专利名称：用于预防和/或治疗败血症的肠道组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇或其前体的肠道组合物及其在预防和/或治疗败血症中的应用。
背景技术：
败血症是一种当较大量的微生物或其片段进入身体时发生的疾病。其也被称为内毒素血症或内毒素性休克。内毒素或者脂多糖(LPS)是格兰氏阴性菌的外细胞膜的组成成分。脂磷壁酸质(LTA)是格兰氏阳性菌的外细胞膜的组成成分，而格兰氏阳性菌也可导致败血症。肠道、特别是结肠，不仅是LPS和格兰氏阴性菌的储藏地，例如通常栖居的Escherichia coli，也是LTA和格兰氏阳性菌的储藏地。LPS以及LTA可以由肠道通过直接转移或者通过格兰氏阴性菌和/或格兰氏阳性菌的跨肠壁转移进入全身循环中。
格兰氏阴性菌和/或阳性菌以及LPS和/或LTA在肠道中的出现对于健康人而言是没有问题的。但是，在罹患肠道功能障碍的人或动物中，例如由缺血、手术、慢性炎症、放射治疗、外伤、使用某些药物如NSAID或者化学治疗剂、病情严重的患者如重症监护的人、或者被侵入性病原体感染的人，LPS、LTA、格兰氏阳性菌和/或格兰氏阴性菌可跨过肠壁并到达循环中。一旦这些细菌进入全身系统中，LPS和/或LTA就被释放，而该释放主要是由于吞噬系统的高活性。该感染过程也可通过肺(或者在感染期间)或者通过外周身体部分(例如事故导致的外伤之后，或者在褥疮期间，在一些怀孕疾病(HELLP综合症)的后期，或者在输血期间)而发生。
LPS和/或LTA在身体中的释放可导致急性期应答和败血症，如果LPS和/或LTA不能被适当地中和。此等不适当的中和作用有可能发生在免疫功能不全的动物/人中，就如同在营养不良、禁食、手术、缺血情况、严重的烧伤、慢性感染、癌症治疗、肝或脾功能受损之后经常发生的，而且还有可能发生在患有严重疾病以及在大手术后直接恢复的人中发生。
急性期应答可通过测量血液中的C反应性蛋白的浓度来确定。C反应性蛋白是人中的急性期蛋白，而且是先天免疫系统的重要组成部分。C反应性蛋白激活补体的经典通道，这是提供宿主防御的主要机制之一。近来已认识到，C反应性蛋白通过与Fcγ受体结合而与免疫系统的细胞相互作用。其因此有可能衔接先天与适应性免疫之间的缺口，并提供早期、有效的抗菌应答。另外，当其对抗脂多糖和细胞因子的破坏性炎性应答时，有可能防止细菌产物的致命性副作用。如Januszkiewicz等人所述(Clin.Nutr.2001，20(2)，181-182)，败血症的风险可通过体内测量免疫系统之细胞如T淋巴细胞中的蛋白合成来确定。
败血症可导致多个器官衰竭或者死亡。因此，重要的是发现治疗方法，特别是预防败血症的方法。在现有技术中已有人提出了几种方法来缓解症状或者预防或治疗败血症。
在WO 98/32428中给出了一种方法，其描述了在肠道食物中使用胆碱以降低和/或防止损伤所诱发的内毒素和死亡。给药量为每日1.5-20g。胆碱是以酒石酸胆碱的形式进行给药。
如US5,434,183中所述，另一个方法是使用磷脂，该文献描述了包含ω-3脂肪酸DHA和EPA的磷脂与植物油和/或海洋生物油的组合，在治疗类风湿关节炎和败血症中具有抗炎和/或免疫抑制作用。这能够得到非常低浓度的血清胆固醇和血清甘油三脂。
WO96/04916描述了不含蛋白质和多肽的静脉注射液，其包含至少一种磷脂与胆烷酸或胆烷酸盐的组合，用于预防和治疗与内毒素有关的病症。任选地，可添加中性脂质。
JP 05320043描述了由磷脂(特别是磷脂酰胆碱)、胆固醇以及饱和脂肪酸、特别是肉豆蔻酸组成的脂多糖清除剂。这些成分被转化为脂质体，其可以静脉给药溶液的形式使用，用于预防或治疗缺血或缺血后的组织损伤。胆固醇∶磷脂酰胆碱∶肉豆蔻酸的合适浓度比为5-10∶5-10∶1-5。
US4,474,773也描述了给药磷脂、甘油三酯以及胆固醇的组合，可用于例如治疗免疫系统的功能障碍，根据US4,474,773可有利地通过静脉给药。
现有技术中用于治疗败血症的组合物具有制剂复杂的缺陷，例如需要制成脂质体。其他缺陷是非胃肠道给药会给患者产生更大的风险。因此，仍需要相对简单、有效并且安全的用于预防和治疗败血症的制剂。
现已发现，败血症可通过包含磷脂、甘油三酯和胆固醇或其前体的肠道组合物来有效地预防和/或治疗。
本发明基于以下发现通过掺入脂蛋白如LDL(低密度脂蛋白)、VLDL(非常低密度脂蛋白)、乳糜微粒和HDL(高密度脂蛋白)中，特别是乳糜微粒，可在循环中使LPS和/或LTA脱毒。发明人相信，乳糜微粒在吸收和运输亲脂性物质方面扮演着重要的作用，所述亲脂性物质例如是食品成分和毒素(例如LPS和/或LTA)，它们可通过肠道进入体内，但是也可在部分体内在消除死亡细胞的残余部分时形成。乳糜微粒被释放在与淋巴样组织相关的肠道(GALT)中，并吸收LPS和/或LTA，而后者是在肠细胞、特别是淋巴结中的细菌发生溶解后被释放的。该乳糜微粒通过胸管(ductus thoracicus)被转运至左静脉角，而左静脉角则将乳糜微粒以及其他的脂蛋白转运至心脏，然后再转运至网状内皮系统(特别是脾脏)和肝脏(Kupffer细胞)中。因此，乳糜微粒也可用作肝脏中转运脂溶性物质的载体，由此可防止吸收不良导致的丢失。
不仅保持血浆中的乳糜微粒的天然浓度，而且特别是保持GALT(例如在相对较长的该肠道部分)中的乳糜微粒的天然浓度，能够确保在身体的多个部位处，例如在肺和肠道中释放的LPS和/或LTA被中和，大大降低了局部产生高浓度LPS和/或LTA的风险。
鉴于以上发现，与现有技术相反，根据本发明最根本的是以肠道组合物而不是静脉组合物给药磷脂、甘油三酯和胆固醇的组合。磷脂、甘油三酯和胆固醇的组合在肠道中被消化，确保了在GALT中长时间地、相对恒定地释放乳糜微粒，因为该产物的消化相对较慢。另外，根据本发明之磷脂、甘油三酯和胆固醇的组合具有以下优点所有成分无需特殊的预处理，例如形成脂质体，这使制造过程更有效，而且成本较低。再者，通常肠道给药该组合物是简单且安全的。
与提供了静脉给药磷脂、甘油三酯和胆固醇的US4,474,773相比，现已发现，如以上所解释的，肠道给药有利于在GALT中形成乳糜微粒，由此有效地预防和/或治疗败血症。在此方面，据信US4,474,773的教导有损于所述预防和/或治疗作用。的确，US4,474,773提出了通过增加淋巴细胞的形成来刺激免疫系统。但是，该刺激作用所产生的问题是会形成细胞因子，而细胞因子与产生败血症的促炎应答有关(Intensive CareMed.200，26 Suppl.，1S124-88，Immunomodulatory therapy in sepsis，KoxWJ等人)。这进一步被以下文献证实Inflamm.Res.1998年5月，47(5)201-10，″The inflammatory basis of trauma/shock associated multiple organfailure″，Yao YM等人)。该文献描述了免疫系统的活化可产生一般性的炎症，并最终导致持续的炎症以及多个器官损伤。因此，虽然遵从US4,474,773的教导，可对免疫系统进行刺激，但有损于败血症的治疗和/或预防。
Wang X.D.等人(Scand.J.Gastroenterol 19941117-1121)描述了在大鼠90％肝切除后肠道给药磷脂可显著地降低细菌转移的发生率。他们描述到，在某些病症中，细菌转移有可能导致败血症和菌血症。并得出以下结论减少细菌转移有可能是磷脂滋养了肠粘膜并维持肠屏障的结果，或者作为粘膜表面活性剂起到了屏障功能。但是，该文章没有提及乳糜微粒，更不用说其与预防或治疗败血症的关系。
WO 01/19356提出了另一个用于预防败血症的方法，该方法是肠道给药中等链长的甘油三酯和脂质。
发明内容
根据本发明的一个方面，其提供磷脂、甘油三酯与胆固醇或其前体的组合在制备用于治疗和/或预防败血症的肠道组合物中的应用。
根据本发明的另一个方面，其提供一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇的肠道组合物，其中该组合物包含占组合物重量45-91％的磷脂。
根据本发明的再一个方面，其提供一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇的肠道组合物，其中胆固醇在组合物中的量为组合物重量的0.5-3％。
具体实施例方式
本发明的根本成分是磷脂。在此所用的磷脂选自于以下组中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸以及它们的混合物。
优选地，磷脂是以磷脂混合物的形式给药，特别是包含磷脂酰胆碱以及磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸中的一种或多种的混合物。更优选的是，本发明的组合物至少包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。
通常情况下，用于本发明中的磷脂在组合物中的量为组合物重量的45-91％。现已发现，在本发明的组合物中存在高浓度的磷脂进一步增加乳糜微粒的形成，并由此进一步提高对败血症的预防和/或治疗作用。因此，优选高的磷脂含量，使得在本发明的组合物中磷脂的浓度为48-78重量％，更优选为55-69重量％。但是，在希望甘油三酯为主要成分时，磷脂在组合物中的浓度则优选为组合物重量的10-45％。
作为磷脂的来源，可以使用富含特殊磷脂或者包含较纯(合成)磷脂的制剂。虽然在合成磷脂、甚至溶血磷脂的消耗后可在体内形成乳糜微粒，但优选使用天然来源的磷脂，特别是蛋和大豆卵磷脂。的确，这些磷脂是经济的，为消费者喜欢的，而且有时也是更为稳定的。已发现以下天然来源的磷脂是非常合适的以总磷脂含量计，在此优选使用的大豆卵磷脂包含35-50重量％的磷脂酰胆碱和25-40重量％的磷脂酰乙醇胺。
在此优选使用的蛋磷脂提取物包含50-70重量％的磷脂酰胆碱和15-22重量％的磷脂酰乙醇胺。
磷脂中的脂肪酸特别地包含低于30％的二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸。
磷脂的给药量为每次给药0.01-1.5g/kg体重。对于人，这导致约每次给药0.6-80g。每24小时至少给药一次上述剂量，但优选每2-12小时、更优选每3-8小时给药一次，或者甚至连续给药。
磷脂的日剂量按照以下方式选择使低浓度的脂蛋白恢复至在正常饮食的健康人中所观察到的浓度，或者与健康人相比甚至在短时间内将其浓度增加120％或者150％以上，和/或增加磷脂/脂蛋白在血液中的比例。的确，现已发现磷脂高的重量/摩尔比是优选的。磷脂含量高的乳糜微粒(以及其他脂蛋白)具有更高的中和内毒素的能力。另外，磷脂含量高将有助于甘油三酯的吸收，并提高胃肠道屏蔽功能。
具体而言，磷脂的剂量对于患者类型以及给药类型优选是特定的。因此，患者可分为三个组
组1该组的患者可给药肠道营养而且可消耗常规量的甘油三酯和胆固醇；组2该组的患者营养不良，或者肠细胞的代谢能力受损；组3该组的患者极为虚弱，通常需要非胃肠道途径给药。
组1和组2的患者可从各种类型的营养中获益。但是，现已发现当长时间使用管饲法时，优选使用本发明之甘油三酯为主要成分的组合物(即、甘油三酯的含量超过50重量％)，这是因为肠道中存在的脂质是由组合物给药提供的。因此，对于完全的肠道营养组合物并考虑2000kcal的消耗，对于长期管饲法，磷脂的日剂量优选为4-30g，更优选为6-28g。
当使用短期管饲法时，优选使用本发明之磷脂作为主要成分的组合物，因为残留的甘油三酯仍可由更早的食物存在于肠道中，而且肠细胞中的胆固醇合成不会受到大的损害。因此，对于完全的肠道营养组合物并考虑2000kcal的消耗，对于长期管饲法，磷脂的日剂量优选为20-75g，更优选为28-60g。
当使用补充剂时，已发现组1和组2，虽然组2的程度较低，都受益于磷脂为主要成分的补充剂(即、磷脂的含量为45重量％以上)，因为这将使组1的患者能够消化常规饮食的甘油三酯和胆固醇，而对于组2的患者，这将使他们能够消耗对于他们的机体必需的元素。因此，对于磷脂为主要成分的补充组合物并考虑200-600ml的消耗以及约5％的脂质含量，补充剂中磷脂的日剂量优选为5-28g，更优选为15-25g，而对于甘油三酯为主要成分的补充组合物，补充剂中磷脂的日剂量优选为1-13g，更优选为2-8g。
还发现对组3的患者给药少量(50-400ml)的以甘油三酯为主要成分的本发明组合物将是有益的。
本发明的另一个基本成分是甘油三酯。本发明的甘油三酯具体地选自于用长链脂肪酸酯化的甘油。对于长链脂肪酸，是指包含至少18个碳原子的脂肪酸。相对于甘油三酯中的脂肪酸的总量，长链脂肪酸的量应至少为50％，更优选为60％以上，以在体内观察到明显的乳糜微粒形成。优选的长链脂肪酸是stearidonic、油酸、α-亚麻酸、亚油酸、γ-亚麻酸、结合亚油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和花生四烯酸。更优选的是使用多不饱和脂肪酸，其将产生更有效的乳糜微粒，即、更适合于清除LPS和/或LTA的乳糜微粒。甘油三酯部分中的肉豆蔻酸的量优选低于40重量％，更优选低于25重量％。
甘油三酯例如是植物油如豆油、玉米油、橄榄油、葵花油、芝麻油、红花油、麦芽油、花生油、月见草油、蛋黄油或者它们的混合物，但海洋生物的油如鱼油和海藻油也是合适的，它们任选与一种或多种植物油混合。
通常情况下，用于本发明目的的甘油三酯是以低于7重量％-低于80重量％的量存在于甘油三酯、胆固醇和磷脂的混合物中。当磷脂的含量高时，甘油三酯的使用量或者在组合物中的含量优选是7-50重量％。但是，如果希望甘油三酯是主要成分，则组合物中的甘油三酯浓度优选为组合物重量的50％以上至80％。
甘油三酯的给药量为0.01-1g/kg体重。这将导致每个病人一次给药约0.6-60g甘油三酯。
本发明另一个基本成分是胆固醇或其前体。的确，除磷脂和甘油三酯外，发现如果存在胆固醇对于它们的组合是有利的，因为与仅包含磷脂和甘油三酯的组合相比将产生更多的乳糜微粒，并进而对败血症产生更好的预防和/或治疗作用。
具体而言，可以使用一种或多种胆固醇或诸如在天然提取物(蛋)中形成的胆固醇酯以及合成来源的胆固醇酯，例如与有机酸形成的酯，如胆固醇乙酸酯、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇正丁酸酯、胆固醇油酸酯，或者与磷脂形成的酯。优选的是，使用由蛋中分离出来的富含胆固醇的部分。
通常情况下，用于本发明目的的胆固醇或其等价物在甘油三酯、胆固醇和磷脂的混合物中以组合物重量的0.5-8％的量存在。还发现，当胆固醇的含量在0.5-3重量％、优选0.7-1.5重量％的特定范围内时，在组合物的稳定性方面有最好的应答，特别是使用大豆卵磷脂时，并得到乳糜微粒的产生。本发明之包含卵胆固醇和蛋卵磷脂的组合物有时会产生非所希望的组合物乳状液分层现象。使用此等特定的胆固醇浓度并组合大豆磷脂可解决上述问题。
以胆固醇计算，该成分的给药量优选为每次给药2-120mg/kg体重，优选为每次给药14-80mg/kg体重，在人中产生0.1-7g的剂量，优选每次给药1-5.5g。
本发明组合物的成分(胆固醇、磷脂和甘油三酯)以其天然形式或者以分离成分的形式存在。这意味着本发明无需形成脂质体。
在本发明的制剂中，胆固醇∶磷脂∶甘油三酯的重量比优选为1∶3-80∶3-90，更优选为1∶3-20∶3-90，更优选为1∶6-16∶6-60，最优选为1∶6-12∶12-40。如上所述，如果在本发明的组合物中存在高浓度的磷脂，胆固醇∶磷脂∶甘油三酯的重量比优选为1∶20-80∶3-80，更优选为1∶20-75∶20-75。
作为本发明之磷脂、胆固醇和甘油三酯组合的来源，还可以使用蛋，例如蛋黄油和蛋粉形式的蛋。蛋、特别是其脂质部分，已包含所希望的成分。取决于组合物的最终用途以及所用的脂质提取物的类型，所有成分或者一些成分(胆固醇、磷脂和甘油三酯)需要额外补充以落入所示范围内，使得患者的饮食包含准确量的这些成分。特别有利的是，如果蛋是在其饲料中具有特定脂质混合物的动物的蛋，该蛋具有更高含量的α-亚麻酸、结合油酸以及二十二碳六烯酸。
除了包含本发明的合适成分外，蛋的优点是还包含有益的蛋白质。蛋的蛋白质部分包含能够与细菌相互作用的免疫球蛋白。在肠道中存在免疫球蛋白、特别是IgY以及本发明的各成分，将提供非常有效的系统，该系统防止细菌通过肠壁的转移。
优选的是，这些免疫球蛋白、特别是IgY已被制成适合于特异性地结合那些对于导致败血症为最大风险的细菌菌株。此等免疫球蛋白可在禽中诱导并根据本领域已知的方法转移至卵中。因此，特别适合于根据本发明使用的产物是经过超免疫的蛋，它们可在例如光消毒之后使用，该消毒法可以保存主要为未变性及活性状态的免疫球蛋白。
对于每次给药，本发明的组合物优选包含至少0.02g、优选0.08-1.6g、更优选0.08-0.9g的蛋白/kg体重。当所用的蛋白质是源于经过超免疫的禽类的蛋，则IgY的日给药剂量优选为0.2-120mg。当与本发明的组合物组合使用时，发现IgY的效力可更好地防止细菌的转移，IgY的日给药剂量更优选在0.2-800mg的范围内，最优选在10-600mg的范围内。该成分的给药量优选为每次给药0.1-10mg/kg体重。
如本发明所述治疗人/动物时的给药量是每kg体重的剂量。因此，给药量可根据待治疗患者的重量来确定。日剂量可通过给药量乘以每日进行给药的次数来计算。给药方案可例如通过每2-12小时、优选每3-8小时重复给药或者甚至通过连续给药进行调节，以在淋巴中维持高浓度的乳糜微粒。对于患者组，推荐肠道管饲法。
肠道组合物可另外包含乳酸菌、乳酸菌的产物、益生素、额外的L-谷氨酸和/或L-精氨酸、纤维、碳水化合物、多糖、维生素、矿物质如锌、以及其他正常存在于肠道补充物中的成分，其中锌能够促进脂溶性物质的吸收。
具体而言，本发明的组合物包含脂溶性物质。这些物质特别是选自于以下组中维生素K(甲基萘醌类)、泛醌、类胡萝卜素如维生素A、特殊的脂肪酸如结合亚油酸、硫辛酸和维生素D。在本发明的脂质混合物中包含一种或多种这些成分有效地降低败血症的发生率，降低急性期应答，并提高手术或者外伤后的恢复。
当与本发明的脂质混合物以及任选的锌盐一起包括在肠道制品中时，低含量的这些脂溶性物质比现有技术更为有效。
还优选的是在制剂中以每次给药10-100、优选20-50mg/kg体重的量加入黄连素或者Berberis aristata或Coccinia fenestratum的提取物。
本发明的肠道组合物优选用于预防和/或治疗败血症、菌血症和/或内毒素血症(内毒素性休克)，以及用于延迟急性期应答。具体而言，经历大手术的患者、严重疾病的患者、罹患炎性肠道疾病(IBD)的患者、罹患HELLP综合症的患者、细菌转移风险增强以及通常败血症的患者，特别是那些患有大的外伤、烧伤、肺炎(特别是细菌导致的或者伴随有细菌感染的)、褥疮、在放疗/化疗期间或者免疫系统不全(早产儿)或老年性疾病的患者。
在手术时，据信内毒素血症的风险与患者需要术前禁食以及手术后仅摄入非常少的食物有关。其结果是，减少了乳糜微粒的正常量，这使得患者更易于受到LPS的损伤。通常情况下，这些患者可在手术前3小时或者手术后短时间内服用本发明的组合物，但是本发明还包括在手术前更短的时间内服用组合物的选择。在此情况下，组合物中总的脂质浓度通常每次给药在5-70g、优选在15-50g的范围内。该给药量可通过口服给药的方式提供，优选相对较小体积的液体，例如100-700、优选150-600ml。
本发明的组合物也可被允许摄入有限体积的患者服用，例如罹患神经性厌食的患者或者诸如癌症或AIDS等疾病的晚期的患者，但也包括许多老年人。在此情况下，组合物中的甘油三酯浓度在0.7-30、优选2-15g/给药剂量的范围内，给药体积相对较低。
通常易受感染的哺乳动物，例如由于不规律的喂养方案，如牛或猪，特别是幼猪，这可导致低的食物质量，也可用本发明的组合物治疗。运输期间的压力也可导致动物中的细菌转移。
本发明的肠道组合物可通过口服或者管饲法给药，优选用管饲法给药。口服药物可以是液体、胶囊或粉末状的完全药物或者药物补充剂。优选的液体剂型是分散液。由于以上所述的原因，静脉组合物不包括在本发明的范围内。
因此，本发明还提供包含以下物质的肠道药物(一个剂量)8-120g、优选12-80g的胆固醇、磷脂和甘油三酯组合，5-100g、优选12-60g的蛋白质部分，以及1.2-400g、优选5-200g的碳水化合物部分。
肠道药物的例子包括可通过管子给药于患者(例如经历心脏手术的患者)的药物，其在完全肠道药物中通常存在的蛋白质、脂肪、糖、纤维及其他成分存在时包含0.5-7％(w/v)、优选3-6％(w/v)的磷脂。在手术前24小时开始给药，这取决于患者的病症，可通过饮用或者管饲法给药，并可在手术后通过管饲法持续24-72小时。管饲法也可直接在十二指肠中进行，由此可有利地保持空胃并防止手术期间的吸入。用本发明的组合物连续治疗是本发明的一个重要且优选的方面。的确，连续治疗，例如在手术前开始，并持续4-5天，可持续产生乳糜微粒，由此对微生物感染、特别是引起败血症的微生物感染产生更好且持续的抵抗作用。
包含根据本发明之脂质混合物的胶囊或粉末状食品补充剂可给药于罹患炎性肠疾病的患者。该补充剂可进一步包含纤维、寡糖、维生素(特别是脂溶性维生素)、益生素、抗氧剂、草药或植物提取物、蛋白质或肽等。该补充剂可给药于恢复中的患者，以防止炎症的复发或者在复发时缓解炎症。
磷脂浓度为1-5％(w/v)的液体饮剂药物可例如给药于将要进行手术的阻塞性黄胆患者。在药物中可存在蛋白质、脂肪、多糖和微量营养物。该药物可在手术前24-12小时给药，并且在手术后尽可能早地持续进行24-72小时。
本发明的组合物还适合于新生以及早产儿或动物。
以下是进一步说明本发明的非限制性实施例。
实施例1每100ml完全食物包含能量 125kcal蛋白质6g(3g卵白蛋白，3g全乳蛋白)N-乙酰基半胱氨酸 0.04g脂质 4.5g，包括磷脂 1.2g甘油三酯 3.1g胆固醇0.2g碳水化合物15.5g纤维 0.2g本领域已知的矿物质、微量元素和维生素维生素K 30μg辅酶Q10 5mg生育酚1mgαTE类胡萝卜素0.1mg实施例2用作补充剂的液体食物，每100ml包含
能量100kcal蛋白质 9g脂质2.1g，包括磷脂0.9g植物油 1.05g(芝麻油和橄榄油1∶3)胆固醇 0.36g碳水化合物 15.5g矿物质、微量元素、维生素以及本领域已知的其他成分，例如Na、K、Cl、Ca、Mg、Fe、Cu、P、Zn、I、维生素A、D、C、E、B1、B2、B6、B12、叶酸、泛酸、烟酸、生物素。
实施例3管饲食物，每100ml包含蛋白质(酪蛋白) 4.0g碳水化合物 12.3g脂肪 3.9g，包括磷脂 1g甘油三酯 2.9g胆固醇 32mg还包括根据食品常规标准量的维生素、矿物质、胆碱、以及微量元素。
实施例4蛋的制备当仍为小母鸡时，向它们注射一次或者多次已知在败血症中扮演重要作用的人病原体，由此使这些母鸡超免疫。收集蛋，并如现有技术中所述制造完整的内容物，以得到经过消毒并经过喷雾干燥的产物，该产物富含对抗所述病原体的免疫球蛋白、特别是IgY。合适的方法可参见US5,585,098。
实施例5还可根据Juneja L.R.的方法(Egg Yolk Lipids，CRC Press 1997，0-8493-4005，p.73-98)提取根据实施例4的液体蛋，以得到液体部分以及富含IgY的部分。
实施例6制造液体产物，每400ml包含16g全乳蛋白8g 红花油2g 玉米油1g 经过除臭的鱼油8g 卵磷脂1g 胆固醇(以液体混合物计为5重量％)30g麦芽糖糊精还包括根据食品常规标准量的维生素、矿物质、以及微量元素。
实施例7用于手术患者的制剂制造液体制剂，每400ml包含20g蛋清蛋白24g蛋黄油
25g 麦芽糖糊精800μg叶酸100μg维生素B123mg 吡多辛40mg 硫酸锌还包括根据食品常规标准量的维生素、矿物质、以及微量元素。
实施例8用于癌症患者的营养补充剂具有咸和草药味道的小吃棒每25g的棒包含6g卵脂质，每100g脂肪酸包含＞0.5g DHA和＞1.7g AA400μg叶酸5μg cyanobalamine2mg吡多辛2g卵蛋白200μm碳酸镁15mg氧化锌100mg硫酸钙约2g形成咸或草药味道的添加剂用葡萄糖糖浆补充至25g，然后按照本领域已知的方法制成棒。
实施例9用于早产儿的配方，根据本领域已知的方法制成易于使用的配方，每
100ml包含1.2％的全乳蛋白3.0％由以下成分组成的部分78％的植物油混合物20％的大豆磷脂2％的胆固醇8％的碳水化合物，包括乳糖80μg RE维生素A20μg维生素K实施例10用于严重腹泻患者的制剂具有咸和草药味道的小吃棒每25g的棒包含8g全蛋粉400μg叶酸5μg cyanobalamin2mg吡多辛200μm碳酸镁15mg氧化锌100mg硫酸钙0.2mg维生素K0.2mg RE维生素A约2g形成咸或草药味道的添加剂用葡萄糖糖浆补充至25g，然后按照本领域已知的方法制成棒。
实施例11管饲药物，每100ml包含蛋白质 7.5g碳水化合物 14.5g脂肪 4.17g，包括磷脂 1g胆固醇 21mg还包括根据食品常规标准量的维生素、矿物质、胆碱、以及微量元素。
权利要求
1.磷脂、甘油三酯与胆固醇或其前体的组合在制备用于治疗和/或预防败血症的肠道组合物中的应用。
2.一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇的肠道组合物，其中该组合物包含占组合物重量45-91％的磷脂。
3.一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇的肠道组合物，其中胆固醇在组合物中的量为组合物重量的0.5-3％。
4.如权利要求1-3所述的应用或组合物，其中磷脂的给药量为每次给药0.01-1.5g/kg体重。
5.如权利要求1-4所述的应用或组合物，其中磷脂为磷脂混合物的形式，优选包括磷脂酰胆碱以及以下组中的一种或多种磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸。
6.如权利要求1-5所述的应用或组合物，其中甘油三酯包含至少50重量％的长链脂肪酸、特别是长链不饱和脂肪酸。
7.如权利要求1-6所述的应用或组合物，其中甘油三酯选自于植物油、海洋生物油、以及它们的混合物，优选选自于豆油、玉米油、橄榄油、葵花油、芝麻油、红花油、麦芽油、花生油、月见草油、蛋黄油、鱼油、海藻油以及它们的混合物。
8.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中甘油三酯的给药量为0.01-1g/kg体重。
9.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中胆固醇及其前体选自于胆固醇和胆固醇酯及其酯和/或盐。
10.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中胆固醇或其前体的每次给药量为2-120mg/kg体重。
11.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中胆固醇∶磷脂∶甘油三酯的比例为1∶3-80∶3-90，优选为1∶3-20∶3-90，更优选为1∶6-16∶6-60。
12.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中胆固醇∶磷脂∶甘油三酯的比例为1∶20-80∶3-80，更优选1∶20-75∶20-75。
13.如权利要求1或4-12之一所述的应用，其中组合物包含占组合物重量45-91％的磷脂。
14.如权利要求1或4-13之一所述的应用，其中胆固醇在组合物中的含量为组合物重量的0.5-3％。
15.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中组合物包含蛋或部分蛋。
16.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中组合物进一步包含免疫球蛋白、优选IgY。
17.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中组合物包含大豆卵磷脂。
18.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中肠道组合物是口服药物、管饲药物或者婴儿配方，优选是管饲药物。
19.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中组合物包含至少1.0g的蛋白质或肽。
20.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其中组合物进一步包含一种或多种脂溶性物质，优选选自于维生素K(甲基萘醌类)、泛醌、类胡萝卜素如维生素A、特殊的脂肪酸如结合亚油酸、硫辛酸和维生素D以及它们的混合物。
21.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其是用于治疗和/或预防内毒素血症、败血症或菌血症。
22.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其是用于治疗经历大手术的患者、严重疾病的患者、罹患炎性肠道疾病(IBD)的患者、罹患HELLP综合症的患者、细菌转移风险增强以及通常败血症的患者，特别是那些患有大的外伤、烧伤、肺炎、尤其是细菌导致的或者伴随有细菌感染的、褥疮、在放疗/化疗期间或者免疫系统不全的患者。
23.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其是用于治疗允许摄入有限体积的患者，特别是罹患神经性厌食、癌症或AIDS的患者以及老年患者。
24.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其是用于治疗新生儿。
25.如前述任一权利要求所述的应用或组合物，其是用于在屠宰之前治疗农场动物或者幼猪，优选治疗幼猪。
全文摘要
本发明涉及一种包含磷脂、甘油三酯和胆固醇的肠道组合物，其可用于治疗败血症。用本发明的组合物，可维持自然水平的乳糜微粒，特别是在与淋巴样组织有关的肠道(GALT)中，这确保体内释放的大多数LPS和/或LTA能够被中和，大大减少了局部形成高浓度LPS和/或LTA的风险以及由此形成败血症的风险。
文档编号A61K31/203GK1561218SQ02819203
公开日2005年1月5日 申请日期2002年7月26日 优先权日2001年7月27日
发明者罗伯特·约翰·约瑟夫·哈格曼, 格尔斯克·斯皮尔曼斯, 阿德里安乌斯·约翰内斯·玛丽亚·弗里斯埃玛 申请人:努特里奇亚有限公司