专利名称：一种2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)乙腈的制备方法，2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙腈可作为制备糖原合成酶激酶3 (GlycogenSynthase Kinase-3, GSK3)抑制剂(CAS =603288-22-8)和抗骨质疏松药物米诺膦酸的重要中间体。
背景技术：
糖原合成酶激酶3抑制剂(CAS :603288-22-8)是一种潜在的II型糖尿病的治疗药物，糖原合成酶激酶3 (Glycogen Synthase Kinase-3, GSK3)是一个丝(苏)氨酸蛋白激酶，由2个相对独立的基因来编码，但是催化区域的序列有98%是一致的。GSK3可使糖原合成酶(Glycogen Synthase, GS)磷酸化而使糖原合成受阻，而GSK3抑制剂则可起到促进糖原合成、降低血浆葡萄糖浓度的作用。GSK3现在也被认为是多种信号传导途径的关键部分，它的分解和抑制与许多难以应付的疾病有着密切的联系。其化学结构为
权利要求
1.一种2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤 (1)将2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应制得4，4- 二甲氧基-2- 丁烯腈；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25°C，反应时间为2-4小时； (2)4，4- 二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-(咪唑并[I, 2-a]批P定-3-基)乙臆； 其中，步骤“(I)”中，氰甲基磷酸二酯为氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时采用的催化剂甲醇钠甲醇的浓度彡50%；2, 2-二甲氧基乙醛与甲醇钠的摩尔比为1:1-2 ;2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时采用的催化剂甲醇钠甲醇溶液的浓度为28%。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时反应温度为10-25°C。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应时反应时间为3小时。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐的摩尔比为1:0. 4-0. 6。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙腈或水中的一种或几种，优选乙腈、水和乙醇；反应催化剂为硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一种或几种，优选乙酸、对甲苯磺酸；4，4-二甲氧基-2-丁烯腈与催化剂的摩尔比为 1:0. 02-0. 03。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应采用的反应溶剂为乙腈、水或乙醇中的一种或几种；反应催化剂为乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应温度为60-80°C。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应时间为4-6小时。
全文摘要
一种2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制备方法，该方法包括以下步骤(1)将2,2-二甲氧基乙醛与氰甲基磷酸二酯缩合反应制得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈；其中，反应溶剂为环己烷；催化剂为甲醇钠甲醇溶液；反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时；(2)4,4-二甲氧基-2-丁烯腈与2-氨基吡啶或其盐酸盐闭环反应制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈；其中，步骤“(1)”中，氰甲基磷酸二酯为氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。本发明原料易得，使用安全，反应条件温和、可控性强、成本低、产品质量好、收率高，适宜形成规模化生产。
文档编号C07D471/04GK102887896SQ201210417980
公开日2013年1月23日 申请日期2012年10月26日 优先权日2012年10月26日
发明者戈文兰, 苗燕飞, 高盼, 陈国广 申请人:南京工业大学