专利名称：布洛芬的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)的合成方法。
背景技术：
布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸，1)，布洛芬是抗炎解热止痛类O T C产品，是临床 使用最普遍的非类固醇类抗炎药(NSA I D)之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿 或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬l 9 6 6年在英国上 市，1 9 7 4年在美国上市。1 9 8 3年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方 式销售的NS A ID, 1 9 8 4年布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择 性环氧合酶(COX)抑制剂，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、 抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应 用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病、老年痴呆症中具有的保护作用。其结构 式为
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布洛芬较早的工业化合成路线是Boots法以异丁基苯为原料，经傅克反应生成a-氯-4-异丁基苯丙酮，再经Darzens缩合生成l-(4-异丁基苯基)丙酸，最后或经氧化得布 洛芬；或是通过l-(4-异丁基苯基)丙醛的肟化反应，再经水解制得，收率为86% (C,82022A)。其反应式如下
这条合成路线步骤繁琐，特别是Darzens縮合反应需要新戊二醇、锌盐为原料，经过 縮合、重排，再水解，原料利用率低、耗能大。另外有大量无机盐产生，成品的精制也 很繁杂，生产成本高，污染较严重。从绿色化学的角度评价其原子利用率较低。
由美国Hoechst. Celanese公司与Boots公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺
3(US028514)，不但合成简单，原料利用率高，而且无需使用大量溶剂和避免产生大量 废物，对环境造成的污染小，收率可达95%。
BHC合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点，但也存在着一个尚待进一歩解决的问题， 即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用。研究人员针对催化剂性能 提高和回收做了大量研究(EP400892， JP0216484等)，效果不理想。
对异丁基苯乙烯羰基化法是从对异丁基苯乙烯出发，在贵金属催化剂作用下与co通 过(l)氢甲酰化和氧化；(2)氢酯化和水解；(3)氢羧化反应制得布洛芬(JP 5910545， EP374850等)。该法具有原料易得，原子经济性高等特点，收率可达95%。该法要使用 贵金属Pd催化剂，同样存在催化剂回收问题。
H20
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，寻找一条原料便宜易得、原料 利用率高、工艺简单、三废量少且不需使用贵金属催化剂，适于工业化的生产布洛芬的方 法。 '
本发明的技术方案以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧
化生成2-(4-异丁基苯基)-l,2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁 基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0% (以异丁基苯计)。 反应式如下所述环氧化反应是以石油醚为溶剂，4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾 回流反应7-10h。
sulphur ylide盐为二甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鑰盐，其用量为4-异丁 基苯乙酮摩尔量的1. 0 1. 2倍。
Lewis酸为无水氯化锌、无水氯化锡，用量为2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷质量 的1. 0 3. 0%。
重排反应是以环己酮为溶剂，反应温度为0 50。C，反应时间为1 4h。 催化剂为为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵等一种，用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质 量的0. 1 1.0%。
氧化反应所有的溶剂为环己酮，氧化剂为30%双氧水，双氧水用量为2-(4-异丁基 苯基)-丙醛摩尔量的1. 5 2.0倍，反应温度为50 80°C，反应时间为4 12h。 与其他合成方法相比，本发明具有以下优点
1) 原料便宜、工艺简单、反应条件温和，不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化 要求；
2) 收率高，收率》88.0 % (以异丁基苯计)；
3) 原子利用率高，三废量比Boots法大幅减少。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进行进一步地详细说明。 本发明实施例'l
300 g异丁基苯(过量)、无水氯化铝40.5g (0. 3mo1)加入带有搅拌和回流管的500 mL 三口烧瓶，降温至0°C，搅拌下滴加乙酰氯27. 5g (0.35 mol)， 2 h加完，加完后回流反应 2h，反应毕降温，将反应液倒入500mL冰水中，分相，有机相常压精馏回收过量的异丁基苯 260g，得4-异丁基苯乙酮液体51.7g，含量>99.0 % (气相色谱，面积归一化法)。
硫酸二甲酯38 g (0.30 mol)、 二甲硫醚20.0g (0.32 mol)与石油醚200 mL加入带有
搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，4(TC下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52.0g(0.295
mol)和氢氧化钾18 g (0.32 mol)，回流搅拌反应7h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相，
5负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1, 2-环氧丙烷黄色固体54.9 g，含量》98. 0% (气相色谱，面积归一化法)。 本发明实施例2 制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯40. 5 g (0.32 mol)、 二甲硫醚20. 5g (0.33 mol)与石油醚200 mL加入带 有搅拌和回流管的500 niL三口烧瓶，40°C下搅拌2 h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g( 0. 295 niol)和氢氧化钾18 g (0.32 mol)，回流搅拌反应9h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相， 负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷黄色固体55.2g，含量》98.8% (气相色谱，面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1, 2-环氧丙垸38. lg (0.20mol)、无水氯化锌0. 4 g、环己酮IOO mL加入带有搅拌和干燥管的250 mL三口烧瓶，0。C下搅拌4h，反应毕，加入100mL水洗、 分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化钕0.3g加入带 回流、搅拌的250 mL三口烧瓶，于5(TC下4h内滴加入30%双氧水36g，加完后继续反应 4h,反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g，布洛芬粗品含量》96.20/0 (液相色谱，外标法)，总收率为88.3% (以异丁基苯计)。
本发明实施例3
制备4-异丁基苯乙酮同例1。
硫酸二甲酯42.9 g (0.34 mol)、 二甲硫醚23g (0.35 mol)与石油醚200 mL加入带有 搅拌和回流管的500mL三口烧瓶，40。C下搅拌2h，再加入4-异丁基苯乙酮液体52g (0. 295 mol)和氢氧化钾18 g (0. 32mol)，回流搅拌反应10h，反应毕降温，加入盐酸中和、分相， 负压蒸馏回收溶剂，得到2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷黄色固体55.4g，含量》98.5% (气相色谱，面积归一化法)。
2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙垸38. lg (0.20mol)、无水氯化锡1. 0 g、环己酮IOO mL加入带有搅拌和干燥管的250 mL三口烧瓶，2CTC下搅拌2h，反应毕，加入100mL水洗、 分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四丁基溴化铵0.6g加入带 回流、搅拌的250 mL三口烧瓶，于7(TC下4h内滴加入30%双氧水45g，加完后继续反应 8h，反应毕，分相；有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.化,布洛芬粗品含量》96.5% (液相色谱，外标法)，总收率为89.5% (以异丁基苯计)。 本发明实施例4
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷同例1。 2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38. lg (0.20mol)、无水氯化锡1. 0 g、环己酮100 mL加入带有搅拌和干燥管的250 mL三口烧瓶，Ot:下搅拌3h，反应毕，加入100mL水洗、 分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带
6回流、搅拌的250 mL三口烧瓶，于8(TC下4h内滴加入30%双氧水40g，加完后继续反应 8h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.6§，布洛芬粗品含量》96.0% (液相色谱，外标法)，总收率为88.2% (以异丁基苯计)。 本发明实施例5
制备4-异丁基苯乙酮、2-(4-异丁基苯基)-1， 2-环氧丙烷同例2。 2-(4-异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷38. lg (0.20mol)、无水氯化锡0. 8 g、环己酮100 raL加入带有搅拌和干燥管的250 mL三口烧瓶，40。C下搅拌lh，反应毕，加入lOOmL水洗、 分相，有机相为2-(4-异丁基苯基)-丙醛的环己酮溶液。将其和四甲基溴化铵0.9g加入带 回流、搅拌的250 mL三口烧瓶，于8(TC下4h内滴加入30%双氧水42g，加完后继续反应 12h，反应毕，分相，有机相负压蒸馏回收溶剂得到黄色固体40.0g，布洛芬粗品含量》96.(Fo (液相色谱，外标法)，总收率为88. 1% (以异丁基苯计)。
权利要求
1、一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。收率为88.0％(以异丁基苯计)。
2、 根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于环氧化反应是以石油醚为 溶剂，4-异丁基苯乙酮与sulphur ylide和氢氧化钾回流反应7-10h 。
3、 根据权利f求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于sulphur ylide盐为二 甲硫醚与硫酸二甲酯反应生成的锍内鑰盐，其用量为4-异丁基苯乙酮摩尔量的1.0 1.2 倍。
4、 根据权利要求l所述的布洛芬的制备方法，其特征在于重排反应是以环己酮为溶 剂，反应温度为0 5(TC，反应时间为1 4h。
5、 根据权利要求l所述的布洛芬的制备方法，其特征在于Lewis酸为无水氯化锌、 无水氯化锡，用量为2-(4-异丁基苯基)-l，2-环氧丙烷质量的1.0 3.0%。
6、 根据权利要求1所述的布洛芬的制备方法，其特征在于氧化反应所有的溶剂为环 己酮，氧化剂为30%双氧水，双氧水用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛摩尔量的1.5 2.0 倍，反应温度为50 8CTC，反应时间为4 12h。
7、 根据权利要求l所述的布洛芬的制备方法，其特征在于催化剂为为四丁基溴化铵、 四甲基溴化铵等一种，用量为2-(4-异丁基苯基)-丙醛质量的0. 1 1.0%。
全文摘要
一种布洛芬的制备方法，以异丁基苯为原料，经傅克反应生成4-异丁基苯乙酮，再经环氧化生成2-(4-异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，在Lewis酸催化下分子内重排得到1-(4-异丁基苯基)丙醛，后经双氧水氧化得布洛芬。本制备方法不使用贵金属催化剂，所用的溶剂适应工业化要求，具有原料便宜、工艺简单、反应条件温和、收率高、三废量少等优点。
文档编号C07C57/30GK101456808SQ20091004242
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者刘春华, 忠 曹, 曾蒲霓, 平 陈, 黄鹏勉 申请人:长沙理工大学