专利名称：叶绿素铜钠口服固体制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种以叶绿素铜钠为活性成份的口服固体制剂及制备方法，实验表明高剂量口服叶绿素铜钠制剂具有治疗化疗药物和其它原因引起的血细胞减少和骨髓抑制以及血小板减少症的作用。
1、生产路线(1)铜化、皂化工艺以三叶草、荨麻、苜蓿、菠菜等植物叶子或干燥的蚕沙为原料，先用酒精或丙酮等有机溶剂提取出叶绿素，过滤除渣后，再使之与硫酸铜或氯化铜作用，以铜离子取代叶绿素中的镁离子，制备出叶绿素铜。再将叶绿素铜溶解于丙酮中，滴加5％的乙醇氢氧化钠溶液即有膏状沉淀产生，直至不再有沉淀生成。一般PH值到达12即可迅速抽滤、烘干，便得到蓝黑色有金属光泽的叶绿素铜钠粉未。(注杨继生等，叶绿素铜钠片的性质制备工艺及其应用《广州食品工业科技》，2002，VOL.18NO2总701P33-35)。
(2)皂化、铜化工艺取苎麻叶、竹叶、甜菜叶等原料清洗后加水或酒精溶液浸泡，过滤，加入少量烧碱进行皂化，然后真空浓缩，萃取，加入硫酸铜，用铜离子取代叶绿素中的镁离子，过滤，洗涤，加入烧碱成盐，干燥后即得成品。
叶绿素铜钠有较好的水溶性，作为食品或药品原料，可以作为肝病的辅助治疗剂；也可以作为补充微量元素铜的铜剂，还可以作食用绿色素、脱臭剂等。(注周家华等主编《食品添加剂》，化学工业出版社，2001年1月第一版)。
2、药理作用叶绿素及其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗过敏和促进组织再生等作用。叶绿素铜钠盐、铁钠盐、钴钠盐是良好的造血细胞复合剂，对放疗后及各种原因引起的血细胞减少症和各种贫血有治疗作用。叶绿素升高白细胞的机理，有的研究认为主要是通过交感神经的兴奋性，并在肝脏与肾上腺功能的参与下促使嗜中性粒细胞从骨髓释放。也有报道认为叶绿素有生血作用，是因为叶绿素的基本结构系由四个吡啉环，与血红蛋白的结构及其相似，故能参与血红蛋白的合成，促使生血作用。叶绿素铜钠适用于各种原因所致的白血细胞减少症，急慢性肝炎、迁延性肝炎引起的肝肿大、肝硬化等的治疗。
我们以增加叶绿素铜钠临床适应症进行了叶绿素铜钠治疗血细胞减少和抗贫血的药理实验。(1)对全血细胞减少的作用用环磷酰胺诱导ICR小鼠血细胞减少，分别灌胃给予叶绿素铜钠25、50、100mg/kg，连续给药5天。第6天和第10天，分别检测外周血的白细胞数、中性粒细胞和淋巴细胞数及百分比、血小板数、血红蛋白含量。在实验第10天，检测股髓有核细胞数。结果显示，实验第6天，叶绿素治疗组3个剂量均可使用，周血白细胞数，血小板数及血红蛋白含量和骨髓有核细胞数显著高于环磷酰胺处理组(R≤0.01)。(2)对豚鼠血小板减小的作用分别给豚鼠灌胃给予叶绿素铜钠15、30、60mg/kg，连续8天。在第7天，腹腔注射抗血小板诱导豚鼠血小板减少。结构显示，在抗血小板抗体注射后24小时和48小时，叶绿素铜钠60mg/kg可显著对抗抗体引起的血小板减少(P≤0.05)。结果提示，叶绿素铜钠对化疗药物环磷酰胺引起的血细胞减少和骨髓抑制以及抗体引起的血小板减少有治疗作用。
3、应用叶绿素铜钠以其固有的鲜亮绿色色性，远胜于叶绿素的对光、热稳定性及其特有的杀菌、除臭性能，被广泛应用于食品工业、医药卫生和日用化学工业。
(1)食品工业上目前，我国在食品加工上大多使用人工合成色素。由于人工合成色素大多对人体有害，近年来已在全世界范围内对其使用进行严格限制。作为食品添加剂，天然食用色素安全性上比合成色素大得多。叶绿素铜钠是我国规定的9种天然色素之一，在我国于1982年6月颁布的食用级叶绿素铜钠盐的国家标准(GB326-82)中，它是我国食品工业中唯一允许使用的绿色色素，并在长期使用中证明是无害的。所以它日益广泛地应用于汽水、酒、糖、糕点、罐头食品等多方面的着色。
(2)日用化学工业上作为活性添加剂，人们把叶绿素铜钠加入雪花膏、润肤水、牙膏、皂、油和蜡等人们日常用品中。此外，通过把它还原成叶绿素，利用叶绿素的光敏感性，用作彩色胶片的敏感剂。还可把它作为染料给羽毛上色，作为抗击剂加入汽油，作为橡皮硬化的加速剂等。
(3)在医药卫生上叶绿素铜钠对肝炎、胃溃疡、贫血等症有明显疗效。有人把它制成药品出售，用于治疗慢性骨髓炎、慢性溃疡、皮肤创伤、白血球减少症等症状。每年提取的叶绿素铜钠，很大一部分应用于医药上，其中包括制造流行的除臭剂及各种口服保健用品。
目前已有小剂量的叶绿素铜钠用于治疗白细胞减少症，并对化疗、放疗起的白细胞减少症有一定的疗效；另外还小剂量用于急慢性肝炎，迁延性肝炎等，在由于小剂量的给药，其治疗的效果并不显著。
所述的片剂固体制剂的每片中的主药含量为50-100mg。
所述的颗粒单剂量中的主药含量为50-500mg。
本发明所述的片剂固体制剂为制粒压片或包衣制片而成，其与主药混合的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
所述的片剂固体制剂中的每片辅料含量为淀粉90-100mg；湖精30-50mg；蔗糖粉40-50mg；硬脂酸镁0.5-0.8mg。
本发明所述的片剂固体制剂为缓释片剂，其与主药混合的辅料为高分子骨架材料、粘合剂、填充剂、缓释剂、润滑剂中的至少一种。
所述的缓释片剂中每片辅料含量为聚丙烯酸树脂II30-50mg；淀粉70-80mg；羟丙甲纤维素30-50mg；聚维酮40-50mg以及适量的6％淀粉浆和硬脂酸镁。
上述叶绿素铜钠口服固体制剂的制备方法，它采用湿式制粒压片法，它是将主药与辅料分别过100目筛，将主药分别与除粘合剂、润滑剂之外的辅料按等量递减原则混合均匀，逐渐加入粘合剂，充分搅拌制成颗粒，80℃鼓风烘箱烘干，过14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀后压片，制成素片。
上述叶绿素铜钠口服固体制剂的制备方法，也可采用干法制粒压片法，它是将主药与辅料分别粉碎，再分别过80目筛，将主药与辅料分成两等分，分两次投入高速混合制粒机，开机搅拌5分钟后，逐渐加入6％淀粉浆，充分搅拌5-10分钟，制成颗粒，将制得颗粒置于洁净热风循环烘箱中，在80℃条件下，14目筛整粒，将制得的两份颗粒及硬脂酸镁移至三维运动混合机中混合均匀，调节片重差异与压强，压片制成素片。
上述叶绿素铜钠口服固体颗粒制剂的制备方法，它是将主药与辅料粉碎，分别过100目筛，充分混匀后加入粘合剂，制粒，80℃鼓风烘箱干燥，分装入袋而成。
本发明还可将前述的素片经包衣制成包衣片剂，其方法可采用常规的制药包衣方法。本发明与现有技术相比，具有制备工艺简单，制作的品种多，可以是片剂、包衣片剂或颗粒状，可以适应不同病人的需要，对化疗药物或其它原因引起的血细胞减少和骨髓抑制以及血小板减少症具有较好的治疗效果等特点。
二、含有叶绿素铜钠作为活性成份的缓释片剂有如下配方组成以每片处方量计，主药叶绿素铜钠50MG；辅料中含有聚丙烯酸树脂II40mg，淀粉75mg，羟丙甲纤维素40mg，聚维酮45mg，6％淀粉浆和硬脂酸镁适量。
三、含有叶绿素铜钠作为活性成份的胶囊有如下配方组成以每颗胶囊处方量计，主药叶绿素铜钠50mg；辅料聚乙二醇50mg或100mg。
四、含有叶绿素铜钠作为活性成份的口服粒剂有如下配方组成以每克处方量计，主药叶绿素铜钠含有50mg，其中淀粉含有80mg，6％淀粉浆适量；或微晶纤维素75mg，6％淀粉浆适量。
五、本发明制成包衣片的材料有(1)薄膜衣的配方组成有，以每片处方量计，欧巴代0.02mg，95％乙醇0.54ml，滑石粉0.016mg，蓖麻油0.016mg。(2)糖衣的配方组成有，以每片处方量计，滑石粉90mg，蔗糖100mg，明胶、红氧化铁和虫白蜡适量。
六、本发明所述的干法制备口服片剂的方法是称取主药和辅料，将主药与辅料分别粉碎，分别过80目筛，然后将主药与辅料分成两等分，分两次投入高速混合制粒机，开机搅拌5分钟后，逐渐加入6％淀粉浆，充分搅拌5-10分钟，制成颗粒，将制得的颗粒置于洁净热风循环烘箱中，在80℃条件下烘干，14目筛整粒，再将制得的两份颗粒及硬脂酸镁移至三维运动混合机里混合均匀，调节片重差异与压强，压片，制成素片。
七、本发明所述的湿法制备口服固体制剂的方法是它是将主药与辅料分别过100目筛，将主药分别与除粘合剂、润滑剂之外的辅料按等量递减原则混合均匀，逐渐加入粘合剂，充分搅拌制成颗粒，80℃鼓风烘箱烘干，过14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀后压片，制成素片。
八、本发明所述的口服颗粒剂的制备方法是它是将主药与辅料粉碎，分别过100目筛，充分混匀后加入粘合剂，制粒，80℃鼓风烘箱干燥，分装入袋而成。
九、本发明所述的胶囊的植被方法是称取主药，或主药与辅料的混合物，过筛粉碎，直接填充于空胶囊中即得。
十、包衣的工艺是取包衣材料配制于95％乙醇，调整好喷枪的位置、角度，预热包衣锅，放入检查合格的素片，启动包衣锅和压缩系统，控制压力，将包衣液用喷枪喷雾于转动的素片表面，使包衣液涂布均匀，50℃以下热风吹干，即得。
权利要求
1.一种叶绿素铜钠口服固体制剂，它以活性成份的叶绿素铜钠为主药，其特征在于它由主药和辅药经混合制成片剂或颗粒状，且每片或颗粒单剂量中的主药含量为30-800mg。
2.根据权利要求1所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的片剂固体制剂的每片中的主药含量为50-100mg。
3.根据权利要求1所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的颗粒单剂量中的主药含量为50-500mg。
4.根据权利要求1或2所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的片剂固体制剂为制粒压片或包衣制片而成，其与主药混合的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的片剂固体制剂中的每片辅料含量为淀粉90-100mg；湖精30-50mg；蔗糖粉40-50mg；硬脂酸镁0.5-0.8mg。
6.根据权利要求1或2所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的片剂固体制剂为缓释片剂，其与主药混合的辅料为高分子骨架材料、粘合剂、填充剂、缓释剂、润滑剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的叶绿素铜钠口服固体制剂，其特征在于所述的缓释片剂中每片辅料含量为聚丙烯酸树脂30-50mg；淀粉70-80mg；羟丙甲纤维素30-50mg；聚维酮40-50mg以及适量的6％淀粉浆和硬脂酸镁。
8.一种制取如权利要求1或2或4或5所述的叶绿素铜钠口服固体制剂的方法，它采用湿式制粒压片法，它是将主药与辅料分别过100目筛，将主药分别与除粘合剂、润滑剂之外的辅料按等量递减原则混合均匀，逐渐加入粘合剂，充分搅拌制成颗粒，80℃鼓风烘箱烘干，过14目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀后压片，制成素片。
9.一种制取如权利要求1或2或4或5所述的叶绿素铜钠口服固体制剂的方法，它采用干法制粒压片法，它是将主药与辅料分别粉碎，再分别过80目筛，将主药与辅料分成两等分，分两次投入高速混合制粒机，开机搅拌5分钟后，逐渐加入6％淀粉浆，充分搅拌5-10分钟，制成颗粒，将制得颗粒置于洁净热风循环烘箱中，在80℃条件下，14目筛整粒，将制得的两份颗粒及硬脂酸镁移至三维运动混合机中混合均匀，调节片重差异与压强，压片制成素片。
10.一种制取如权利要求1或3所述的叶绿素铜钠口服固体制剂的方法，它是将主药与辅料粉碎，分别过100目筛，充分混匀后加入粘合剂，制粒，80℃鼓风烘箱干燥，分装入袋而成。
全文摘要
一种叶绿素铜钠口服固体制剂及制备方法，它以主药叶绿素铜钠为活性成分，配以填充剂等作为辅料，通过湿法制备或干法制备等方法制取片剂或缓释片或颗粒剂或胶等固体口服制剂，它配以大剂量的叶绿素铜钠主药作为活性成分，对化疗药物和其它原因引起的血细胞减少和骨髓抑制以及血小板减少症等具有较为明显的治疗效果，具有制备工艺简单，制作的品种多，可以是片剂、包衣片剂或颗粒状，可以适应不同病人的需要等特点。
文档编号A61K9/16GK1439374SQ0310811
公开日2003年9月3日 申请日期2003年3月20日 优先权日2003年3月20日
发明者黄羿 申请人:黄羿