专利名称：具有糖原磷酸化酶抑制活性的茚满酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如上文中所定义的式(1)化合物及其盐。用于药物组合物的盐为药学上可接受的盐，但是其它的盐也可用于制备式(1)化合物及其药学上可接受的盐。例如，本发明的药学上可接受的盐包括如上文中所定义的式(1)化合物的酸加成盐，所述式(1)化合物是充分酸性的，从而形成这种盐。该酸加成盐包括例如与提供药学上可接受的阴离子的无机酸或有机酸的盐，例如与卤化氢(特别是盐酸或氢溴酸其中优选盐酸)的盐或者与硫酸或磷酸的盐，或者与三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的盐。适宜的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐，乙酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐和酒石酸盐。另外，如果式(1)化合物是充分酸性的，则可与提供药学上可接受的阳离子的无机碱或有机碱形成药学上可接受的盐。例如，与无机碱或有机碱形成的盐包括碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，铵盐或者例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐。
本发明的化合物可以以前药的形式给药，所述前药在人体或动物体内分解得到本发明的化合物。前药可用于改变或提高母化合物的物理和/或药物动力学特性，并且可以在母化合物包含能够衍生成前药的合适基团或取代基时形成。前药的实例包括本发明的化合物及其药学上可接受的盐的体内可水解的酯。
包含羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解的酯为例如药学上可接受的酯，其在人体或动物体内分解产生母体酸或醇。
对羧基而言，适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰氧基乙基酯，1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，及C1-6烷氧基羰氧基乙基酯如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且可以在本发明的化合物中的任何羧基上成酯。
对羟基而言，适宜的药学上可接受的酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)以及因为酯的体内水解而得到母体羟基的α-酰氧基烷基醚和相关的化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言，形成体内可水解的酯的选择包括C1-10烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基的环取代基的实例包括氨基甲基，(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基，以及由环氮原子通过亚甲基连接基团连接至苯甲酰基环的3-或4-位而形成的吗啉代或哌嗪子基。其它感兴趣的体内可水解的酯包括，例如，RAC(O)OC1-6烷基-CO-，其中RA为例如苄氧基-(C1-4)烷基，或者苯基)。这种酯的苯基上的适宜取代基包括，例如，4-(C1-4烷基)哌嗪子基-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷基和吗啉代-(C1-C4)烷基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，提及的单独烷基如“丙基”仅特指直链型，提及的单独支链烷基如叔丁基仅特指支链型。例如，“C1-4烷基”包括甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基，及“C1-6烷基”的实例包括“C1-4烷基”的实例以及另外的戊基，2，3-二甲基丙基，3-甲基丁基和己基。类似的规定适用于其它通用术语，例如，“C2-4烯基”包括乙烯基，烯丙基和1-丙烯基，及“C2-6烯基”的实例包括“C2-4烯基”的实例以及另外的1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-丁-2-烯基，3-甲基-丁-1-烯基，1-戊烯基，3-戊烯基和4-己烯基。“C2-4炔基”的实例包括乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基，及“C2-6炔基”的实例包括“C2-4炔基”的实例以及另外的3-丁炔基，2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
术语“羟基C1-4烷基”包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基异丙基和羟基丁基。术语“羟基乙基”包括1-羟基乙基和2-羟基乙基。术语“羟基丙基”包括1-羟基丙基，2-羟基丙基和3-羟基丙基，类似的规定适用于其它术语如羟基丁基。术语“二羟基C1-4烷基”包括二羟基乙基，二羟基丙基，二羟基异丙基和二羟基丁基。术语“二羟基丙基”包括1，2-二羟基丙基和1，3-二羟基丙基。类似的规定适用于其它术语如二羟基异丙基和二羟基丁基。
术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。例如，术语“二卤代C1-4烷基”包括二氟甲基和二氯甲基。例如，术语“三卤代C1-4烷基”包括三氟甲基。
“C1-3烷氧基”、“C1-4烷氧基”和“-OC1-4烷基”的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基和异丙氧基。“C1-6烷氧基”的实例包括“C1-4烷氧基”的实例以及另外的丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和1，2-(甲基)2丙氧基。“羟基C2-3烷氧基”的实例包括1-羟基乙氧基，1-羟基丙氧基和2-羟基丙氧基；C1-3烷氧基C2-3烷氧基的实例包括甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基和甲氧基丙氧基；“C1-3烷酰基”和“C1-4烷酰基”的实例包括甲酰基，乙酰基和丙酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括“C1-4烷酰基”的实例以及另外的丁酰基，戊酰基，己酰基和1，2-(甲基)2丙酰基。“C1-4烷酰氧基”的实例包括甲酰氧基，乙酰氧基和丙酰氧基。“C1-6烷酰氧基”的实例包括“C1-4烷酰氧基”的实例以及另外的丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基和1，2-(甲基)2丙酰氧基。“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-(甲基)2氨基甲酰基，N，N-(乙基)2氨基甲酰基和N，甲基-N-乙基氨基甲酰基。“N-(C1-4烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(甲基)2氨磺酰基，N，N-(乙基)2氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。-NHSO2C1-4烷基的实例为甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基。
“C1-4烷基S(O)b(其中b为0、1或2)”，“C1-4烷基S(O)c(其中c为0～2)”，“C1-3烷基S(O)c(其中c为0～2)”和“C1-4烷基S(O)d(其中d为0～2)”的实例独立地包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，甲亚磺酰基，乙亚磺酰基，丙亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基和异丙磺酰基。“C1-4烷基S(O)bC1-4烷基-(其中b为0、1或2)”的实例包括甲基磺酰基甲基，甲基亚磺酰基甲基，甲硫基甲基，乙基磺酰基甲基，乙基亚磺酰基甲基和乙硫基甲基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基和异丙磺酰基。“-OSO2C1-4烷基”的实例包括甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基磺酰氧基，异丙基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基。
“C3-6环烷基”的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。“C3-6环烷基C1-3烷基”的实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。“C3-6环烷氧基”的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基。“C3-6环烷基C1-3烷氧基”的实例包括环丙基甲氧基，环丁基甲氧基，环戊基甲氧基和环己基甲氧基。
在本说明书中使用复合术语描述包括一个以上官能团的基团如-C1-4烷基SO2C1-4烷基。这类术语应当依据本领域的技术人员明白的各组成部分的含义来解释。
C3-6亚环烷基的实例包括环丙-1-亚基，环丁-1-亚基和环戊-1-亚基。
为了避免疑义，应当理解，在本说明书中，如果某基团被限定为‘前文中定义的’或者‘如前文中所定的”，则该基团包括第一次出现和最宽的定义，以及有关该基团的全部具体定义。
应当理解，如果取代基在烷基链上包含两个取代基，其中二者均通过杂原子连接(例如两个烷氧基取代基)，则这两个取代基不为烷基链的同一碳原子上的取代基。
应当理解，所有基团上的任选取代基可连接在任何适宜的可利用的原子上，除非另有规定，包括杂原子，只要它们没有因此被季铵化。因此，羟基取代的C1-6烷基包括羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基和3-羟基丙基。
为了避免疑义，如果Z1＝-Y-COOH，其中Y为被一个杂原子间隔(而且也任选被取代)的C1-6亚烷基，则该C1-6亚烷基可以是支链的，而且任何任选的取代基可以位于支链上，使得这种Z1的定义包括如下所示的结构(其中Y为甲氧基取代的亚乙基)。
如果任选的取代基选自“0、1或2”个基团，应当理解，该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或者选自规定基团中两或多个的取代基。
被选自氮、氧和硫的杂原子间隔的C1-6亚烷基的实例包括二价的-CH2XCH2-，-CH2XCH2CH2-，-CH2CH2XCH2-，-CH(Ra)XCH2-，-CH(Ra)XCH2CH2-，-CH(Ra)CH2XCH2-，-CH2CH(Ra)XCH2-，-CH2CH2XCH(Ra)-，-CH2XCH(Ra)CH2-，-CH2XCH2CH(Ra)-[其中X选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-和-N(Rc)(本申请中Rc选自甲基、乙基、甲酰基、乙酰基和甲磺酰基)及Ra选自甲基和乙基]。右侧的连接符与Z1中的COOH基团相连。
被杂原子间隔的C1-6亚烷基的其它实例包括-CH2XCH2-，-CH2XCH2CH2-，-CH2CH2XCH2，-CH(Rf)XCH2-，-CH(Rf)XCH2CH2-，-CH(Rf)CH2XCH2-，-CH2CH(Rf)XCH2-，-CH2CH2XCH(Rf)-，-CH2XCH(Rf)CH2-，-CH2XCH(Rf)-，-CH2XCRf2-，-CH2XCH2CH2CH2-，-CH(CH2XCH2CH3)-，-CH(CH2XCH3)-，-CH(CH2CH2XCH3)-，-CH(CH2CH2XCH2CH3)-，-CH(CH2CH2CH2XCH3)-，-CH(CH2XCH2CH3)CH2-，-CH(CH2XCH3)CH2-，-CH(CH2CH2XCH3)CH2-，-CH(CH2CH2XCH2CH3)CH2-，及-CH(CH2CH2CH2XCH3)CH2-[其中X定义如上并具体地选自-O-、-S-和-SO2-，及Rf选自甲基和乙基]。右侧的连接符与Z1中的COOH基团相连。
C1-6亚烷基的实例包括二价的亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，-CH(Me)-，-CH(Et)-，-C(Me)2-，-CH2CH(Me)-，-CH2CH(Et)-和-CH2C(Me)2-。右侧的连接符与Z1中的COOH基团相连。
Y，R1，R4，n和m的具体值如下。如果对前文和下文中所确立的定义、权利要求、方面和实施方案合适，则可以使用这些值。
在本发明的一个实施方案中提供式(1)化合物，在可选择的实施方案中提供式(1)化合物的药学上可接受的盐，在进一步可选择的实施方案中提供式(1)化合物的体内可水解的酯，及在更进一步可选择的实施方案中提供式(1)化合物的体内可水解的酯的药学上可接受的盐。
在进一步的可选的实施方案中，提供式(1)化合物的前药，在更进一步的可选的实施方案中，提供式(1)化合物的前药的药学上可接受的盐。
m的具体值 i)在本发明的一个方面，m为1或2。
ii)在本发明的另一个方面，m为1。
iii)在本发明的另一个方面，m为0。
R4的具体值 i)在本发明的一个方面，R4选自卤素，氰基，羟基，氟甲基，二氟甲基和三氟甲基。
ii)在本发明的另一个方面，R4为卤素。
iii)在又一方面，R4选自氯和溴。
iv)在又一方面，R4选自氯，氟和甲基。
v)在又一方面，R4选自氯和氟。
vi)更具体地，R4为氯，而且如果m为1则其位于5-位。
n的具体值 i)在本发明的一个方面，n为0或1。
ii)在一个优选方面，n为1。
iii)在另一个方面，优选n为0。
n为2时R1的具体值 i) n为2，且两个R1基团可与其相连的碳原子一起形成4至7元饱和环，且该环任选包含1或2个独立选自O、S或N的杂原子时，优选该环为5或6元环。
ii)在一个实施方案中，该5或6元环包含两个O原子(即环状缩醛)。
iii)一方面，当两个R1基团一起形成这样的环状缩醛时，其为未取代的。
iv)更具体地，两个R1基团一起为基团-O-CH2-O-。
R1的具体值 i)在本发明的另一方面，R1选自卤素，硝基，氰基，羟基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和C1-4烷氧基。
ii)在又一方面，R1选自卤素，硝基，氰基，羟基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-S(O)bC1-4烷基(其中b为0、1或2)，-OS(O)2C1-4烷基，C1-4烷基和C1-4烷氧基。
iii)在又一方面，R1选自卤素，硝基，氰基，羟基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，-S(O)bMe(其中b为0、1或2)，-OS(O)2Me，甲基和甲氧基。
iv)在又一方面，R1为C1-4烷基。
v)具体地，R1选自卤素和C1-4烷氧基。
vi)在另一优选实施方案中，R1选自氟，氯，甲基，乙基，甲氧基和-O-CH2-O-。
在一个方面，Y选自选项a)。
在另一方面，Y选自选项b)，特别是b)i)。
选项a)的Y的具体值 i)在一个方面，Y为C3-6亚环烷基。
ii)在另一方面，Y为亚环丙基，亚甲基环丙-1-基，亚甲基环丁-1-基或亚甲基环戊-1-基。
iii)在另一方面，Y为C1-6亚烷基。
iv)在另一方面，Y选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，-CH(Me)-，-CH(Et)-，-C(Me)2-，-CH2CH(Me)-，-CH2CH(Et)-和-CH2C(Me)2-。
v)在又一方面，Y选自亚甲基和亚乙基。
选项b)的Y的具体值 vi)Y的具体值包括-CH2XCH2-，-CH2XCH2CH2-，-CH2CH2XCH2，-CH(Ra)XCH2-，-CH(Ra)XCH2CH2-，-CH(Ra)CH2XCH2-，-CH2CH(Ra)XCH2-，-CH2CH2XCH(Ra)-，-CH2XCH(Ra)CH2-，-CH2XCH2CH(Rb)-[其中X选自-O-，-S-，-SO-，-SO2-和-N(Rc)(本申请中Rc选自甲基，乙基，甲酰基，乙酰基，甲磺酰基)以及Ra选自甲基和乙基且Rb选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基]，-CH2C(Me)2OCH2-，-CH2CH2OC(Me)2-，-CH2OC(Me)2CH2-，-CH2OCH2C(Me)2-，-CH(Rd)-(其中Rd选自环丙基，环丙基甲基，甲氧基，乙氧基，甲氧基乙基，环丙基甲氧基，甲氧基乙氧基和氰基)，-CH2CH(Re)-(其中Re选自环丙基，环丙基甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基甲氧基，甲氧基乙氧基，氰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，甲磺酰氨基，N-甲基-甲磺酰氨基，乙酰基，乙酰氨基，N-甲基乙酰氨基，氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基)，亚甲基环丙-1-基氧基甲基(-CH2C(CH2CH2)OCH2-)，亚乙基氧基环丙-1-基，亚甲基氧基环丙-1-基甲基和亚甲基氧基甲基环丙-1-基。
vii)Y的更具体的值包括-CH2XCH2-，-CH2XCH2CH2-，-CH2CH2XCH2，-CH(Rf)XCH2-，-CH(Rf)XCH2CH2-，-CH(Rf)CH2XCH2-，-CH2CH(Rf)XCH2-，-CH2CH2XCH(Rf)-，-CH2XCH(Rt)CH2-，-CH2XCH(Rf)-，-CH2XCRf2-，-CH2XCH2CH2CH2-[其中X选自-O-，-S-和-SO2-，及Rf选自甲基和乙基]，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH(Me)-，-CH(Rg)-和-CH(Rg)CH2-[其中Rg选自甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，甲氧基丙基，环丙基甲基，异丙基甲基，乙基和丙基]。
viii)Y的更具体的值包括-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2OCH2-，-CH2OCH(CH3)-和-CH(CH2CH2OCH3)-。
利用上述定义的组合，本发明的化合物的具体类别揭示于表A、B和C中。例如，表中标题为R1的栏中的‘i’是指上面给出的关于R1的定义(i)，‘I’是指说明起始处给出的关于式(1)化合物中各变量的第一定义。应当理解，关于Y的定义，“a)I”是指说明起始处在选项a)下关于式(1)化合物中各变量的第一定义，而且类似的规定适用于“b)i”。
表A 表B 本发明的更具体的化合物为表C中所定义的化合物 表C 在本发明的一个方面，式(1)化合物为式(1A)的化合物
应当理解，上述关于式(1)化合物的具体值、方面和实施方案同样适用于式(1A)的化合物。
本发明的具体化合物为各实施例中的化合物或其药学上可接受的盐，其每一个均提供本发明的进一步的独立方面。在本发明的又一方面，提供任意两个或多个实施例或其药学上可接受的盐。
本发明的更具体的化合物包括下列中的任意一个或多个(或者其药学上可接受的盐) [((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸； [((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸； (2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸； (2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸； ((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸； ((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸； ((1R，2R)-2-{[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸； {(1R，2R)-2-[(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-乙酸； (2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸； (2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸； (2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸；及 (2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸。
本发明的另一方面，提供制备式(1)化合物或其药学上可接受的盐或者其体内可水解的酯的方法，该方法包括(其中Z1，Y，R1，R4，m，及n如式(1)中所定义的，除非另外说明) a)使式(2)的酸
或其活化的衍生物与式(3)的胺反应
以及其后如果需要 i)将式(1)化合物转化成另外的式(1)化合物； ii)除去任何保护基； iii)形成药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)式(2)的酸和式(3)的胺可以在适宜的偶联剂存在下偶联在一起。可以采用本领域中公知的标准肽偶联剂作为该适宜的偶联剂，例如，羰基二咪唑，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和二环己基-碳二亚胺(DCCI)，任选在诸如1-羟基苯并三唑、二甲氨基吡啶或4-吡咯烷子基吡啶等催化剂存在下，任选在碱例如三乙胺、二-异丙基乙基胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可方便地在范围为-40～40℃的温度下进行。
适宜的活化酸衍生物包括酰卤如酰氯，以及活性酯如五氟苯基酯。该类型化合物与胺的反应是本领域中众所周知的，例如，它们可以在碱(如上述那些碱)存在下，于适当的溶剂(如上述那些溶剂)中进行反应。该反应可方便地在范围为-40～40℃的温度下进行。
式(2)的酸可从商业上得到，或者它们是已知的化合物，或者它们可根据本领域已知的方法制备。
式(3)的化合物或者是已知的化合物，或者可以根据本领域已知的方法制备，或者根据下面方案1～6或具体实施例中使用的方法制备 方案1
(其中R17＝C1-6烷基，R18为与Y相关的变量-例如，当Y为CHCH3时，R18为CH3，或者当Y为CH(OCH3)时，R18为OCH3)。
化合物A(其中R1为氢)可从商业上得到[(1R，2R)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇，Cas.Reg.No.163061-73-2或者[(1S，2S)-(-)-反式-1-氨基-2-茚满醇Cas.Reg.No.13286-59-4]。类型B的化合物可根据文献中已知的方法制备，如上述方案1中所示的方法。应当理解，方案1中所示的方法同样适用于那些与所示化合物A、B和C的相反对映异构体。然后将化合物(C)偶联到适宜的酸(2)上，接着通过本领域已知的方法(如三氟乙酸或氢氧化钾)除去酸保护基R17。
类似地，可以采用下面方案2的方法 方案2
(其中R9为C1-6烷基，R8为与Y有关的变量-例如，如果Y为CH2C(O)NHCH2，则R8为CH2CO2R9)。然后将(C)偶联到适宜的酸(2)上，接着通过本领域公知的方法(如三氟乙酸或氢氧化钾)除去酸保护基R8。
式(3a)的化合物可从商业上得到，或者它们是已知的化合物，或者它们可根据本领域公知的方法制备。例如，由式(4)的伯胺(其中R为H或适宜的保护基)开始，R1可通过酰化(例如与乙酰氧基乙酸和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDAC)反应)、烷基化、还原性烷基化、磺化或相关方法引入，接着在适宜的情况下进行O-去保护。作为选择，R1可在这种引入之前，借助于还原、氧化、水解(例如将乙酰氧基转化成羟基)、亲核取代、胺化或相关方法或者这些方法的组合，通过改变基团中的官能团而得到，接着在适宜的情况下进行O-去保护。应当理解，这种改变可包括将式(1)化合物之一转化成另一种式(1)化合物的改变。
方案3
换句话说，式(3)的胺可通过将制备式(3a)的化合物所述的方法应用于式(5)的化合物(其中W为NH2或具有一或两个适宜保护基的氮原子)而得到。
方案4
(其中R1为氢或CO2R10；R10为C1-6烷基或适当保护的酸；及R11为与Y有关的变量-例如，当Y为CH2CH(OCH3)时，R11为OCH3)。然后将(C)偶联到适宜的酸(2)上，接着通过本领域公知的方法(如三氟乙酸或氢氧化钾)除去酸保护基R10。
方案5
(其中R12独立地为C1-6烷基或羧基-保护基，R13为与Y有关的变量-例如，当Y为CH2CH(CH2OCH3)时，R13为CH2OCH3；LG为离去基团)。然后将(C)偶联到适宜的酸(2)上，接着通过本领域公知的方法(如三氟乙酸或氢氧化钾)除去酸保护基R12。
方案6
(其中R16为C1-6烷基，R14和R15是与Y有关的变量-例如，当Y为CH2OCH(CH3)CH2时，R14为CH3，R15为H；LG为离去基团)。然后将(C)偶联到适宜的酸(2)上，接着通过本领域公知的方法(如三氟乙酸或氢氧化钾)除去酸保护基R16。
应当理解，本发明的化合物中的某些不同的环取代基，例如R1和R4，可通过标准的芳族取代反应引入，也可以在上述方法之前或就在上述方法之后通过常规的官能团改变而生成，这同样包括在本发明的方法方面中。这类反应可将一种式(1)化合物转化成另一种式(1)化合物。这种反应和改变包括，例如，借助于芳族取代反应的取代基引入，取代基的还原，取代基的烷基化和取代基的氧化。这些方法的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸的硝基引入；采用例如酰卤和路易斯酸(Lewis acid)(如三氯化铝)在傅克(Friedel Crafts)条件下的酰基引入；采用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在傅克条件下的烷基引入；以及卤素基团的引入。改变的具体实例包括硝基到氨基的还原，例如，采用镍催化剂的催化氢化，或者在盐酸存在和加热条件下采用铁的处理；烷硫基到烷基亚磺酰基或烷基磺酰基的氧化。
还应当理解，在本文中提及的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必要的/可取的。保护是必要或可取的场合以及合适的保护方法是本领域的技术人员公知的。可根据标准的实践(参见T.W.Green，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)采用常规的保护基。因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基等基团，则在本文中提及的某些反应中保护该基团也许是可取的。
例如，氨基和烷基氨基的适宜的保护基包括酰基，例如乙酰基等烷酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或者芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的去保护条件当然随保护基的选择而变化。因此，例如，烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基等酰基可通过用适宜的碱进行水解而除去，所述碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠。作为选择，诸如叔丁氧基羰基等酰基也可以通过例如用适宜的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理而除去，而诸如苄氧基羰基等芳基甲氧基羰基则可通过例如采用钯/碳等催化剂的氢化或者通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)合硼处理而除去。适合伯氨基的可供选择的保护基为例如酞酰基，其可通过用烷基胺如二甲氨基丙基胺或者用肼处理而除去。
例如，适合羟基的保护基为酰基，例如诸如乙酰基等烷酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或者芳基甲基，例如苯甲基。上述保护基的去保护条件当然随保护基的选择而变化。因而，例如，烷酰基或芳酰基等酰基可通过用适宜的碱进行水解而除去，所述碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠。作为选择，芳基甲基如苯甲基可通过例如采用钯/碳催化剂的氢化而除去。
例如，适合于羧基的保护基为酯化基团，例如甲基或乙基，其可通过例如用碱(如氢氧化钠)进行水解而除去；或者为叔丁基，其可通过用酸(如三氟乙酸等有机酸)进行处理而除去；或者为苄基，其可通过用催化剂(如钯/碳)进行氢化而除去。
保护基可以利用化学领域公知的常规技术，在合成的任何方便阶段除去。
式(1)化合物的制备中的某些中间体是新的，并且构成本发明的另一方面。
如前文中所述，本发明中定义的化合物具有糖原磷酸化酶抑制活性。该性质可利用下述方法评定。
试验 化合物的活性是通过测量化合物对糖原降解的抑制作用测定的，由糖原产生葡萄糖-1-磷酸酯通过多酶偶联试验监测的，如EP 0846464A2中所述，Pesce等人的一般方法(Pesce，M A，Bodourian，S H，Harris，R C，and Nicholson，J F(1977)Clinical Chemistry 23，1171-1717)。反应为384孔微量培养板形式，体积为50μl。在Tecan Ultra多功能微量培养板读数器中，以340nm激发波长和465nm发射波长，测量因辅助因子NAD转化为NADH而引起的荧光变化。反应在含0.5mM二硫苏糖醇的50mM HEPES，3.5mM KH2PO4，2.5mMMgCl2，2.5mM乙二醇-二(b-氨基乙基醚N，N，N′，N′-四乙酸，100mM KCl，8mMD-(+)-葡萄糖pH7.2的试验缓冲液中进行。将人重组肝糖原磷酸化酶a(hrlGPa)20nM于试验缓冲液中预培养30分钟，所述缓冲液含有6.25mM NAD，1.25mg III型糖原(1.25mg·ml-1试剂缓冲液)。在试剂缓冲液中准备偶联酶，磷酸葡萄糖变位酶和葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶(Sigma)，最终浓度为0.25单位/孔。将20μl的hrl GPa溶液加至10μl的化合物溶液中，并通过加入20μl的偶联酶溶液使反应启动。将要试验的化合物制备于10μl 5％DMSO/试验缓冲液中，试验中DMSO的最终浓度为1％。在10μl 5％DMSO/试验缓冲液存在下，测量GPa的非抑制活性，并在5mg·ml-1的N-乙基马来酰亚胺存在下，测量最大抑制。在30℃下6小时之后，以340nm激发和465nm发射波长，测量相对荧光单位(RFU)。
该试验以10μM或100μM的抑制剂试验浓度进行。利用一系列试验浓度的抑制剂，评价在这两个浓度之一或二者之下呈现出显著抑制的化合物，从而测定IC50，即预计抑制酶反应50％的浓度。
活性计算如下 ％抑制＝(1-(化合物RFU-完全抑制的RFU)/(非抑制级的RFU-完全抑制的RFU))×100。
在上述试验中进行试验时，本发明的化合物的典型IC50值为100μM至1nM。例如，测定实施例5的IC50为0.161μM，测定实施例2的IC50为1.67μM。
在大鼠原代肝细胞中进一步试验化合物的抑制活性。大鼠肝细胞是通过胶原酶灌注技术，即Seglen的一般方法(P.O.Seglen，Methods Cell Biology(1976)1329-83)分离的。将细胞在Nunclon六孔培养板上于DMEM(Dulbeco′sModified Eagle′s Medium)中培养4～6小时，所述DMEM具有高含量的葡萄糖，包含10％胎牛血清，NEAA(非基本氨基酸)，谷氨酰胺，青霉素/链霉素((100单位/100μg)/ml)。然后将肝细胞在不含胎牛血清但含10nM胰岛素和10nM地塞米松的DMEM溶液中培养。在培养之后18～20小时，通过洗涤细胞以及加入含2.5mM CaCl2和1％明胶的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲液开始实验。加入试验化合物，并在5分钟之后用25nM糖原测试细胞。在37℃，95％O2/5％CO2中培养培养60分钟之后，除去Krebs-Henseleit溶液，并测量Krebs-Henseleit溶液的葡萄糖浓度。
根据本发明的其它方面，提供药物组合物，其包含前文所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯，以及结合有药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可为下述合适的形式口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉末或液态气溶胶)、吹入给药(例如微细分散的粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌间给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，目的用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。一方面，本发明的组合物呈适于口服剂量的形式。
片剂配制用的合适药用的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是包衣或未包衣的，以改变它们的崩解和随后活性成分在肠胃道内的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在任意种情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，如十七氧乙烯基十六醇，或者氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包括含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过使活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如以上列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如有上述的那些。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶、黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可包含增甜剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与增甜剂一起配制，增甜剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，该混悬剂可根据已知操作来配制，使用一种或多种上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射的制品也可为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压气溶胶形式，其设置成将活性成分分配成包含微细分散固体的气溶胶或液滴。可使用常规的气溶胶推进剂如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置通常设置成分配计量量的活性成分。
对于制剂的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第五卷中第25.2章。
活性成分与一种或多种赋形剂结合以制备单个剂型的量当然随治疗的主体和具体给药途径而改变。例如，目的用于人的口服给药的制剂通常包含例如0.5mg-2g的活性试剂，以及混合有合适、方便量的赋形剂，赋形剂的量可为整个组合物的约5～约98重量％。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。对于给药途径和剂量制度的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990的第5卷中第25.3章。
式(1)化合物通常以范围为每平方米动物体面积5～5000mg，即约0.1～100mg/kg的单位剂量给药至温血动物，这通常提供治疗有效的剂量。单位剂型如片剂或胶囊通常包含例如1～250mg的活性成分。优选采用范围为1～50mg/kg的日剂量。然而，日剂量必然随着治疗的宿主、具体的给药途径和要治疗的疾病的严重性而变化。因此，最佳的剂量可由治疗具体患者的执业医生确定。
本文所述的糖原磷酸化酶活性的抑制可作基础疗法应用，并且除了本发明的主题之外还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、相继或分别给药各治疗组分而实现。同时治疗可以呈单一片剂或不同片剂的形式。
例如，为了预防、迟滞或治疗2型糖尿病，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种下列药剂联合给药 1)胰岛素和胰岛素类似物； 2)包含磺酰脲的胰岛素促分泌剂(如格列本脲，格列吡嗪)，膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈，那格列奈)和葡萄糖激酶活化剂； 3)提高内分泌作用的药剂(如二肽基肽酶IV抑制剂，GLP-1激动剂)； 4)胰岛素致敏剂，包括PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)，及具有结合的PPARα和γ活性的药剂； 5)调整肝葡萄糖平衡的药剂(如二甲双胍，果糖-1，6二磷酸酶抑制剂，糖原合成酶激酶抑制剂，葡萄糖激酶活化剂)； 6)降低葡萄糖肠吸收的药剂(如阿卡波糖)； 7)阻止葡萄糖被肾再吸收的药剂(SGLT抑制剂)； 8)用于治疗拖延的高血糖症并发症的药剂(如醛糖还原酶抑制剂)； 9)抗肥胖症药剂(如西布曲明和奥利司他)； 10)抗血脂障碍药剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物，如普伐他丁)；PPARα激动剂(氯贝特类药物，如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物stanols，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)；及烟酸和类似物(尼克酸和缓释剂型)； 11)抗高血压剂如β阻滞剂(例如阿替洛尔，心得安)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；增压素受体拮抗剂(如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿剂(如呋塞米，苄噻嗪)； 12)止血调节剂如抗血栓药，纤维蛋白溶解的活化剂，及抗血小板药剂；凝血酶拮抗剂；凝血因子Xa抑制剂；凝血因子VIIa抑制剂)；抗血小板药剂(如阿斯匹林，氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素及低分子量类似物，水蛭素)和华法林； 13)拮抗高血糖素的作用的药剂；以及 14)抗炎剂，例如非甾体抗炎药(如阿斯匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。
根据本发明的又一方面，提供上文中所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的用途，即通过疗法而治疗温血动物如人的方法中的用途。
根据本发明的另一方面，提供上文中所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为药物的用途。
根据本发明的另一方面，提供上文中所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯作为治疗温血动物如人的下列疾病的药物的用途2型糖尿病，胰岛素耐受性，综合征X，高胰岛素血症，血胰高血糖素过多症，心肌缺血或肥胖症。
根据本发明的另一方面，提供上文中所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物如人的下列疾病的药物中的用途2型糖尿病，胰岛素耐受性，综合征X，高胰岛素血症，血胰高血糖素过多症，心肌缺血或肥胖症。
根据本发明的另一方面，提供上文中所定义的式(1)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物如人的2型糖尿病的药物中的用途。
根据本发明该方面的进一步特征，提供在需要这种治疗的温血动物如人中产生糖原磷酸化酶抑制作用的方法，该方法包括将有效量的式(1)化合物给药于所述的动物。
根据本发明该方面的进一步特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物如人的2型糖尿病，胰岛素耐受性，综合征X，高胰岛素血症，血胰高血糖素过多症，心肌缺血或肥胖症的方法，该方法包括将有效量的式(1)化合物给药于所述的动物。
根据本发明该方面的进一步特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物如人的2型糖尿病的方法，该方法包括将有效量的式(1)化合物给药于所述的动物。
如上所述，治疗或预防性治疗特定细胞增殖疾病所需剂量的大小必然随治疗的宿主、给药途径和要治疗的疾病的严重性而变化。拟定的单位剂量范围为例如1～100mg/kg，优选为1～50mg/kg。
除用于治疗药物外，式(1)化合物及其药学上可接受的盐也可用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价细胞周期活性的抑制剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。
在上述其它药物组合物、过程、方法、用途和药物制造特征中，本文中所述的本发明的化合物的选择性和优选实施方案同样适用。
实施例 现将通过下面的实施例说明本发明，除非另外说明，其中 (i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温或环境温度，即在18～25℃的温度范围和惰性气氛如氩气下进行； (ii)有机溶液通过无水硫酸镁干燥；溶剂的蒸发采用旋转蒸发仪在减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)和最高60℃的浴温下进行； (iii)色谱是指快速硅胶色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；在提及Bond Elut柱时，其是指包含10g或20g或50g的颗粒尺寸为40微米的氧化硅的柱，该氧化硅装在60ml的一次性注射器中并由多孔盘支撑，得自美国加利福尼亚的Varian，Harbor City，名称为“Mega Bond Elut SI”；“MegaBond Elut”是一种商标；当提及Biotage筒时，其是指含有KP-SILTM氧化硅(60μ，颗粒尺寸32-63mM)的组件筒，由美国(1500Avon Street Extended，Charlottesville，VA 22902)Dyax公司的Biotage分公司提供； (iv)一般地，反应过程由TLC跟踪，并且仅为了说明给出反应时间； (v)仅为了说明给出收率，而不必是那些通过认真的工艺过程而得到的收率；如果需要更多的材料，则重复制备过程； (vi)如果给出，则NMR数据为主要诊断质子的δ值形式，以相对于内标物四甲基硅烷(TMS)的百万分之一的份数(ppm)给出，在300MHz下利用全氘二甲亚砜(DMSO-δ6)作为溶剂(除非另外指出)进行测定，其它溶剂(文中所指出的)包括氘化氯仿CDCl3； (vii)化学符号具有其通常的意义；使用SI单位和符号； (viii)减压作为绝对压力以帕斯卡(Pa)给出；高压作为表压以巴给出； (ix)溶剂比例按体积∶体积(v/v)给出； (x)质谱(MS)数据产生于LCMS系统，其中HPLC组成部分一般包括Waters Alliance HT(2790&2795)设备并且运行在Phemonenex Gemini C185μm，50×2mm色谱柱(或类似色谱柱)，该色谱柱以酸性洗脱液(例如，采用梯度为0～95％的水/乙腈，其含有5％的1％甲酸于50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的溶液；或者采用以甲醇代替乙腈的等价溶剂体系)，或者碱性洗脱液(例如，采用梯度为0～95％的水/乙腈，其含有5％的0.1％880氨于乙腈混合物中的溶液)；以及MS组成部分一般包括Waters ZQ光谱仪。产生电喷雾色谱图(ESI)正负基峰强度，及220-300nm的UV全吸收色谱图，并给出m/z的值；一般地，仅报告代表母体质量的离子，除非另外说明，括号中的数值为(MH+)； (xi)可以使用下列缩写 RT 保留时间； EtOAc 乙酸乙酯； MeOH甲醇； EtOH乙醇； DCM 二氯甲烷； HOBT1-羟基苯并三唑； DIPEA 二异丙基乙胺； EDCI1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐； Et2O乙醚； THF 四氢呋喃； DMF N，N-二甲基甲酰胺； HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐； EDAC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐； TFA 三氟乙酸 DMTMM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物； DMA N，N-二甲基乙酰胺； NaHCO3 碳酸氢钠； NaHMDS 六甲基二硅氮烷化钠(Sodium hexamethyldisilazide)； mCPBA 间氯过苯甲酸； DABCO 二氮杂-[2.2.2]二环-辛烷； AcOH乙酸； TEA 三乙胺 Boc 叔丁氧基羰基； MeCN乙腈。
实施例1[((1R，2R)-2-{[5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸
向[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸叔丁酯(中间体1；0.5g，1.1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。减压蒸发并真空干燥，得到标题化合物(275mg，63％)，其为泡沫状物。
1H NMRδ2.9(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.47(m，lH)，3.7(m，1H)，3.82(m，1H)，4.05(s，2H)，4.55(m，1H)，7.2(m，6H)，7.4(m，2H)，7.7(s，1H)，8.75(d，1H)，11.74(s，1H)MS m/z 397/399。
通过实施例1的方法，采用适宜的叔丁基酯(中间体2)作为原料制备下面的实施例。
实施例2[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸
实施例3(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸
向(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸叔丁基酯(中间体13；430mg，0.917mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在环境温度搅拌20小时。0减压蒸发并真空干燥，得到标题化合物(340mg，90％)，其为粉末状物。
1H NMRδ1.27(dd，3H)，2.9(m，1H)，3.25(m，1H)，3.45(m，1.5H)，3.63(m，0.5H)，3.8(m，0.5H)，3.95(m，1.5H)，4.55(m，1H)，7.2(m，6H)，7.4(m，2H)，7.68(d，1H)，8.75(d，1H)，11.74(s，0.5H)，12.52(s，0.5H)；MS m/z 411/413(M-H)。
通过实施例3的方法，采用适当的叔丁基酯(中间体14)作为原料制备下面的实施例。
实施例4(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸
实施例5((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸
将((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯(中间体18；100mg，0.27mmol)溶于MeOH(5mL)。加入碳酸钾(500mg)并将该悬浮液在60℃搅拌19小时。减压除去挥发物，然后加入EtOAc(25mL)和水(25mL)。将有机相分离，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。然后将产物真空干燥，得到标题化合物(34mg，36％)，其为固体。
1H-NMRδ2.59(dd，1H)，2.69(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.61(m，1H)，4.46(m，1H)，7.01(t，1H)，7.19(m，5H)，7.39(m，2H)，8.68(d，1H)，11.64(s，1H)，12.22(s，1H)；MS m/z 353。
按实施例5的方法，采用((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯(中间体19)作为原料制备下面的实施例。
实施例6((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸
1H-NMRδ2.63(m，2H)，2.91(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.61(m，1H)，4.46(m，1H)，7.19(m，6H)，7.42(d，1H)，7.68(s，1H)，8.72(d，1H)，11.73(s，1H)，12.20(s，1H)；MS m/z 369。
实施例7((1R，2R)-2-{[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸
将((1R，2R)-2-{[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯(中间体25，132mg，0.34mmol)悬浮在甲醇(5mL)和2M氢氧化钠(1.71mL，3.42mmol)的混合物中，并在50℃加热30分钟，得到澄清的溶液。然后将反应混合物减压浓缩并用浓HCl酸化至pH2。所得沉淀物萃取至乙酸乙酯(50mL)中，并将该乙酸乙酯溶液用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为白色固体(115mg，91％)。
1H NMRδ2.6(m，2H)，2.9(dd，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.45(m，1H)，7.2(m，5H)，7.3(dd，1H)，7.6(dd，1H)，8.7(d，1H)，11.7(s，1H)，12.2(s，1H)；MS m/z 383，385。
实施例8{(1R，2R)-2-[(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-乙酸
将{(1R，2R)-2-[(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-乙酸甲基酯(中间体28，202mg，0.51mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，并在环境温度用2M氢氧化钠溶液(2.5mL)处理。将该混合物在50℃加热2小时，然后冷却至环境温度并减压浓缩。将残余物溶于水(20mL)，用2M HCl酸化至pH3，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的萃取液用水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，留下标题化合物，其为白色固体(150mg，76％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.74(2H，m)，2.89-2.95(1H，m)，3.21-3.34(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，4.45-4.52(1H，m)，7.15-7.26(6H，m)，7.58-7.59(1H，s)，8.76(1H，d)，12.25(2H，s)；MS m/z 387。
实施例9和10(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸和(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸
将((1S，2R)-2-{[(2，3-二氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)(2-甲氧基乙基)丙二酸二甲酯(中间体31，200mg，0.44mmol)溶于THF(10mL)，然后加入氢氧化锂(50mg，1.2mmol)和水(3mL)。通过微波将反应混合物在130℃加热30分钟，然后加入EtOAc(25mL)，将其用1N柠檬酸(10mL)、水(10ml)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物，得到棕色油状物。该油状物通过HPLC(乙腈/水，TFA缓冲液0.2％)进行纯化，得到产物(64mg，0.14mmol，32％)。然后将该产物在下列条件下进行色谱分析，分离两种非对映异构体 色谱柱 Merck 50mm 16μm Kromasil Chirose 2，CT9014 Packed 16-02-04 洗脱液 异己烷/EtOAc/AcOH/TEA 50/50/0.2/0.1 将合适的级分合并、蒸发，然后将各非对映异构体溶于EtOAc(50mL)中并用TFA(2mL)酸化，然后用水(2×25mL)洗涤。接着将产物真空干燥，得到作为胶状物的第一洗脱化合物(20mg，0.047mmol，33％)和第二洗脱化合物(27mg，0.063mmol，45％)，其一为(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸，其另一个为(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸。
第一洗脱(实施例9)1H NMR(400MHz，CDCl3)1.09-1.21(1H，m)，1.91(1H，s)，3.04-3.06(1H，m)，3.13(3H，s)，3.35(2H，t)，3.56(1H，t)，3.81-3.84(1H，m)，4.45(1H，m)，6.89(1H，s)，7.10(3H，t)，7.08-7.15(2H，m)，7.20(1H，s)，7.29(1H，d)，7.44(1H，d)；MS m/z 449[M+Na]。
第二洗脱(实施例10)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(1H，d)，3.18(2H，s)，3.36(2H，q)，3.42(1H，s)，4.65(1H，m)，6.83(1H，s)，7.07-7.09(2H，m)，7.10(1H，s)，7.21(1H，m)，7.46(1H，s)；MS m/z 449[M+Na]。
实施例11和12(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸和(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸
将2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸甲基酯(中间体36；120mg，0.3mmol)溶于THF(10mL)，之后加入氢氧化锂(25mg，0.60mmol)的水(3mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌48小时。减压除去挥发物，然后加入EtOAc(25mL)和1N的柠檬酸溶液(10mL)。将有机相分离，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物，得到油状物。该油状物通过HPLC(乙腈/水，TFA缓冲液0.2％)进行纯化，得到产物(56mg，0.15mmol，50％)。
该产物(56mg，0.15mmol)在下列条件下进行色谱分析，分离两种非对映异构体 色谱柱 10μm Merck 50mm Kromasil 100CHI-TBB No.CT0021 洗脱液 异己烷/EtOH/HOAc/TEA 80/20/0.2/0.1 合并适宜的级分并蒸发，之后将各非对映异构体溶于EtOAc(10mL)并用TFA(1mL)酸化，然后用水(2×10mL)洗涤。然后将产物真空干燥，得到胶状的第一洗脱化合物(27.0mg，0.07mmol，46％)和第二洗脱化合物(19.8mg，0.05mmol，33％)，其一为(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸，其另一个为(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸。
第一洗脱(实施例11)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(1H，s)，2.77(2H，m)，3.14(1H，s)，3.63(1H，d)，3.88(1H，s)，4.38(1H，s)，6.88(1H，s)，7.12(4H，s)，7.19(3H，s)，7.29(1H，d)，7.37-7.42(1H，m)，8.97(1H，s)，10.10(1H，s)；MS m/z 405[M+Na]。
第二洗脱(实施例12)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15(1H，s)，2.63(1H，s)，2.70-2.75(1H，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.61(1H，s)，4.62(1H，s)，6.80(1H，s)，7.12(5H，s)，7.19(3H，s)，7.25(2H，s)，7.46(1H，s)，10.10(1H，s)；MS m/z405[M+Na]。
中间体1[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸叔丁酯
将HOBT(280mg，2.07mmol)，{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}乙酸叔丁酯(中间体3；575mg，2.07mmol)和EDAC(496mg，2.6mmol)加至5-氯吲哚-2-羧酸(404mg，2.07mmol)于DMA(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在环境温度搅拌20小时。加入水(25mL)并过滤沉淀，用水(2×20mL)洗涤并干燥。通过快速色谱(SiO2，异己烷∶EtOAc，1∶1)进行纯化，得到标题化合物(500mg，53％)，其为泡沫状物。
1H NMRδ1.48(s，9H)，3.0(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.65(dd，1H)，3.8(m，1H)，3.95(m，1H)，4.05(d，2H)，4.61(m，1H)，6.86(s，1H)，7.05(m，1H)，7.47(m，5H)，7.35(d，1H)，7.59(s，1H)，9.63(s，1H)；MS m/z 453/455(M-H)。
按中间体1的方法，采用{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}乙酸叔丁酯(中间体3)作为胺和适宜的羧酸(5-氟吲哚-2-羧酸)制备下列中间体。
中间体2[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸叔丁酯
中间体3{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}乙酸叔丁酯
向({(1R，2R)-2-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)乙酸叔丁酯(中间体4；3.5g，8.03mmol)于THF(30mL)中的溶液中，加入四正丁基氟化铵(8.8mL，1M的THF溶液，8.8mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。加入氯化铵溶液(25mL，饱和水溶液)，并将该混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。有机萃取液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(2.2g，100％)，其为油状物。
MS m/z 278。
中间体4({(1R，2R)-2-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)乙酸叔丁酯
向({(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)乙酸叔丁酯(中间体5；2.8g，7.42mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.73mL，14.83mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.6mL，11.1mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。加入氯化铵溶液(20mL，饱和水溶液)，并将该混合物用EtOAc(2×35mL)萃取。有机萃取液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(3.2g，100％)，其为油状物。MS m/z 458(M+Na)。
中间体5({(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)乙酸叔丁酯
向[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体6；2.63g，10.0mmol)于DCM(35mL)中的溶液中，加入溴乙酸叔丁酯(2.0mL，12.5mmol)，四正丁基硫酸氢铵(850mg，2.5mmol)和氢氧化钠(9.6mL，50％w/v水溶液，120.0mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。加入水(50mL)，并将该混合物用DCM(2×50mL)萃取。有机萃取液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。残余物通过快速色谱(SiO2，异己烷EtOAc，3∶1)纯化，得到标题化合物(350mg，93％)，其为油状物。MS m/z 400(M+Na)。
中间体6[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将四丁基氟化铵(10.0mL，2.0M的THF溶液，20.0mmol)加至[(1R，2R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体7；4.1g，10.9mmol)于THF(50mL)中的溶液中，并在环境温度搅拌4小时。减压除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。将粗残余物研磨(4∶1，异己烷∶乙酸乙酯)，过滤并干燥，得到标题化合物(1.5g，54％)，其为白色固体。
1H NMR 1.44(s，9H)，2.78(dd，1H)，3.15(m，2H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，4.07(m，1H)，4.7(m，1H)，7.19(m，4H)，7.37(m，1H)。
中间体7[(1R，2R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将(1R，2R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺(中间体8；3.1g，11.2mmol)和三乙胺(3.1mL，22.4mmol)溶于DCM(40mL)。加入二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并将该混合物在环境温度搅拌24小时。减压除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯(75mL)，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。粗残余物通过硅胶色谱(16∶1，异己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.2g，100％)，其为无色的油状物。
1H NMR 0.3(d，6H)，0.85(s，9H)，1.42(s，9H)，2.75(dd，1H)，3.15(m，2H)，3.79(m，1H)，3.95(m，1H)，4.05(m，1H)，7.15(m，4H)，7.3(m，1H)。
中间体8[(1R，2R)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]胺
将(1S，2S)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(中间体9；7.2g，20.2mmol)溶于DMA(50mL)，加入叠氮化钠(3.94g，60.6mmol)，并将该混合物在60℃搅拌7小时。将该混合物倒入乙酸乙酯(250mL)中，用水(6×75mL)、盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。加入钯/碳(500mg，10％w/w)，将该混合物在氢气氛下搅拌6小时，通过硅藻土(Celite)过滤并减压除去挥发物，得到标题化合物(5.2g，93％)，其为淡棕色油状物。
1H NMR 0.07(d，6H)，0.9(s，9H)，2.58(dd，1H)，2.89(m，1H)，3.1(dd，1H)，3.3(宽峰s，2H)，3.41(m，1H)，3.85(m，2H)，7.2(m，4H)。
中间体9(1S，2S)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯
在5℃，将(1S，2S)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)茚满-2-醇(中间体10；6.3g，22.65mmol)和三乙胺(4.7mL，34.0mmol)溶于DCM(90mL)。加入甲磺酰氯(2.86g，24.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液，并将该混合物在环境温度搅拌2小时。减压除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。粗残余物通过硅胶色谱(6∶1，异己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(7.2g，89％)，其为无色的油状物。
1H NMR 0.03(d，6H)，0.85(s，9H)，3.19(s，3H)，3.21(m，2H)，3.45(m，1H)，3.95(m，2H)，5.45(m，1H)，7.22(m，4H)。
中间体10(1S，2S)-1-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)茚满-2-醇
在10℃，将(1S，2S)-1-(羟基甲基)茚满-2-醇(中间体11；9.0g，54.8mmol)和咪唑(4.5g，65.8mmol)溶于DCM(75mL)。加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.1g，60.3mmol)于DCM(25mL)中的溶液，使该混合物升温至环境温度并搅拌2小时。减压除去挥发物，并将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。粗残余物通过硅胶色谱(16∶1，异己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.5g，62％)，其为无色的油状物。
1H NMR 0.03(d，6H)，0.9(s，9H)，2.78(dd，1H)，3.0(dd，1H)，3.1(m，1H)，3.9(m，2H)，4.54(m，1H)，4.68(d，1H)，7.2(m，4H)。
中间体11(1S，2S)-1-(羟基甲基)茚满-2-醇
在氮气氛和0℃下，将(1R，2S)-2-羟基茚满-1-羧酸甲酯(中间体12；10.56g，55.0mmol)溶于无水THF(100mL)。加入硼氢化锂(55.0mL，2.0M的THF溶液，110.0mmol)，并将反应混合物在0～5℃搅拌0.5小时，使之升温至环境温度并进一步搅拌2小时。将该混合物倒入饱和NaHCO3中，并用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤并干燥(MgSO4)。减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(9.1g，93％)，其为无色的油状物。
1HNMR 2.7(m，1H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.55(m，1H)，3.8(m，1H)，4.55(m，3H)，7.2(m，4H)。
中间体12(1R，2S)-2-羟基茚满-1-羧酸甲酯
(参考文献Didier，E et al Tetrahedron 47(27)，4941-4958，1991) 将去离子水(20L)升温至34℃，加入发面酵母(3Kg)，并将该混合物搅拌0.5小时。加入2-氧代茚满-1-羧酸甲酯(40g，0.21mmol)，将该悬浮液搅拌3天并用硅藻土过滤。将含水滤液用乙酸乙酯(4×2.5L)萃取，将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去挥发物。将粗残余物通过快速硅胶色谱(4∶1异己烷∶乙酸乙酯)纯化，蒸发溶剂，所得固体用异己烷/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(10.8g，27％)，其为无色的针状物。
Mp＝72.5-73.5℃(lit＝73.2℃)；[∝]D＝+48.7°(C＝1.0，CHCl3)(lit＝+48.3°) 1H NMR 2.85(dd，1H)，3.04(dd，1H)，3.61(s，3H)，4.1(d，1H)，4.76(m，1H)，5.2(d，1H)，7.2(m，4H)。
中间体13(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸叔丁酯
将HOBT(185mg，1.37mmol)，(2R/S)-{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}丙酸叔丁酯(中间体15；400mg，1.37mmol)和EDAC(328mg，1.71mmol)加至5-氯吲哚-2-羧酸(267mg，1.37mmol)于DMA(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在环境温度搅拌20小时。加入水(25mL)，过滤沉淀物，用水(2×20mL)洗涤并干燥。通过快速色谱(SiO2，异己烷∶EtOAc，2∶1)纯化，得到标题化合物(430mg，67％)，其为泡沫状物。1H NMRδ1.38(dd，3H)，1.47(d，9H)，3.0(m，1H)，3.65(m，4.5H)，4.1(m，0.5H)，4.56(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.84(d，0.5H)，7.22(m，5.5H)，7.37(d，1H)，7.59(s，1H)，9.65(d，1H)；MS m/z 467/469(M-H)。
按中间体13的方法，采用(2R/S)-{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}丙酸叔丁酯(中间体15)作为胺和适宜的羧酸(5-氟吲哚-2-羧酸)制备下列中间体。
中间体14(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸叔丁酯
中间体15(2R/S)-{[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]甲氧基}丙酸叔丁酯
向(2R/S)-({(1R，2R)-2-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)丙酸叔丁酯(中间体16；3.1g，7.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中，加入四丁基氟化铵(9.0mL，1M的THF溶液，9.0mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌4小时。加入氯化铵溶液(25mL，饱和水溶液)，并将该混合物用EtOAc(2×25mL)萃取。有机萃取液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(1.6g，80％)，其为油状物。
1H NMRδ(CDCl3)1.48(d，9H)，3.0(ddd，1H)，3.32(m，1H)，3.55(m，3H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.04(m，1H)，7.17(m，4H)；MS m/z 292。
中间体16(2R/S)-({(1R，2R)-2-[({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)丙酸叔丁酯
向(2R/S)-({(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)丙酸叔丁酯(中间体17；2.75g，7.02mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.6mL，14.0mmol)于无水DCM(25mL)中的溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.4mL，10.54mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌30分钟。加入氯化铵溶液(20mL，饱和水溶液)，并将该混合物用EtOAc(2×35mL)萃取。有机萃取液用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(3.2g，100％)，其为油状物。MS m/z 472(M+Na)。
中间体17(2R/S)-({(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲氧基)丙酸叔丁酯
向[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体62.63g，10.0mmol)于DCM(30mL)中的溶液中，加入(2R/S)-溴丙酸叔丁酯(2.6g，12.5mmol)，四丁基硫酸氢铵(850mg，2.5mmol)和氢氧化钠(9.6mL，50％w/v水溶液，120.0mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。加入水(50mL)，并将该混合物用DCM(2×50mL)萃取。有机萃取液用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并减压除去挥发物。残余物通过快速色谱(SiO2，异己烷∶EtOAc，3∶1)纯化，得到标题化合物(2.5g，64％)，其为油状物。
1H NMRδ(CDCl3)1.42(m，21H)，2.78(ddd，1H)，3.23(m，1H)，3.35(m，1H)，3.57(m，1H)，4.85(m，2H)，4.14(m，1H)，4.9(m，1H)，7.17(m，3H)，7.37(m，1H)；MS m/z 414(M+Na)。
中间体18((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯
将5-氟吲哚-2-羧酸(75mg，0.42mmol)，[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸甲酯盐酸盐(中间体20，113mg，0.42mmol)，DIPEA(144μL，0.84mmol)和HOBT(57mg，0.42mmol)溶于DMA(5mL)。加入EDAC(102mg，0.53mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌19小时。减压除去挥发物，并将粗产物溶于EtOAc(15mL)。有机相用水(3×15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。通过快速柱色谱进行纯化(SiO2，1∶5EtOAc∶己烷至3∶2EtOAc∶己烷梯度)，得到标题化合物(100mg，65％)，其为固体。
1H-NMRδ2.73(m，2H)，2.93(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.57(s，3H)，3.63(m，1H)，4.48(m，1H)，7.02(t，1H)，7.17(m，5H)，7.4(m，2H)，8.70(d，1H)，11.63(s，1H)；MS m/z 367。
按中间体18的方法，采用[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸甲酯盐酸盐(中间体20)和5-氯吲哚-2-羧酸作原料制备下面的实施例。
中间体19((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯
1H NMRδ2.73(d，2H)，2.93(dd，1H)，3.25(dd，1H)，3.57(s，3H)，3.63(m，1H)，4.48(m，1H)，7.17(m，6H)，7.42(d，1H)，7.68(s，1H)，8.72(d，1H)，11.73(s，1H)；MS m/z 383。
中间体20[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸甲酯盐酸盐
将{(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸甲酯(中间体21；4.09g，13mmol)溶于DCM(20mL)，用HCl(20mL，4M的二烷溶液)处理，并在环境温度搅拌1小时。然后减压蒸发除去挥发物。将所得白色固体用乙醚(70mL)搅拌，并通过过滤回收，得到标题化合物(2.96g，91％)。
1H NMRδ2.73(m，1H)，2.99(m，2H)，3.31(m，1H)，3.60(m，4H)，3.76(m，1H)，7.18(m，4H)，8.51(s，3H)；MS m/z 206。
中间体21{(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}乙酸甲酯
将氯化纳(405mg，6.93mmol)加至{(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙二酸二甲酯(中间体22；630mg，1.73mmol)于包含4滴水的DMSO(8mL)中的溶液中，并将反应混合物在160℃加热46小时。在Genevac EZ-2离心蒸发仪上除去溶剂，并将残余物吸收于水(25mL)和EtOAc(25mL)中。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱(SiO2，EtOAc∶己烷，1∶2)进行纯化，得到标题化合物(360mg，68％)，其为固体。
1H NMRδ1.45(s，9H)，2.78(m，2H)，3.38(m，2H)，3.75(s，3H)，4.13(m，1H)，4.87(br。s，1H)，7.17(m，4H)；MS m/z 386[M+Na+MeCN]+。
中间体22{(1R，2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}丙二酸二甲酯
将NaHMDS(6mL，1M的THF溶液，6.00mmol)加至搅拌着的(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(中间体23，1.79g，5.46mmol)于THF(24mL)中的溶液中，同时保持内部温度＜20℃。30分钟之后，加入丙二酸二甲酯(0.69mL，6.00mmol)，接着加入NaHMDS(6mL，1M的THF溶液，6.00mmol)，并将反应混合物在50℃加热18.5小时。将反应混合物冷却(环境温度)并用氯化铵溶液(50mL，饱和水溶液)和Et2-O(50ml)淬灭，水层再次用Et2O(50mL)萃取。将所得有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空除去挥发物。通过快速柱色谱进行纯化(SiO2，洗脱液梯度1∶3至1∶1EtOAc∶己烷)，得到标题化合物(630mg，32％)，其为白色固体。
1H NMRδ1.45(s，9H)，2.78(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.72(m，8H)，4.40(m，1H)，4.78(br。s，1H)，7.20(m，4H)；MS m/z 386[M+Na]。
中间体23(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(2.24mL，30.03mmol)加至冷却(0℃)的[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体24，6.80g，27.3mmol)和三乙胺(4.01mL，30.03mmol)于DCM(100mL)中的溶液中，并于0℃搅拌1小时。通过加入饱和的NaHCO3水溶液(100mL)使反应淬灭，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去挥发物。粗产物用热Et2O(40mL)研磨，冷却并过滤，得到标题化合物(8.11g，91％)，其为白色固体。
1H NMRδ1.45(s，9H)，3.18(m，4H)，3.47(dd，1H)，4.78(s，1H)5.19(m，2H)，7.28(m，4H)；MS m/z 350[M+Na]+。
中间体24[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
先后将THF(100mL)和1M氢氧化钠水溶液加至(1S，2S)(+)-反式-1-氨基-2-茚满醇(CAS Reg.No.163061-74-3，5.00g，33.55mmol)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(7.30g，33.55mmol)并搅拌16小时。真空除去THF，余下的水层用柠檬酸(5％w/v水溶液)酸化至pH2，并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去挥发物。将粗产物用热Et2O∶己烷(1∶1，40mL)研磨，将该悬浮液冷却并过滤，得到标题化合物(6.80g，81％)，其为白色固体。
1H NMRδ1.54(s，9H)，2.92(dd，1H)，3.28(dd，1H)，4.23(s，1H)，4.42(m，1H)，4.93(t，1H)，5.03(s，1H)，7.22(m，4H)；MS m/z 313[M+Na+MeCN]+。
中间体25((1R，2R)-2-{[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸甲酯
将5，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸(中间体26，98.5mg，0.5mmol)，[(1R，2R)-2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酸甲酯盐酸盐(中间体20，121mg，0.5mmol)，DIPEA (193.5mg，1.5mmol)和HOBT(81mg，0.6mmol)溶于DMF(2mL)。加入EDAC(114.6mg，0.6mmol)并将该混合物在环境温度搅拌6小时。加入乙酸乙酯(50mL)，并将该混合物用水(2×10mL)、2M HCl(10mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(MgSO4)之后，减压蒸发除去挥发物，残余物通过快速柱色谱进行纯化，采用0～20％乙酸乙酯/DCM梯度，得到标题化合物(132mg，68％)，其为白色固体。MS m/z 383(m-H)-。
中间体265，6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸
将4，5-二氟-2-碘苯胺(中间体27，1.24g，4.86mmol)溶于无水DMF(15mL)。加入丙酮酸(1.32g，15mmol)和DABCO(1.68g，15mmol)，并通过交替真空和氮气吹洗使该混合物脱气。然后加入乙酸钯(56mg)，并将该混合物在100℃加热2小时。待冷却至环境温度后，将反应混合物用硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用2M HCl(2×20mL)和水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为深色的固体(860mg，90％)。
1H NMRδ7.0(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.6(dd，1H)，11.9(s，1H)；MS m/z 196(m-H)-。
中间体274，5-二氟-2-碘苯胺
将3，4-二氟苯胺(645mg，5mmol)悬浮于水(25mL)中。加入碳酸氢钠(630mg，7.5mmol)，随后加入碘(1.65g，6.5mmol)。将反应混合物在环境温度剧烈搅拌30分钟，然后倒入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的萃取液用硫代硫酸钠(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为暗色的油状物(1.24g，97％)。
中间体28{(1R，2R)-2-[(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-乙酸甲基酯
将5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸(中间体29，213mg，1mmol)，((1R，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-乙酸甲基酯盐酸盐(240mg，1mmol)，DIPEA(347μL，2mmol)和HOBT(135mg，1mmol)溶于DMF(10mL)。然后加入EDCI(238mg，1.25mmol)，并将该混合物在环境温度搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，留下油状物，该油状物通过硅胶色谱(EtOAc/DCM，0-15％)纯化，得到标题化合物，其为泡沫状物(202mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.75(2H，d)，2.90-2.96(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.57(3H，s)，3.64(1H，t)，4.46-4.53(1H，m)，7.16-7.26(6H，m)，7.59(1H，s)，8.77(1H，d)，12.25(1H，s)；MS m/z401。
中间体295-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸
将4-氯-2-氟-6-碘苯胺(中间体30，1.35g，5mmol)，丙酮酸(1.32g，15mmol)和DABCO(1.68g，15mmol)溶于DMF(15mL)。将该溶液脱气并加入乙酸钯(56mg)。然后将该混合物在100℃加热3小时，冷却至环境温度并过滤。将滤液用EtOAc(100mL)稀释，用2M HCl(2×20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为暗色的固体(0.9g，85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.16(1H，t)，7.21-7.24(1H，m)，7.59(1H，d)，12.52(1H，s)，13.27(1H，s)；MS m/z 212(M-H)-。
中间体304-氯-2-氟-6-碘苯胺
将4-氯-2-氟苯胺(2.9g，20mmol)溶于乙醇(200mL)。加入硫酸银(6.22g，20mmol)，然后分小份地加入碘(5.08g，20mmol)。加完后，将反应混合物在环境温度搅拌90分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发，得到暗色的油状物，将其吸收于DCM(200mL)中，用2M氢氧化钠(2×50mL)、饱和硫代硫酸钠(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为暗色的油状物(4.73g，87％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.30(2H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.47(1H，t)。
中间体312-{(1S，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-2-(2-甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯
将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(109mg，0.55mmol)，2-((1S，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯盐酸盐(中间体32，160mg，0.51mmol)，DIPEA(0.11mL，0.31mmol)和HOBT(99.5mg，0.51mmol)溶于DCM(10mL)。加入EDAC(122g，0.64mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌19小时。减压蒸发DCM，加入水(10mL)，然后将该混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到标题化合物(200mg，75％)，其为油状物。MS m/z 526。
中间体322-((1S，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯盐酸盐
将2-((1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯(中间体33，383mg，3.89mmol)用HCl(20mL，4M的二烷溶液)处理，并在环境温度搅拌2小时。然后减压蒸发除去挥发物，并对产物进一步进行真空干燥，得到标题化合物，其为油状物(300mg，100％)。
中间体332-((1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯
将NaHMDS(3.3mL，1M的THF溶液，3.3mmol)加至搅拌着的(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(中间体34，1g，3mmol)于THF(30mL)中的溶液中，同时保持内部温度＜5℃。30分钟之后，加入(2-甲氧基乙基)丙二酸二乙酯(720mg，3.3mmol)，接着加入NaHMDS(1.65mL，1M的THF溶液，1.65mmol)，将反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)和Et2O(50mL)淬灭，并将水层用Et2O(50mL)再次萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并真空除去挥发物。通过快速柱色谱进行纯化(SiO2，洗脱梯度0％至40％己烷∶EtOAc)，得到标题化合物(546mg，1.21mmol，40％)，其为油状物。MS m/z 450。
中间体34(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(2.24mL，30.03mmol)加至冷却(0℃)的[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体35，6.80g，27.3mmol)和三乙胺(4.01mL，30.03mmol)于DCM(100mL)中的溶液中，并在0℃搅拌1小时。将反应通过加入饱和的碳酸氢钠(100mL)水溶液淬灭，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空除去挥发物。粗产物用热Et2O(40mL)研磨，冷却并过滤，得到标题化合物(8.11g，91％)，其为白色固体。1H NMRδ1.45(s，9H)，3.18(m，4H)，3.47(dd，1H)，4.78(s，1H)5.19(m，2H)，7.28(m，4H)；MS m/z350[M+Na]+。
中间体35[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
先后将THF(100mL)和1M氢氧化钠水溶液加至(1S，2S)(+)-反式-1-氨基-2-茚满醇(CAS Reg.No.163061-74-3，5.00g，33.55mmol)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(7.30g，33.55mmol)并搅拌16小时。真空除去THF，余下的水层用柠檬酸(5％w/v水溶液)酸化至pH2，并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空除去挥发物。将粗产物固体用热Et2O∶己烷(1∶1，40mL)研磨，将该悬浮液冷却并过滤，得到标题化合物(6.80g，81％)，其为白色固体。
1H NMRδ1.54(s，9H)，2.92(dd，1H)，3.28(dd，1H)，4.23(s，1H)，4.42(m，1H)，4.93(t，1H)，5.03(s，1H)，7.22(m，4H)；MS m/z 313[M+Na+MeCN]+。
中间体362-{(1R，2S)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸甲基酯
将5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(69mg，0.35mmol)，2-((1R，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-丙酸甲基酯盐酸盐(中间体37，80mg，0.32mmol)，DIPEA(0.07mL，0.38mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)溶于DCM(10mL)。加入EDAC(77mg，0.40mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌19小时。减压除去挥发物，然后将粗产物溶于EtOAc(15mL)。有机相用饱和的碳酸盐水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到标题化合物(120mg，94％)，其为固体。MS m/z 419[M+Na]。
中间体372-((1R，2R)-2-氨基-茚满-1-基)-丙酸甲基酯盐酸盐
将2-((1R，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-丙酸甲基酯(中间体38；200mg，0.63mmol)用HCl(20mL，4M的二烷溶液)处理，并在环境温度搅拌2小时。然后减压蒸发除去挥发物，得到标题化合物(164mg，100％)。MS m/z 220。
中间体382-((1R，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-丙酸甲基酯
将氯化纳(251mg，4.4mmol)加至2-((1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-2-甲基-丙二酸二甲基酯(中间体39；630mg，1.73mmol)于含有4滴水的DMSO(5mL)中的溶液中，并将反应混合物在160℃加热4小时。将反应混合物吸收于水(25mL)和EtOAc(25mL)中。将有机层用水(10mL)洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。通过柱色谱(SiO2，洗脱梯度0％至30％己烷∶EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(200mg，57％)，其为黄色油状物。MS m/z 342[M+Na]。
中间体392-((1S，2R)-2-叔丁氧基羰基氨基-茚满-1-基)-2-甲基-丙二酸二甲基酯
将NaHMDS(1.65mL，1M的THF溶液，1.65mmol)加至搅拌着的(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯(中间体40，0.5g，1.5mmol)于THF(15mL)中的溶液中，同时保持内部温度＜5℃。30分钟后，加入(2-甲基)丙二酸二甲酯(0.22mL，1.65mmol)，接着加入NaHMDS(0.83mL，1M的THF溶液，0.83mmol)，将反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将反应用水(20mL)和Et2O(40ml)淬灭，水层再次用Et2O(15mL)萃取。将合并的有机萃取物依次用饱和的碳酸盐水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去挥发物。通过快速柱色谱(SiO2，洗脱梯度0％至40％己烷∶EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(424mg，75％)，其为白色的胶状物。
MS m/z 400[M+Na]。
中间体40(1S，2S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-2-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(2.24mL，30.03mmol)加至冷却(0℃)的[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体41，6.80g，27.3mmol)和三乙胺(4.01mL，30.03mmol)于DCM(100mL)中的溶液中，并在0℃搅拌1小时。使反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空除去挥发物。粗产物用热Et2O(40mL)研磨，冷却并过滤，得到标题化合物(8.11g，91％)，其为白色固体。1H NMRδ1.45(s，9H)，3.18(m，4H)，3.47(dd，1H)，4.78(s，1H)5.19(m，2H)，7.28(m，4H)；MS m/z 350[M+Na]+。
中间体41[(1S，2S)-2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯
先后将THF(100mL)和1M氢氧化钠(水溶液)加至(1S，2S)(+)-反式-1-氨基-2-茚满醇(CAS Reg.No.163061-74-3，5.00g，33.55mmol)中。然后加入二碳酸二叔丁酯(7.30g，33.55mmol)并搅拌16小时。真空除去THF，余下的水层用柠檬酸(5％w/v水溶液)酸化至pH2，并用EtOAc(150mL)稀释。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并真空除去挥发物。将粗产物固体用热Et2O∶己烷(1∶1，40mL)研磨，并将该悬浮液冷却和过滤，得到标题化合物(6.80g，81％)，其为白色固体。1H NMRδ1.54(s，9H)，2.92(dd，1H)，3.28(dd，1H)，4.23(s，1H)，4.42(m，1H)，4.93(t，1H)，5.03(s，1H)，7.22(m，4H)；MS m/z 313[M+Na+MeCN]+。
权利要求
1.式(1)化合物或其药学上可接受的盐
式中
n为0，1或2；
m为0，1或2；
R1独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，氨磺酰基，N-C1-4烷基氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，C1-4烷基S(O)b(其中b为0、1或2)，-OS(O)2C1-4烷基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，羟基C1-4烷基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，及-NHSO2C1-4烷基；
或者，当n为2时，两个R1基团可与其相连的碳原子一起形成4至7元饱和环，其任选包含1或2个独立选自O、S或N的杂原子，并任选被一或两个甲基所取代；
R4独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，及C1-4烷酰基；
Z1为下面a)或b)
a)式-Y-COOH，其中Y为C1-6亚烷基或C3-6亚环烷基；或者
b)式-Y-COOH；其中Y为C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基
i)被选自-N(R7)-，-O-，-S-，-SO-和-SO2-中的一个杂原子间隔(条件是，该杂原子不与所述羧基相邻，且其中的R7为氢，C1-4烷基，C1-4烷酰基或C1-4烷基磺酰基)；和/或
ii)在碳上被1或2个独立选自下列的取代基所取代氰基，氧代，羟基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基，C1-3烷氧基C2-3烷氧基，羟基C1-3烷基，羟基C2-3烷氧基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-3烷基，C3-6环烷氧基，C3-6环烷基C1-3烷氧基，C1-3烷基S(O)c(其中c为0、1或2)，-CON(R2)R3，-N(R2)COR3，-SO2N(R2)R3，及-N(R2)SO2R3，其中R2和R3独立地选自氢和C1-3烷基；
或者当所述亚烷基被一个杂原子间隔时，其还可在碳上任选被两个取代基所取代，所述取代基与其相连的碳原子一起形成C3-6环烷基环。
2.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1或2，及每个R4独立地为Cl或F。
3.权利要求1或2的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中n＝0。
4.权利要求1～3中任一项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自选项a)。
5.权利要求1～3中任一项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自选项b)。
6.权利要求5的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自-CH2XCH2-；-CH2XCH2CH2-；-CH2CH2XCH2；-CH(Rf)XCH2-；-CH(Rf)XCH2CH2-；-CH(Rf)CH2XCH2-；-CH2CH(Rf)XCH2-；-CH2CH2XCH(Rf)-；-CH2XCH(Rf)CH2-；-CH2XCH(Rf)-；-CH2XCRf2-；-CH2XCH2CH2CH2-[其中X选自-O-、-S-和-SO2-，Rf选自甲基和乙基]；-CH2-；-CH2CH2-；-CH2CH2CH2-；-CH2CH(Me)-；-CH(Rg)-；及-CH(Rg)CH2-[其中Rg选自甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，甲氧基丙基，环丙基甲基，异丙基甲基，乙基和丙基]。
7.权利要求5或6的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自-CH2-，-CH(CH3)-，-CH2OCH2-，-CH2OCH(CH3)-；及-CH(CH2CH2OCH3)-。
8.权利要求4的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为C1-6亚烷基。
9.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其为下列中的任意一种或多种
[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸；
[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]乙酸；
(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸；
(2R/S)-[((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲氧基]丙酸；
((1R，2R)-2-{[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸；
((1R，2R)-2-{[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸；
((1R，2R)-2-{[(5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸；
{(1R，2R)-2-[(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-乙酸；
(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸；
(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-4-甲氧基-丁酸；
(2R)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸；及
(2S)-2-{(1R，2R)-2-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-茚满-1-基}-丙酸。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法而治疗温血动物如人的方法中。
12.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
13.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗温血动物如人的下列疾病的药物2型糖尿病，胰岛素耐受性，综合征X，高胰岛素血症，血胰高血糖素过多症，心肌缺血或肥胖症。
14.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗温血动物如人的下列疾病的药物中的用途2型糖尿病，胰岛素耐受性，综合征X，高胰岛素血症，血胰高血糖素过多症，心肌缺血或肥胖症。
15.权利要求1的式(1)化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗温血动物如人的2型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求的式(1)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法(其中Z1，Y，R1，R4，m，及n，除非另外说明，如式(1)中所定义的)包括
a)使式(2)的酸或其活化的衍生物与式(3)的胺反应
以及其后，在需要时
i)将式(1)化合物转化成其它式(1)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明披露式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其具有糖原磷酸化酶抑制活性，因而在与糖原磷酸化酶活性提高有关的病症的治疗中具有价值。还描述了该化合物及包含它的药物组合物的制备方法。
文档编号C07D209/42GK101151245SQ200680010225
公开日2008年3月26日 申请日期2006年2月2日 优先权日2005年2月5日
发明者艾伦·M·伯奇, 克雷格·约翰斯通, 阿莱恩·T·普洛赖特, 伊恩·辛普森, 保罗·R·O·惠特莫尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司