。从第7天开始，每天也将湿的颗粒状物(wetpellet)放在笼底上。除自动供水系统外还用塑料瓶。实验程序在左侧腹皮下注射以含0.5mg结核杆菌的完全弗氏佐剂(CFA,Difco,Detroit,美国)配制的200ygMOG35_55肽(Neosystem，Strasbourg,法国)的乳剂0.2ml对小鼠进行免疫(第0天)。免疫后立即腹腔注射溶于400u1缓冲液(0.5MNaCl，0.017%TritonX-100,0.015MTris,pH=7.5)的500ng百日咳毒素(ListBiologicalLab.,Campbell,CA,美国)，在第2天给动物第二次注射500ng百日咳毒素。在第7天，给小鼠右侧腹第二次皮下注射含在CFA中的200ygM0G33—55肽。大约从第8—IO天开始，此程序导致进行性麻痹，由尾部开始一直上升到前肢。给每个动物称重，根据下列记分系统评分检査麻痹程度0=无疾病症状0.5=部分尾巴麻痹1=尾巴麻痹1.5=尾巴麻痹+部分单侧后肢麻痹2=尾巴麻痹+双侧后肢虚弱或部分麻痹2.5=尾巴麻痹+部分后肢麻痹(低位骨盆)3=尾巴麻痹+后肢完全麻痹3.5=尾巴麻痹+后肢麻痹+失禁4=尾巴麻痹+后肢麻痹+虚弱或部分前肢麻痹5=濒死或死亡由不知道处理过程的技师每天监控每组动物的死亡率和临床体征。所有组动物在第7天开始每天用化合物、它们的赋形剂或参照化合物处理，连续处理15天或21天。组织病理学检查处理期结束时，每个动物用戊巴比妥钠麻醉，经左心室以4%多聚甲醛作颈动脉灌注固定。然后小心地分离出被固定的脊髓。用石蜡块包埋脊髓切片。进行切片和苏木精-曙红染色，用CD45染色检查炎症，用Kluver-PAS(勒克司坚牢蓝(Luxolfastblue)加高碘酸Schiff染色)和Bielchowski染色检查脱髓鞘和轴突丧失。在每格0.4X0.4ram的放大倍率下，按照10X10格的交叉点测每个动物所有脊髓切片总面积。计算每个切片中的血管周围炎症浸润并按每mW浸润数进行评价，以获得每个动物的总值。在每格O.1X0.lmm的放大倍率下按10X10格交叉点测每个动物的脱髓鞘和轴突丧失面积，用总脱髓鞘面积占切片总面积的百分率表示。资料评价和统计学分析每个处理组的临床和组织病理学观察结果用平均值(土SEM)表示。试验药物处理组中观察到的数值与阳性对照组比较。用单向AN0VA分析组间临床评分差异的显著性，随后用Fisher检验假设显著性意义(p<0.05)。用单向AN0VA分析组间存在的血管周围炎症浸润和脊髓脱髓鞘、轴突丧失程度以及体重数据的差异，然后用Fisher检验假设显著性意义(p<0.05)。实施例9:药物剂型的制备下列剂型实例阐明有代表性的药物组合物，但本发明不限于这些组合物。剂型l一片剂将干燥的本发明化合物粉末与干燥的明胶粘合剂以大约1:2质量比混合。加少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物制成每片含80-90mg活性N-羟基酰胺衍生物的片重为240-270mg的片剂。剂型2—胶囊将干燥的本发明化合物与淀粉稀释剂以大约1:1重量比混合。将此混合物充填成每粒胶囊含125mg活性N-羟基酰胺衍生物的重250mg胶囊。剂型3—液体将本发明化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过IO目US筛，然后与先前制备的维晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、香料和色素并搅拌加入。然后加足够量的水使总体积为5ml。剂型4-片剂将干燥的本发明化合物粉末与干燥的明胶粘合剂按大约1:2重量比混合。加少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物制成450-900mg片剂(含150-300mg活性N-羟基酰胺衍生物)。剂型5-注射剂将本发明化合物溶解在可注射的无菌盐水缓冲介质中，浓度约为5mg/ml。权利要求1.式(I)所示N-羟基酰胺衍生物及其光学活性形式如对映体、非对映体和外消旋体形式，及其药学上可接受的盐其中A选自-C(B)-和N；B是H或者B和R5或R7之一成键；R1选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8-环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基C1-C6烷基、杂环烷基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、氨基和烷氧基；R2是H；R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；或者R4和R7一起形成一个-CH2-连接。2.如权利要求1所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R1选自芳基和杂芳基。3.如权利要求1或2所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R1是苯基。4.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R3是H。5.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R5、R6和R7是H。6.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R4选自H和甲基。7.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，其中A是N。8.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，其中R1是苯基；R2、R3、R5、R6和R7是H;R4选自H和甲基；A是N。9.如前面任一权利要求所述的N-羟基酰胺衍生物，选自以下组(2R)—4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺；(2S)-4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺；(2S)-N,2-二羟基-4-K2R)-2-甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-l-基M-氧丁酰胺；(2S)-4-[(2R)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-N,2-二羟基-4-氧丁酰胺。10.用作药物的如权利要求l-9任一所述的化合物。11.如权利要求1-9任一所述化合物及其异构体和它们的混合物在制备预防和/或治疗炎症性疾病、神经退行性疾病、心血管疾病、中风、癌症、早产、子宫内膜异位和呼吸道疾病的药物中的应用。12.如权利要求11所述的应用，其中所述疾病选自炎症性肠道疾病、多发性硬化症和类风湿性关节炎。13.如权利要求11所述的应用，其中所述疾病选自哮喘、肺气肿和慢性阻塞性肺病。14.如权利要求11所述的应用，其中所述疾病选自肺纤维化、胰纤维化和肝纤维化。15.权利要求1-9任一所述的N-羟基酰胺衍生物在制备调节金属蛋白酶的药物制剂中的应用。16.如权利要求15所述的应用，其中所述金属蛋白酶选自MMP-9,MMP-2和MMP-12。17.—种药物组合物，其中包含至少一种权利要求1-9任一所述的N-羟基酰胺衍生物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。18.权利要求1-9任一所述N-羟基酰胺衍生物的制备方法，包括使式(IV)化合物与H2NO-RS衍生物反应的步骤<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R7如前面的权利要求所定义，RS是选自H和选自叔丁基、苄基、三垸基甲硅烷基、四氢吡喃基的保护基团。19.如权利要求18所述的制备方法，进一步包括脱保护的步骤。20.式(IV)所示化合物<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>(IV)其中A、R1、R2、R4、R5、116和117如前面的权利要求所定义。21.如权利要求20所述的化合物，选自以下组(5R)-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基}-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-5-(2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-l-基]-2-氧乙基)-2,2-二甲基-l,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-2，2-二甲基-5-[2-((2R)-2-甲基-4{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-1,3-二氧戊环-4-酮；(5S)-5-{2-[(2R)-4-联苯基-4-基-2-甲基哌嗪-l-基]-2-氧乙基}-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-酮。全文摘要本发明涉及式(I)所示N-羟基酰胺衍生物及其特别在治疗和/或预防自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、癌症、呼吸道疾病和纤维化(包括多发性硬化、关节炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、肝和肺纤维化)中的应用。文档编号C07D295/18GK101208320SQ200680010474公开日2008年6月25日申请日期2006年1月27日优先权日2005年1月31日发明者D·斯维能,J·冈萨雷斯申请人:雪兰诺实验室有限公司