催产素兴奋剂的制作方法

专利名称：催产素兴奋剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及非肽类催产素促效剂和包含这类化合物的药物组合物。这种组合物对治疗某些生理紊乱如勃起功能障碍有用。
背景技术：
神经生长激素神经生长激素催产素(OT)和加压素(VP)是由垂体后腺分泌的环状九肽。催产素的结构如下。
催产素-环1，6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2加压素不同于催产素，在于加压素3位的苯丙氨酸代替了异亮氨酸，8位的精氨酸代替了亮氨酸。这两种激素都可以在体内以较大的前体-后叶激素运载蛋白合成，经过翻译后加工释放为成熟肽。OT和VP通过七螺旋(heptahelical)受体家族起作用。
已鉴定OT的第一靶器官是子宫和乳腺，牵涉到分娩的发作和进展，涉及到乳液分泌的调节。其他器官也表达OT受体，并且已知道，OT的生理作用范围迄今尚未阐明。具体说已提出OT在CNS中的作用涉及男性勃起反应和女性性欲激发的调节。例如，当i.c.v给予雄性大鼠OT时，OT有勃起活性。当i.v.给予时也具有勃起活性，但需要的剂量要高两个数量级，此与其作用的中枢模式相一致。
催产素促效剂和拮抗剂文献中已报道了许多OT的肽类似物。这些类似物包括促效剂和和拮抗剂。例如，使用OT和其促效剂，可加速分娩和增加子宫肌内伸缩力，以控制产后出血，目前，已注册一种拮抗剂，atosiban，治疗早产。然而，这些化合物性质为肽，意味着它们口服后不可能被生物利用或有效进入中枢神经系统(CNS)中。为了得到可口服的药物并研究OT的中枢作用，人们的注意力已越来越多地转移到非肽化合物。结果，许多出版物描述了初期开发中的非肽OT拮抗剂。然而，迄今还没有关于非肽OT促效剂的报道。这并非出乎意料，因为一般认为找到受体拮抗剂比促效剂更容易。
因此，仍需要非肽OT受体促效剂。这类化合物应优选针对OT受体而非VP受体。希望它们对男性和女性性功能障碍尤其是男性勃起功能障碍，促进分娩，控制产后出血，增加乳液分泌以及其他症状具有治疗作用。
发明概述本文描述一系列有效和特异性OT受体促效剂。本发明第一方面，包括通式1的新颖化合物，及其药学上可接受的盐。
G1是是通式2，3，4，5，6或7中的基团。

A1是CH2，CH(OH)，NH，N-烷基；O或S；A2是CH2，CH(OH)，C(＝O)或NH；A3是S，NH，N-烷基，-CH＝CH-或-CH＝N-；A4和A5各自是CH或N；A6是CH2，NH，N-烷基或O；A7和A11是C或N；A8和A9是CH，N，NH，N(CH2)dR7或S；A10是-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7或S；A12和A13是N或C，A14，A15和A16是NH，N-CH3，S，N或CH，条件是A8，A9和A10中不超过一个是NH，N-(CH2)d-R7或S；A7和A11不同时是N；如果A8，A9和A10中一个是NH，N-(CH2)d-R7或S，A7或A11都不是N；如果A10是-CH＝CH-，则A8是N，A9是CH和A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，则A8，A9和A10中一个是NH，N-(CH2)d-R7或S或A7和A11中一个是N；A14，A15和A16中不超过一个是NH，N-CH3或S；A12和A13不同时是N；如果A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S，则A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S或A12和A13中一个是N。
X1是O或NH。
R1，R2和R3各自是H，烷基，O-烷基，F，Cl或Br。
R4是H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，或是-(CH2)e-R8。
R5和R6各自独立地是烷基，Ar或-(CH2)f-Ar，其中，Ar是任选取代的苯基或噻吩基。
R7和R8各自独立地是H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或呋喃基，F，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN或CF3。
a是1或2，b是1，2或3，c是1或2，d是1，2或3；e是1，2或3和f是1，2或3。
本发明第二方面，内容是包含这些新颖化合物的药物组合物，这种药物组合物对治疗男性勃起功能障碍有用。第三方面，本发明包括这类组合物在治疗中的应用和采用该组合物的治疗方法。
发明详述第一方面，本发明包括通式1的新颖氨基甲酸苄基酯或脲。
通式1中，取代基R1，R2和R3独立地选自氢(H)，烷基，烷氧基(O-烷基)和卤素，氟(F)，氯(Cl)和溴(Br)。优选，R1，R2和R3中至少一个是H和至少一个不是H。更优选，R1，R2和R3中一个是烷基或卤素，且其余的是H。最优选，R1是甲基或Cl和R2R3都是H。
连接基团X1选自氧(O)和未取代的氮(NH)。优选，X1是NH。
整数a可以是1或2，整数b可是1，2或3。优选，a是1和b是2，使得该环是哌嗪。
取代基R4选自H，烷基，任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基， 唑基，异唑基，噻唑基和异噻唑基，基团-(CO)-O-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，基团-(CH2)eR8，其中e是1，2，3或4，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，其中g和h独立地是1或2，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8，其中i和j独立地是1或2， 和R8选自H，F，CF3，烷基，O-烷基，S-烷基，O-酰基，羟烷基，氨基如NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基和4-吗啉基，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基和异噻唑基。对R4和R8中的苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基和异噻唑基合适的任选取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，OH，O-烷基，羟烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，二唑基，噻二唑基，CN和NO2。苯基，吡啶基，噻吩基呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基或异噻唑基可以有多达三个这样的取代基，这些取代基可以相同或不同。基团G1是二取代的氮，使C(＝O)-G1键是酰氨键。G1选自 {通式！)，通式2的无环基团，通式3，4和5的稠合二环，和通式6和7的稠合三环， 通式2中，R5和R6独立地选自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar，其中f是1，2或3，Ar选自噻吩基和任选取代的苯基。对苯基合适的取代基是烷基，OH，烷氧基，卤素，NH2，NH-烷基和N(烷基)2。此苯基可以被多达3个这类取代基取代，这些取代基可以相同或不同。
通式3中，A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S。A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH，c是1或2，优选2。优选当A2是NH时，则A1是CH2。还优选A2是C(＝O)时，则A1是NH或N-烷基。
通式3，6和7中，A3选自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-，A4和A5各自选自CH和N。在一优选实施方案中，A3是S，A4和A5都是CH，以形成噻吩环。另一优选实施方案，A3是-CH＝CH-，A4和A5都是CH，以形成苯环。另一优选实施方案中，A3是-CH＝N-，A4和A5都是CH，以形成吡啶环。另一较好实施方案中，A3是-CH＝CH-，A4是CH，A5是N，也形成吡啶环。
通式4和6中，A6选自CH2，NH，N-烷基和O，A7和A11选自C和N，A8和A9选自CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N-(CH2)d-R7和S，其中d是1，2或3；R7选自H，F，CF3，烷基，OH，O-烷基，S-烷基，O-酰基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和任选取代的苯基。对R7中苯基合适的取代基包括F，Cl，Br，CF3，烷基，O-烷基，氨基如NH2，NH-烷基和N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和NO2。苯基可以有多达3个这样的取代基，这些取代基可以相同或不同。
由A7，A8，A9，A10和A11构成的环是芳环，因此这些基团必须满足一些要求。当A10是-CH＝CH-时，该环是一个六元环。这样，它仅包含-C(R)＝和-N＝型的原子。故A7和A11必须都是C，而A8和A9必须是CH或N。我们发现，只有在A8是N和A9是CH时获得合适的活性。当A10不是-CH＝CH-时，则该环是一个五元环。这一情况下，该环中只有一个原子必须是S或三角(trigonal)氮。本文中，“三角氮”是共价连接于三个不同原子的氮原子。这些原子中的两个原子紧邻该五元环中的氮原子。第三个是氢，碳或连接于该五元环的其它原子。因此，当A10不是-CH＝CH-时，则A7，A8，A9，A10和A11中一个(并且仅一个)必须是S或三角氮。因此，按照下面的限定选择A7，A8，A9，A10和A11。
1)如果A10不是-CH＝CH-，则A8，A9和A10中一个是NH，N-(CH2)d-R7或S，或A7和A11中一个是N。
2)A8，A9和A10中不超过一个可以是NH，N-(CH2)d-R7或S。
3)A7和A11不同时是N。
4)如果A8，A9和A10中一个是NH，N(CH2)dR7或S，A7或A11都不是N。
在一个较佳实施方案中，A6是NH。另一个较佳实施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7。一更佳实施方案中，A8是NH或N-(CH2)d-R7，A9是N和A10是CH。通式5和7中，A12和A13选自N和C，A14，A15和A16选自NH，N-CH3，S，N和CH。而且，这些原子构成一个五元芳环，并且，必须有一个原子并且是只有一个原子是S或三角氮。因此，按照下面的限定选择A12，A13，A14，A15和A16。
1)A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一个是N。
2)A14，A15和A16中不超过一个是NH，N-CH3或S。
3)A12和A13不同时是N。
4)如果A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S，则A12和A13都是C。
本文使用的术语“烷基”是指低级烷基，即1-6个碳原子的饱和烃基，包括直链，支链和环烷基。“烷基”的例子包括但不限于C1-甲基，C2-乙基，C3-丙基，异丙基，环丙基，C4-正-丁基，伯-丁基，异丁基，叔-丁基，环丁基，环丙基甲基，甲基环丙基，C5-正-戊基，新戊基，环丙基乙基，二甲基环丙基，和C6-正-己基，环己基，二环[3.1.0]己基。
术语“烯基”指低级烯基，即2-6个碳原子的单不饱和烃基，包括直链，支链和环烯基。“烯基”的例子包括但不限于C2-乙烯基，C3-烯丙基，1-甲基乙烯基，1-丙烯基，C4-丁-3-烯基，丁-2-烯基，甲基烯丙基。
术语“炔基”指低级炔基，即包括碳-碳三键的2-6个碳原子的不饱和烃基，包括直链，支链和环炔基。“炔基”例子包括但不限于C2-乙炔基，C3-丙炔基，1-丙炔基。
术语“羟烷基”指上面定义的烷基，其中的一个或多个氢原子被羟基(OH)取代。一般，羟烷基内任一碳原子上连接不超过一个羟基。羟烷基的例子包括但不限于羟甲基(HOCH2)，1-羟乙基(CH3CH(OH))，2-羟乙基(HOCH2CH2)，1，2-二羟基乙基(HOCH2CH(OH))4-羟基-2-戊基(CH3CH(OH)CH2CH(CH3))，和4-羟基环己基。
术语“酰基”指R-C(＝O)基团，其中，R是H，多达7个碳原子的饱和或不饱和烃基部分或吡啶基或噻吩基。酰基的例子包括但不限于甲酰基，乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基和烟酰基。
本发明的化合物一般包含一个碱性氮原子，因此能与质子酸如盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，马来酸，柠檬酸，富马酸，甲磺酸等形成加成盐(additionsalts)。本发明化合物还可以包含一个酸性基团，如在R7或R8上的羧酸基团。这些化合物可以内盐(两性离子)或盐如钠，钾，镁，钙或四-烷基铵盐形式存在。这样的盐是药学上可接受的，它们也包含在本发明范围之内。
本发明化合物可以有一个或多个极射赤面中心(stereogenic centre)(“不对称碳原子”)，因此可能显示光学异构性。本发明的范围包括通式1化合物的所有的差向异构体，对映体和非对映体，包括单一的异构体，混合物和外消旋体。
本发明的特别优选实施例是结合了上述两个或多个优选特征的那些化合物。其中一个特别优选的实施例是通式8的脲。
通式8中，R1A是甲基或Cl。G1，R4，a和b定义如前面所述。
优选是通式9的脲。
通式9中，R1A，R4和G1定义如前面所述。
另一个优选实施例是通式10的化合物，该化合物对应于通式1的化合物，其中的G1是通式6的基团，其中A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N(CH2)dR7和A9是N。
通式10中，R1，R2，R3，R4，R7，A3，X1，a，b和d按照前面定义。最优选的实施例是通式11的化合物。
通式11中，R1A，R4，R7，A3和d按照前面定义。
本发明的各优选化合物包括5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，和5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂。
本发明化合物可通过标准的化学操作制备。一般，可以认为通式1化合物是由下面三个组分组成·对应于G1的组分C1·对应于取代的苯甲酰基单元的组分C2·对应于饱和杂环的组分C3 制备对应于这些组分的中间体，然后装配得到最终产物。这三种组分是(i)C1，仲胺 G1-H(ii)C2，取代的苯甲酸 (iii)C3，单取代的饱和杂环 将会明白，取代的苯甲酸作为C2具有两个官能团，其一在最终化合物的组装期间需要临时保护。官能团保护的原理是本领域已知的，在例如，J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，John Wiley，1991；和P.J.Kocienski，“Protecting groups”，Georg Thieme Verlag，1994中都有描述。羧酸基团一般作为酯受到保护，如甲基，苄基或叔-丁酯。苯甲酸的伯胺(当X1＝NH时)通常作为氨基甲酸酯衍生物被保护，如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物)，氨基甲酸苄酯(CBZ或简化为Z衍生物)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc衍生物)。当X1＝O时，产生的醇官能一般作为酯如乙酸酯，或醚如甲氧基甲基，四氢吡喃基或三烷基甲硅烷基醚受到保护。其它官能团可能要求保护。例如，基团G1可包含一个或多个需要保护的伯氨基或仲氨基。在下面合成方法的概述中，假设需要时采用这样的保护。
(i)制备C1的仲胺相应于HNR5R5的无环仲胺是众所周知的。许多已是商品。其中一些不能按照发表的方法或这些方法的简单改进来制备。下面列出一些特别有用的方法。
a)烷基化 (该方法仅应用于可避免进一步烷基化的情况。)b)还原性胺化 (其中，RaCHRb对应于R6)c)酰胺还原 其中，RaCH2对应于R6)起始酰胺本身可采用已知的方法制备。
对应于C1的仲胺，其中G11是通式3-7的基团一般不能购得。可按照发表的方法或通过这类方法的明显改进来制备。特别有用的方法在下列文献中描述Aranapakam et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，1733；Artico et al.，Farmaco.Ed.Sci.24，1969，276；Artico et al.，Farmaco.Ed.Sci.32，1977，339；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，878；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.23，1980，884；Chakrabarti et al.，J.Med.Chem.32，1989，2573；Chimirriet al.，Heterocycles 36，1993，601；Grunewald et al.，J.Med.Chem.39，1996，3539；Klunder et al.，J.Med.Chem.35，1992，1887；Liegéois et al.，J.Med.Chem.37，1994，519；Olagbemiro et al.，J.Het.Chem.19，1982，1501；Wright et al.，J.Med.Chem.23，1980，462；Yamamoto et al.，Tet.Lett.24，1983，4711；和国际专利申请出版物编号WO99/06403。
(ii)制备C2的取代的苯甲酸相应于C2的取代的苯甲酸一般还不是商品，但可以采用公布的方法或对这些方法明显改动来制备。主要问题是精心安排4-位的CH2X1H官能团，下面列出一些有用的转化。
a)溴化/取代 b)Sandmeyer反应/还原 (iii)制备C3的杂环衍生物对应于C3的一些杂环，特别是N-芳基哌嗪，已商品化。其它杂环可按照文献中所述方法制备。有用的转化包括如下a)烷基化或还原性烷基化
(其中PG是保护基，RACH2是R4)b)酰基化/还原 c)还原 对这三种组分，如果需要可适当保护，进行中，组装最终化合物需要在C1和C2之间，C2和C3之间形成两个键连接。可以任一顺序进行这些键形成步骤。因此，提出下面的顺序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)形成C1-C2键连接C1和C2之间的键是简单的酰胺键。由羧酸和仲胺产生此键连接的化学方法是有机合成领域，尤其是肽合成领域熟知的。羧酸可转化为活性更高的物质如酰基氯(使用例如酰氯或亚硫酰氯)或混合酸酐(使用氯甲酸异丁酯)。然后，在碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，将该活性物质加入溶于合适溶剂，一般是质子惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的仲胺中，反应在-20℃和溶剂沸点之间的温度下进行。根据两种组分的活性选择温度和进行反应的时间。
或者，将羧酸和仲胺在上述的合适溶剂中混合，任选在碱存在下，并加入缩合剂。合适的缩合剂包括碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亚胺(EDC，水溶性碳化二亚胺的WSCD)，含磷试剂如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷翁(BOP)，六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷翁(PyBOP)和六氟磷酸溴代三吡咯烷并磷翁(PyBroP)，和脲如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HBTU)。
(ii)形成C2-C3连接键C2和C3间连接键是氨基甲酸酯(当X1＝O时)或脲(当X1＝NH时)。形成此键的第一步，一般是使杂环衍生物与碳酰氯或碳酰氯等价物如氯甲酸三氯甲酯，碳酸二(三氯甲酯)或羰基二咪唑(羰基二咪唑)反应。通常还使用质子惰性溶剂和叔胺碱。该步骤形成的中间体一般不分离。加入醇(X1＝O)或胺(X1＝NH)，使反应继续进行，直接形成氨基甲酸酯或脲。或者，当X1＝NH时，活性中间体可通过在合成第二部分中加入C2与碳酰氯等价物以及胺反应而形成。
本发明化合物对人类和动物治疗有用。使用时，一般以合适的方式配制。因此，本发明第二方面是包含上述化合物作为活性组分的药物制剂。本发明第三方面是第一方面的化合物在制备这种组合物中的应用。
本发明的组合物可以以本领域已知的任何方式存在。例如，此制剂可以是片剂，胶囊，粉剂，栓剂，霜剂，溶液或悬浮液，或更复杂的形式如粘合patcH。此制剂一般包含一种或多种赋形剂，如稀释剂，增量剂，粘合剂，分散剂，溶剂，防腐剂，调味剂等。此制剂以片剂或胶囊形式存在时赋形剂可任选包括一种或多种控制活性物质释放的试剂，如在低pH时不溶但在中性或高pH时溶解的聚合物包衣层。这样的包衣层(称作“肠包衣”)能防止该活性制剂在胃中释放，但允许其在肠道中释放。此制剂还可以包含一种或多种其它药学上可接受的活性物质。较好的，此制剂不包含这类其它活性物质。
另一方面，本发明包括这种组合物的应用，以及本发明化合物在人类和动物治疗中的应用，和涉及这些组合物和化合物应用的治疗方法。本发明化合物是强力和选择性催产素促效剂，因此这种组合物可用于治疗病理生理学上与催产素类活性不足有关的疾病。这样的疾病包括但不限于功能紊乱如男性勃起功能障碍，射精紊乱和女性性功能障碍，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨质疏松，良性前列腺肥大，产后出血和抑郁症。此组合物还可用于诱导分娩或胎盘送出，以降低动脉血压，降低对应激的过度反应，提高感受伤害域值。
在一较好实施方案中，此组合物用于治疗男性或女性性功能紊乱，更好的用于勃起功能障碍。
本发明组合物用作治疗药剂时，可通过本领域已知的合适途径服用。例如，通过口服，含服，舌下，直肠，阴道，鼻腔，肺或经皮途径。或者，可以通过注射给药，包括静脉，皮下和肌肉注射。由主治医师考虑所有相应因素来决定给药量。一般，一个剂量包含0.1mg-1000mg，较好为1mg-250mg的活性化合物。该剂量可一次给予或重复给药。重复给药时，可以定时给药，每天一次、两次或三次，或按需要，根据待治疾病服药。
对于长期治疗，重复剂量的另一种方式是服用补充剂量。对这种服用方法，此活性剂一般加入可生物降解的聚合物基质中，如乳酸和羟乙酸共聚物中，以s.c.或i.m.给予此制剂，在聚合物降解时形成沉积物，从中释放出活性剂。
前面的内容在下面实施例中进一步说明，实施例是用来说明本发明的用途，不限制本发明的范围。
实施例使用以下缩写Bu 丁基-烷基残基，还指n(正常的，即未分支的)，i(异)和t(叔)DIEA N，N-二异丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基EtOAc乙酸乙酯HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高压液相层析h小时Me 甲基MS 质谱NMR 核磁共振-除非特别指出，NMR谱记录在CDCl3中OVA 鸟氨酸管催产素同类物(ornithine vasotocin analogue)pet.醚 沸点在60-80℃的石油醚Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基THF 四氢呋喃WSCD水溶性碳二亚胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐实施例1-9描述中间体的合成。本发明化合物在实施例10至134中描述。
实施例11-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 1A5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯将苄基肼二盐酸盐(4.29g，22mmol)加入到(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.38g，20mmol)和三乙胺(6.15ml，44mmol，2eq)的乙醇(40ml)溶液中，混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液60％pet.醚/40％乙酸乙酯)，得到淡黄色固体，鉴定为5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g，88％)。
1B1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，将氢化钠(60％油中分散液，520mg，13mmol)分批加入到5-氨基-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(2.2g，9mmol)的无水THF(30ml)溶液中。加热该混合物至室温并搅拌2小时，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g，9mmol)，产生深紫色悬浮液，室温搅拌18小时。加入1M KHSO4以猝灭反应，真空除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液75％pet.醚/25％乙酸乙酯)，产生1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，76％)。
MS[M+H]+366.81C5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯将1-苄基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g，6.8mmol)溶解在乙酸乙酯/乙醇(1∶1，100ml)中，在10％Pd/C催化剂上加氢70分钟。混合物通过Celite过滤剂过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
MS[M+H]+337.21D1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮将5-(2′-氨基苯基氨基)-1-苄基吡唑-4-羧酸乙酯(1.75g，5.2mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，40ml)溶液回流加热3天。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸，得到脱白色固体，该固体通过硅胶柱层析纯化(洗脱液35％pet.醚/65％乙酸乙酯)，得到白色固体，鉴定为1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂-4(5H)-酮(780mg，52％)。
MS[M+H]+291.11E1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂于0℃，10分钟内将LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮-4(5H)-酮(780mg，2.7mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中。所得悬浮液回流加热18小时，使之冷却至室温。再加入一部分LiAlH4(90mg，2.5mmol)，混合物回流加热3小时。冷却混合物至0℃，10分钟内滴加35％氨水溶液(1ml)，混合物于室温搅拌1小时。产生的悬浮液通过Celite滤器过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为1-苄基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(450mg，60％)。
MS[M+H]+276.9实施例21-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂 2A1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃，将氢化钠(60％油中分散液，600mg，15mmol)分批加入到5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g，10mmol)的无水THF(15ml)悬浮液中。室温搅拌混合物2小时，然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g，10mmol)，产生的深红色悬浮液于室温搅拌18小时。加入1M KHSO4猝灭该反应，真空除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，该溶液用0.3M KHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液30％pet.醚/70％乙酸乙酯)，得到1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，67％)。
MS[M+H]+292.02B2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯将1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g，6.7mmol)的乙醇(100ml)溶液在10％Pd/C催化剂上加氢3小时。反应混合物通过Celite滤器过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，86％)。
2C1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4(5H)-酮将2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，5.75mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9，50ml)溶液回流加热3天。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸。残留物通过乙醇重结晶，然后硅胶柱层析(洗脱液95％氯仿/4％甲醇/1％乙酸)纯化，得到白色固体，鉴定为1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4(5H)-酮(560mg，45％)。
2D1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂于0℃，10分钟内将LiAlH4(365mg，10mmol)分批加入到1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-4(5H)-酮(560mg，2.6mmol)的无水THF(30ml)悬浮液中。产生的悬浮液回流加热18小时。反应冷却至0℃，10分钟内滴加35％氨溶液(1ml)，然后混合物室温搅拌1小时。产生的悬浮液通过Celite滤器过滤，滤液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(410mg，78％)。
MS[M+H]+202.1.
实施例34-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯 3A3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯将亚硫酰氯(11ml，150mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g，30mmol)的甲苯(25ml)悬浮液中，混合物回流加热2小时。真空除去溶剂，残留物与甲苯共沸三次，然后溶解于无水THF(40ml)中，并冷却至0℃。加入叔丁醇锂(2.4g，30mmol)，混合物于室温搅拌3天。加入水(5ml)，真空除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.3M KHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩，得到淡黄色胶体，鉴定为3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，79％)。
3B4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯将N-溴代琥珀酰亚胺(4.27g，24mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg，2.4mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g，23.8mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中，混合物回流加热for 18小时。真空除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液95％pet.醚/5％乙酸乙酯)，得到白色固体，鉴定为4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，78％)。
3C4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯乙醇(100ml)用氨饱和，然后加入4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g，18.7mmol)，混合物室温搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物用二乙醚粉化，得到白色固体，鉴定为4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(4.1g，91％)。
实施例44-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 4A.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯在3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.8g，32.0mmol)和2，2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g，2.70mmol)。混合物回流加热18小时，然后使之冷却至室温，真空浓缩。残留物硅胶柱层析纯化(洗脱液pet.醚→5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到一油，鉴定为4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.96g，84％)。
4B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸在氨的乙醇的饱和溶液(170ml)中加入实施例4A的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g，20.9mmol)。混合物室温搅拌1小时，然后真空浓缩。残留物用二乙醚粉化，过滤得到产生的白色结晶，并用二乙醚洗涤。在该固体的水溶液(100ml)加入二碳酸二-叔丁酯(5.0g，23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氢氧化钠(1.86g，46.0mmol)水溶液(100ml)。混合物于室温搅拌18小时，然后真空浓缩。用柠檬酸酸化含水残余物，并用氯仿/2-丙醇萃取。有机层用水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g，67％)。
实施例54-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g，18.2mmol)按照实施例4B方法反应，得到黄色固体，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g，49％)。
实施例64-氰基-3-甲基苯甲酸 在氮气下，于-78℃，在4-溴-2-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基锂(4.48ml，11.2mmol)溶液。混合物于-78℃搅拌1小时，然后倒入在THF(50ml)中的固体二氧化碳(5g)上。混合物加热至室温。加入水(200ml)，该混合物用二乙醚萃取(3次)。水层加入浓盐酸酸化，并用氯仿萃取(3次)。合并的氯仿萃取液用水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g，73％)。
实施例74-氰基-2-甲基苯甲酸 使4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，10.2mmol)按照实施例6的方法反应。产物用己烷粉化，得到黄色固体，鉴定为4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g，59％)。
实施例84-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 8A.2-氟-4-甲基苯甲酸使4-溴-3-氟甲苯(8.33g，44.07mmol)按照实施例6的方法反应，得到白色固体，鉴定为2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g，72％)。
8B.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g，39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亚硫酰氯(65ml，89.11mmol)。混合物回流加热2.5小时，冷却并真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入甲醇(50ml)。混合物于室温搅拌2.5小时，然后真空浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩，得到棕褐色固体，鉴定为2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，77％)。
8C.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯使2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g，30.16mmol)按照实施例4A方法反应。产物硅胶柱层析纯化(洗脱液20％乙酸乙酯/80％pet.醚)，得到一油，鉴定为4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，80％)。
8D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸使4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g，24.13mmol)按照实施例4B的方法反应。产物在二噁烷/pet.醚中重结晶，得到白色结晶，鉴定为4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g，38％)。
实施例94-氰基-3，5-二甲基苯甲酸 9A.4-溴-2，6-二甲基苄腈将4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)吸收在水(25ml)中，加入浓盐酸(8.0ml)。超声处理混合物形成细的悬浮液，然后冷却至0℃。滴加亚硝酸钠(1.67g，24.2mmol)水溶液(5ml)，保持反应温度在0-5℃。混合物于0-5℃搅拌30分钟，然后加入固体碳酸氢钠进行中和。于70℃，将产生的溶液分批加入到氰化铜(2.42g，27.0mmol)和氰化钾(3.65g，56.1mmol)的水(25ml)溶液中。混合物70℃搅拌30分钟，使其冷却，然后用甲苯萃取(2次)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥，真空浓缩。残留物硅胶柱层析纯化(洗脱液5％乙酸乙酯/95％pet.醚)，得到橙色固体，鉴定为4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.2g，68％)。
9B.4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸使4-溴-2，6-二甲基苄腈(3.20g，15.2mmol)按照实施例6的方法反应，得到棕褐色固体，鉴定为4-氰基-3，5-二甲基苯甲酸(1.5g，56％)。
实施例104-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因盐酸盐 10A4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因将亚硫酰氯(5ml，68.55mmol)加入到搅拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.43g，8.90mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中。混合物回流加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。残留物与二氯甲烷共沸，然后溶于二氯甲烷20ml中。将产生的溶液缓慢加入到搅拌的5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.36g，8.90mmol)和三乙胺(3.70ml，26.54mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。混合物室温搅拌24小时，用1MKHSO4，饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液25％EtOAc/pet.醚)，得到棕色固体，鉴定为4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，71％)。
10B4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，将氯化钴(II)六水合物(2.84g，11.94mmol)加入到4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.70g，5.70mmol)的甲醇(70ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氢化钠(2.22g，58.68mmol)，混合物于0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵，搅拌混合物30分钟，然后真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后用氯仿萃取。萃取物用盐水洗涤，真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.12g，65％)。
10C4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因将1，1’-羰基二咪唑(234mg，1.45mmol)加入到4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(400mg，1.33mmol)和DIEA(0.3ml，1.72mmol)的DMF(20ml)溶液中，混合物于室温搅拌30分钟。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(281mg，1.50mmol)，混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。使残留物吸收在氯仿中，该溶液1M KHSO4和盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液75％EtOAc/pet.醚)，得到白色固体，鉴定为4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，86％)。
10D4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因盐酸盐将4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(588mg，1.15mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物溶解在乙腈/水中，并冻干，得到白色固体，鉴定为4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因盐酸盐(393mg，76％)。
1H NMRd6-DMSOδ1.60-1.74(2H，m)，1.82-1.94(2H，m)，2.17(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)，2.96-3.10(4H，m)，3.35-3.45(2H，m)，3.50-3.64(4H，m)，4.16(2H，s)，6.26(1H，br s)，6.85-7.10(4H，m)，7.24(1H，br s)，9.28(1H，br s)ppm.
MS[M+H]+＝413.2实施例115-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 11A5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂将亚硫酰氯(1.8ml，27mmol)加入到搅拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g，8.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中。混合物回流加热2小时，冷却至室温并真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后溶于二氯甲烷(10ml)中。将产生的溶液加入到搅拌的1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(1.6g，8mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。混合物于室温搅拌过夜，然后真空浓缩。残留物分配在氯仿和0.3M KHSO4之间。水相用氯仿/2-丙醇(80∶20)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液5％甲醇/氯仿)，得到淡黄色固体，鉴定为5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(2.4g，87％)。
11B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b]-[1，5]苯并二氮杂将氯化钴(II)六水合物(1.59g，6.7mmol)加入到冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(1.15g，3.35mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于0℃，分批加入硼氢化钠(1.27g，33.5mmol)，混合物室温搅拌1小时，然后用1M KHSO4猝灭，并真空浓缩。含水残余物用1M KHSO4(40ml)稀释，并通过Celite滤器过滤。滤液用二乙醚(2×50ml)洗涤，然后用2M NaOH碱化，并用氯仿萃取。有机相在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到淡棕色固体，鉴定为5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(745mg，64％)。
11C5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂将1，1’-羰基二咪唑(76mg，0.47mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(150mg，0.43mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(10ml)溶液中。搅拌该溶液30分钟，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg，0.49mmol)，继续搅拌72小时。混合物真空浓缩，残留物吸收在氯仿中。该溶液用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液100％EtOAc，然后10％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(160mg，66％)。
11D1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐将5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(160mg，0.29mmol)的4N HCl/二噁烷(15ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物与二乙醚共沸，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(130mg，90％)。
11E5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入环丙烷酸酐(cyclopropanecarboxaldehyde)(14mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，产生的混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，真空干燥并浓缩。通过残留并硅胶柱层析纯化(洗脱液10％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(35mg，35％)。
1H NMRd4-MeOHδ0.14(2H，q，J＝4.7Hz)，0.51-0.59(2H，m)，0.82-0.95(1H，m)，2.15(3H，s)，2.28(2H，d，J＝6.7Hz)，2.52(4H，t，J＝4.9Hz)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.80(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.4Hz)，4.23(2H，s)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.61-6.74(2H，m)，6.99(2H，s)，7.03(1H，s)，7.05-7.14(1H，m)，7.19-7.24(2H，m)ppm。
MS[M+H]+＝514.3实施例125-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯甲醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，制得的混合物于室温搅拌24小时然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，真空干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液5％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(37mg，34％)。
1H NMRδ2.10(3H，s)，2.36-2.48(4H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22-4.28(2H，m)，4.61-4.68(1H，m)，5.88(1H，d，J＝14.6Hz)，6.46(1H，s，)6.62-6.74(2H，m)，6.82-6.96(3H，m)，6.98-7.11(2H，m)，7.19-7.34(5H，m)ppm.
MS[M+H]+＝550.2实施例135-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 13A3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯于0℃，将叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.00g，22.00mmol)加入到m-甲酚(2.00g，18.00mmol)和三乙胺(4ml，28.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。混合物于室温搅拌24小时然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液10％ EtOAc/pet.醚)，得到无色油，鉴定为3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，88％)。
13B3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物将N-溴代琥珀酰亚胺(2.90g，16.20mmol)和AIBN(266mg，1.62mmol)加入到搅拌的3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g，16.20mmol)的四氯化碳(120ml)溶液中，混合物回流加热24小时，然后冷却至室温并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液环己烷)，得到无色油，鉴定为3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物(2.45g，50％)。
13C4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃，将氢化钠(406mg，60％油中分散液，10.15mmol)分批加入到搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的DMF(50ml)溶液中。混合物加热至室温1小时，然后滴加3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)苄基溴化物(2.44g，8.10mmol)的DMF(10ml)溶液，混合物于室温搅拌24小时。加入水，搅拌混合物30分钟，然后倒入EtOAc中。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液40％EtOAc/pet.醚)，得到淡棕色油，鉴定为4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g，84％)。
13D1-(3-羟基苄基)哌嗪二盐酸盐将4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.94g，6.60mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室温搅拌30分钟然后真空浓缩。残留物用二乙醚粉化，得到白色固体，鉴定为1-(3-羟基苄基)哌嗪二盐酸盐(1.10g，63％)。
13E5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂将1，1’-羰基二咪唑(15mg，0.09mmol)加入到搅拌的5-(4-(氨基甲基)-3-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml 0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-(3-羟基苄基)哌嗪二盐酸盐(27mg，0.10mmol)，室温继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物吸收在EtOAc中。该溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并-[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(45mg，90％)。
1H NMRδ2.15(3H，s)，2.41(4H，t，J＝4.7Hz)，3.40(4H，t，J＝4.7Hz)，3.46(2H，s)，3.80(3H，s)，3.97(1H，d，J＝14.6Hz)，4.22(2H，s)，4.90(1H，m)，5.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.62-6.79(5H，m)，6.99(2H，s)，7.03-7.27(6H，m)ppm.
MS[M+H]+＝566.1实施例145-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂
14A4-(3-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将3-(溴甲基苯甲酸)甲酯(1.23g，5.37mmol)加入到搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol)和三乙胺(1.50ml，10.74mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。该溶液于室温搅拌24小时然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液EtOAc)，得到白色固体，鉴定为4-(3-(甲基oxy羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，86％)。
14B4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将氢氧化锂一水合物(339mg，9.27mmol)加入到4-(3-(甲氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g，4.63mmol)的THF(10ml)和水(2ml)溶液中。该溶液于室温搅拌24小时，然后用0.3M KHSO4酸化至pH为5，相继用氯仿和二氯甲烷萃取。合并的萃取液真空浓缩，得到白色固体，鉴定为4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g，74％)。
14C4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯将氯甲酸异丁酯(0.47ml，3.64mmol)缓慢加入到冰冷却的4-(3-羧基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g，3.31mmol)和N-甲基吗啉(0.80ml，7.28mmol)的THF(15ml)溶液中。该溶液于0℃搅拌45分钟然后过滤。将滤液加入到冰冷却的硼氢化钠(313mg，8.27mmol)水溶液(10ml)中。加热搅拌的混合物至室温2小时，然后真空浓缩。残留物被吸收在EtOAc中，该溶液用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液EtOAc)，得到白色固体，鉴定为4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，23％)。
14D1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪二盐酸盐将4-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.75mmol)的4N HCl/二烷(10ml)溶液室温搅拌45分钟，然后真空浓缩。残留物与甲苯共沸，得到白色固体，鉴定为1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪二盐酸盐(158mg，75％)。
14E5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-(3-(羟基甲基)苄基)哌嗪二盐酸盐(31mg，0.11mmol)和DIEA(54μl，0.30mmol)的DMF(2ml)溶液中，混合物室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物被吸收在氯仿中，该溶液用盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液7％甲醇/氯仿)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(27mg，50％)。
1H NMRδ2.00(3H，s)，2.32-2.36(4H，m)，3.32-3.45(4H，m)，3.46(2H，s)，3.63(3H，s)，3.91(1H，d，J＝14.6Hz)，4.10-4.20(1H，m)，4.66(2H，s)，5.28-5.29(1H，m)，5.80(1H，d，J＝14.3Hz)，6.50-7.30(15H，m)ppm.
MS[M+H]+＝580.3实施例151-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-吡啶酸酐(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，产生的混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥并空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液10％-30％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(33mg，30％)。
1H NMRδ2.13(3H，s)，2.34-2.49(4H，m)，3.29-3.47(4H，m)，3.76(3H，s)，3.96(1H，d，J＝14.8Hz)，4.25-4.27(2H，d，J＝4.7Hz)，4.50-4.60(1H，m)，5.90(1H，d，J＝14.4Hz)，6.25(1H，s)，6.63-6.71(2H，m)，6.84(2H，s)，6.92(1H，s)，7.00-7.12(2H，m)，7.25(5H，s)，8.53(2H，d，J＝5.9Hz)ppm。
MS[M+H]+＝551.1实施例165-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.19mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)的DMF(3ml)溶液中。室温搅拌此溶液1小时，加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，继续搅拌72小时。该溶液真空浓缩，残留物分配在氯仿和盐水之间。分离有机层并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液7％甲醇/氯仿)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(22mg，48％)。
1H NMRδ2.09(3H，s)，2.42-2.59(6H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.33-3.62(6H，m)，3.67(3H，s)，3.93-3.98(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，5.00-5.03(1H，m)，5.84-5.90(1H，m)，6.64-7.25(9H，m)ppm.
MS[M+H]+＝504.2实施例171-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐(100mg，0.20mmol)和三乙胺(0.5ml，3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入3-(甲硫基)丙醛(21mg，0.20mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)，产生的混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯中，产生的溶液用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(41mg，38％)。
1H NMRδ1.63-1.80(3H，m)，2.04-2.12(4H，m)，2.33-2.42(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.7Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.71(3H，s)，3.93(1H，d，J＝14.4Hz)，4.12-4.30(2H，m)，4.57-4.70(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.44(1H，s)，6.59-6.71(2H，m)，6.83-6.88(2H，m)，6.92-7.08(2H，m)，7.14-7.27(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝548.0实施例185-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐 18A苄基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸酯将氯甲酸苄酯(3.40ml，24.00mmol)缓慢加入到搅拌的冰冷却的1-(2-羟基乙基)哌嗪(2.60g，20.00mmol)和DIEA(7.0ml，40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加热至室温并搅拌24小时，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液6％甲醇/氯仿)，得到无色胶体，鉴定为苄基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，91％)。
18B苄基4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸酯将四溴化碳(7.23g，21.80mmol)加入到搅拌的苄基4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g，18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。搅拌该溶液5分钟，加入三苯基磷(5.95g，22.70mmol)，混合物加热至室温并搅拌3小时。加入硅胶，真空除去溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液50％EtOAc/pet.醚)得到无色胶体，鉴定为苄基4-(2-bromo乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3.45g，58％)。
18C苄基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯将4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(3.45g，10.55mmol)加入到冰冷却的乙醇氨饱和溶液(60ml)。混合物加热至室温并搅拌4小时，然后真空浓缩。残留物用二乙醚粉化。产生的固体悬浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml，16.00mmol)中。冷却该悬浮液至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(2.40g，11.00mmol)。混合物加热至室温并搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物吸收在EtOAc中。溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液3％甲醇/氯仿)，获得黄色胶体，鉴定为苄基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，68％)。
18D2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯使氢通过脱气的苄基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g，7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小时，此溶液含10％钯碳(500mg)。通过Celite过滤反应混合物，滤液真空浓缩，得到黄色胶体，鉴定为2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g，97％).
18E5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂将1，1’-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(31mg，0.09mmol)和DIEA(0.1ml，0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)，室温继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物被EtOAc吸收。该溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液20％甲醇/EtOAc)，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(44mg，81％)。
18F5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐将5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(42mg，0.07mmol)的4NHCl/二噁烷(5ml)溶液室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物溶解于乙腈/水，并冻干，得到白色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂二盐酸盐(37mg，92％)。
1H NMRδ2.17(3H，s)，3.30-3.35(4H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.00(3H，s)，4.04(1H，s)，4.26(2H，s)，4.83-4.89(2H，m)，5.88(1H，d，J＝15Hz)，6.83-6.84(2H，m)，6.92-7.13(4H，m)，7.15-7.28(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝503.5实施例191-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂 将1，1’-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(75mg，0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-甲基高哌嗪(27mg，0.24mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)的DMF(1ml)溶液，继续搅拌24小时。混合物真空浓缩，残留物通过硅胶层析纯化(洗脱液30/2/1-1/1/1氯仿/甲醇/浓氨)，得到白色固体，鉴定为1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基perhydro-1，4-二氮杂-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂(38mg，36％)。
1H NMRδ1.80-1.99(2H，m)，2.10(3H，s)，2.35(3H，s)，2.51-2.69(4H，m)，3.39(2H，t，J＝5.9Hz)，3.45-3.68(2H，m)，3.63(3H，s)，3.95(1H，d，J＝14.6Hz)，4.23(2H，t，J＝4.2Hz)，4.65-4.75(1H，m)，5.85(1H，d，J＝14.6Hz)，6.65-6.75(2H，m)，6.76-6.88(2H，m)，6.90-7.09(2H，m)，7.11-7.22(2H，m)ppm.
MS[M+H]+＝488.2
实施例205-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂 20A5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂将亚硫酰氯(0.6ml，9.00mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(322mg，2.00mmol)的甲苯(10ml)悬浮液中。混合物回流加热2小时，使之冷却并真空浓缩。残留物与甲苯共沸，然后被二氯甲烷(5ml)吸收。将该溶液缓慢加入到搅拌中的1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(400mg，2.00mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。混合物室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液5％甲醇/氯仿)，得到橙色固体，鉴定为5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(500mg，73％)。
20B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂将氯化钴(II)六水合物(690mg，2.90mmol)加入到冰冷却的搅拌的5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(500mg，1.45mmol)的甲醇(15ml)溶液中。分批加入硼氢化钠(570mg，15.00mmol)，混合物于室温搅拌1小时。加入1M KHSO4，真空除去甲醇，含水残余物通过Celite过滤。滤液用二乙醚洗涤，用2M氢氧化钠碱化至pH12，并用氯仿萃取。氯仿萃取液用盐水洗涤，真空浓缩，得到淡橙色固体，鉴定为5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(400mg，79％)。
20C5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂将1，1’-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)加入到5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(35mg，0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。搅拌该溶液1小时，加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(13mg，0.10mmol)和DIEA(18μl，0.10mmol)的DMF(2ml)溶液，混合物于室温搅拌24小时，然后真空浓缩。残留物被氯仿吸收，溶液用盐水洗涤，真空浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液7％甲醇/氯仿)，得到淡黄色固体，鉴定为5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂(29mg，58％)。
1H NMRδ2.42(3H，br s)，2.44-2.60(7H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.79(3H，s)，3.85-4.00(1H，m)，4.26(2H，br s)，4.88(1H，br s)，5.80-5.95(1H，m)，6.60(1H，br s)，6.80-7.30(6H，m)，8.00(1H，s)ppm.
MS[M+H]+＝505.2
实施例21-134采用类似的方法制备下列化合物实施例21-30
实施例31-46
实施例47-117





实施例118-120
实施例121-128
实施例1294-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-苄基酯 4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因将4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1g，3.3mmol)的浓硫酸/水(1∶1，30ml)悬浮液回流加热5小时。该溶液冷却至室温，用水(20ml)稀释，并用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有机相用饱和NaHCO3萃取(2×20ml)。合并的水性萃取液用1M KHSO4酸化，用氯仿萃取(3×20ml)。合并这些氯仿萃取液并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到淡棕色固体，鉴定为4-(4-carboxy-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因。(225mg，23％)。
4-(4-羟基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因于0℃，将氯甲酸异丁酯(250μl，2mmol)加入到4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(470mg，1.48mmol)和N-甲基吗啉(230μl，2.1mmol)的THF(15ml)溶液中，搅拌混合物1小时。于0℃，将产生的悬浮液过滤，滤液加入硼氢化钠(131mg，3.45mmol)水溶液(15ml)。室温搅拌该溶液2小时，然后加入饱和NH4Cl(5ml)，真空除去THF。剩余溶液用水稀释，用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩，得到淡棕色固体，鉴定为4-(4-羟基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(330mg，74％)。
4-(4-(1=咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因在氮氛中，将1，1’-羰基二咪唑(36mg，0.22mmol)加入到4-(4-羟基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，0.17mmol)的DMF(2ml)溶液中，该溶液于室温搅拌18小时。真空除去溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液97％氯仿/3％甲醇)，得到无色胶体，鉴定为4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(60mg，45％)。
4-环丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-羰基)-苄基酯将4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-b]吖庚因(1.0eq)，1-环丙基甲基-哌嗪(1.0eq)和DIEA(1.05eg)的混合物回流加热48小时。混合物真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化(洗脱液甲醇/氯仿)。
MS[M+H]+＝468
实施例131-132 实施例133和134采用类似的方法制备实施例133 MS[M+H]+＝622
实施例134 MS[M+H]+＝586.2实施例135体外试验测试化合物，以确定其模拟OT刺激完整细胞的细胞结果的能力。此试验中，本发明化合物在30μM或更低浓度导致明显的细胞激活。优选的化合物在300nM或更低浓度就能导致明显的细胞激活，并能诱导与OT相同的最大效应。优选化合物在加压素活性的试验中活性明显较低或完全无活性。
实施例136体内试验测试了代表性化合物在大鼠子宫收缩模型中的活性，该模型是OT激动的识别试验。在剂量低于50mg/kg时这些化合物增强了子宫收缩的强度和频率。选择的化合物经i.c.v.或i.v.给予雄性大鼠，并测定勃起反应。
实施例137口服片剂从下列组分制备含100mg实施例11化合物作为活性制剂的片剂实施例11化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羟丙基纤维素 18.0g
羧甲基纤维素钙13.0g硬脂酸镁 3.0g乳糖 195.0g总量 500.0g将上述材料混合然后压片，得到2000片，每片重250mg，含有100mg实施例11化合物。
上述内容证明本发明化合物可作为催产素受体的促效剂，因此，这些化合物可用作治疗性功能紊乱，包括男性勃起功能障碍、射精障碍和女性性功能障碍，前列腺、乳房、卵巢和骨癌，骨质疏松，良性前列腺肥大，产后出血和抑郁症的药物。这些化合物还可用于诱导分娩或胎盘排出，降低动脉血压，降低对应激的过度反应，提高感受伤害域值。
本发明范围在以下权利要求书中进一步明确。
权利要求
1.一类通式1表示的化合物或其药学上可接受的盐 一类其中G1选自 通式2表示的基团，通式3表示的基团，通式4表示的基团，通式5表示的基团，通式6表示的基团和通式7表示的基团； A1选自CH2，CH(OH)，NH，N-烷基，O和S；A2选自CH2，CH(OH)，C(＝O)和NH；A3选自S，NH，N-烷基，-CH＝CH-和-CH＝N-；A4和A5各自选自CH和N；A6选自CH2，NH，N-烷基和O；A7和A11选自C和N；A8和A9选自CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A10选自-CH＝CH-，CH，N，NH，N(CH2)dR7和S；A12和A13选自N和C；A14，A15和A16选自NH，N-CH3，S，N和CH；X1选自O和NH；R1，R2和R3各自选自H，烷基，O-烷基，F，Cl和Br；R4选自H，烷基，烯基，炔基，任选取代的苯基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的吡啶基，-(CO)-O-(CH2)eR8，-(CH2)eR8，-CH2-CH＝CH-CH2-R8，-CH2-C≡C-CH2-R8，-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8，-(CH2)i-O-(CH2)j-R8和 R5和R6独立地选自烷基，Ar和-(CH2)f-Ar；R7选自H，烷基，任选取代的苯基，F，OH，O-烷基，O-酰基，S-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，NH-酰基，N(烷基)-酰基，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN，CF3，任选取代的吡啶基，任选取代的噻吩基和任选取代的呋喃基；R8选自H，烷基，烯基，炔基，酰基，任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，任选取代的噻吩基，任选取代的呋喃基，任选取代的pyrollyl，任选取代的吡唑基，任选取代的咪唑基，任选取代的唑基，任选取代的异唑基，任选取代的噻唑基，任选取代的异噻唑基，F，OH，羟烷基，O-烷基，O-酰基，S-烷基，NH2，NH-烷基，N(烷基)2，1-吡咯烷基，1-哌啶基，4-吗啉基，NH-酰基，N(烷基)-酰基，N3，CO2H，CO2-烷基，CONH2，CONH-烷基，CON(烷基)2，CN和CF3；Ar选自任选取代的噻吩基和任选取代的苯基；a是1或2；b是1，2或3；c是1或2；d是1，2或3；e是1，2，3或4；f是1，2或3；g，H，i和j各自独立地是1或2；条件是A8，A9和A10中不超过一个是NH，N(CH2)dR7或S；A7和A11不同时是N；如果A8，A9和A10中一个是NH，N(CH2)dR7或S，则A7或A11不是N；如果A10是-CH＝CH-，则A8是N，A9是CH，A7和A11都是C；如果A10不是-CH＝CH-，则A8，A9和A10中一个是NH，N(CH2)dR7或S或A7和A11中一个是N；A14，A15和A16中不超过一个是NH，N-CH3或S；A12和A13不同时是N；如果A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S，则A12和A13都是C；和A14，A15和A16中一个是NH，N-CH3或S，或A12和A13中一个是N。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2和R3中至少一个是H，至少一个不是H。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1，R2和R3中一个选自烷基，F，Cl和Br，其余是H。
4.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自甲基和Cl，和R2和R3是H。
5.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X1是NH。
6.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，a是1和b是2。
7.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于G1是通式3表示的基团。
8.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于c是2。
9.如权利要求7或8所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，A1是CH2和A2是NH。
10.如权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于A1是NH或N-烷基和A2是C(＝O)。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
12.如权利要求7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
13.如权利要求7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
14.如权利要求7-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
15.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，G1是通式6或7表示的基团。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是S和A4和A5都是CH。
17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝CH-和A4和A5都是CH。
18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝N-和A4和A5都是CH。
19.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是-CH＝CH-，A4是CH和A5是N。
20.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，G1是通式4或6表示的基团。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A6是NH。
22.如权利要求20或21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A8是NH或N-(CH2)d-R7。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A9是N和A10是CH。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH。
25.如权利要求1或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1和b是2。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，G1是通式6表示的基团，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8N-(CH2)d-R7和A9是N。
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是甲基或Cl，R2和R3都是H，X1是NH，a是1，b是2，G1是通式6表示的基团，A4，A5和A10都是CH，A6是NH，A7和A11都是C，A8是N-(CH2)d-R7和A9是N。
28.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自5-(4-(4-环丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-苄基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(3-羟基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(3-羟基甲基苄基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[5，4-b][1，5]苯并二氮杂，5-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4，10-二氢吡唑并[4，5-c]吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂。
29.如前述任一权利要求所述的化合物或其盐的至少一种光学异构体。
30.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-29中任一项所述的化合物、其盐或异构体作为活性组分。
31.如权利要求30所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为口服片剂或胶囊。
32.如权利要求30或31所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物用于治疗男性勃起功能障碍。
33.如权利要求1-29中任一项所述的化合物、盐或异构体的应用，用作制备药物组合物中的组分。
34.如权利要求33所述的应用，其特征在于，所述药物组合物用于治疗男性勃起功能障碍。
35.一种治疗男性或女性性功能紊乱的方法，其特征在于，该方法包括给需要治疗的人服用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物、盐或异构体。
全文摘要
提供新颖的通式1表示的化合物，其中，G
文档编号A61K31/551GK1543467SQ02816006
公开日2004年11月3日 申请日期2002年8月6日 优先权日2001年8月16日
发明者P·J·胡德森, G·R·W·皮特, D·P·洛克, A·R·巴特, C·M·S·海尼, M·B·罗, P J 胡德森, S 海尼, W 皮特, 巴特, 洛克, 罗 申请人:凡林有限公司