影响睡眠以及睡眠有关行为的方法

专利名称：：影响睡眠以及睡眠有关行为的方法
技术领域：
：本发明涉及一种影响睡眠以及睡眠有关行为的方法。更特定地，本发明涉及一种通过减少下丘脑-垂体-肾上腺轴的基础活动而影响睡眠以及与睡眠有关的活动的方法。本发明的
背景技术：
已经公认睡眠以及与睡眠有关的活动可以被下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴所影响。可以通过测定肾上腺皮质激素的水平来监测HPA轴的反应活性。易于测定的一种肾上腺皮质激素是氢化可的松，在人类的血液和唾液中都可以发现氢化可的松。氢化可的松在肾上腺皮质中产生并与各种神经活动有关。氢化可的松的分泌遵循昼夜节律。从本质上说，对于遵循将一天24小时分成两个主要阶段——一个阶段为不眠期，另一个阶段为睡眠期——的哺乳动物而言，氢化可的松的产生大约在早晨睡醒后的30至45分钟达到峰值，然后在这一天中逐渐下降，在就寝前的几小时达到最低值。在整个夜间睡眠期间，氢化可的松以悸动的节律进行分泌。Freiss等人在Advancesinneuroimmunology1995，第5卷，111-125中的“人的下丘脑-垂体-肾上腺系统和睡眠”中公开了HPA轴的激素可以影响睡眠。据报道，促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和后叶加压素可减少慢波睡眠并可以加速睡眠的眼球运动阶段，从而产生一种浅睡眠并且使失眠增加。由于在氢化可的松分泌和已经建立起来的睡眠体系结构之间没有因果关系上的或时间上的联系，所以在这篇综述中所报道的包括氢化可的松在内的甾族化合物的作用难于理解。没有讨论在睡眠时就寝前的几个小时中HPA轴的作用。已经证实肾上腺皮质激素水平的减少能有效促进睡眠行为的改善。例如，在2000年9月29日申请的标题为“使用个人护理组合物来使人平静的方法”的申请序列号为09/676,876的美国专利申请中公开了一种就寝前立即进行的通过使用个人护理组合物来减少肾上腺皮质激素的水平而在短期内使人平静并改善睡眠行为的方法，尤其适用于年龄为1天至12岁的那些个体。证明肾上腺皮质激素水平的降低并不能足够持续地重置肾上腺皮质激素的基础水平。还已经证明肾上腺皮质激素水平的降低可以有效减少应激反应。例如，JapaneseKokai9-227399公开了一种通过吸入唇形科植物属的精油来降低肾上腺皮质激素水平从而减少应激反应的方法。该方法仅仅在短期内减少了该激素的水平并且没有公开其可影响睡眠。上述各种方法和所用众多其它方法中的多数，特别是民间治疗和草药治疗的一个主要缺点是这些方法都不能足够减少下丘脑-垂体-肾上腺轴的基础活性，因此，仅仅能对睡眠以及睡眠有关行为提供短期的改善。本发明的方法提供了通过减少哺乳动物HPA轴的基础活性而产生对睡眠和与睡眠有关行为的长期改善。本发明的概述本发明涉及一种影响哺乳动物与睡眠有关行为的方法，该方法包括降低哺乳动物HPA轴基础活性的步骤，其中该降低步骤优选包括给哺乳动物使用一种有效的感觉方案。附图的简要说明图1是说明在昼夜节律的不眠期内的哺乳动物肾上腺皮质激素与时间的函数关系的图，包括肾上腺皮质激素的每日总量；早晨肾上腺皮质激素峰值的整体大小；和睡眠阈值的开始。本发明的详细说明本发明涉及一种影响具有昼夜节律的哺乳动物的睡眠以及睡眠有关行为的方法，该方法包括减少该哺乳动物HPA轴的基础活性的步骤，其中所说的减少步骤包括给该哺乳动物使用有效的感觉方案。这里所用的“与睡眠有关行为”应当包括睡眠开始的容易程度、睡眠的质量、早醒的发生率以及对睡眠的满意程度。这里所用的“HPA轴”指的是下丘脑-垂体-肾上腺轴，正如GeorgeP.Chrousos和PhilipW.Gold在“应激和应激体系疾病的概念——身体和内环境稳定的综述”，JAMA，1992年3月4日，第267卷，第9期中所描述的那样，其是一种能影响某些生理功能的内分泌系统。HPA轴对于睡眠的影响已经由Freiss等人在AdvancesinNeuroimmunology，1995年，第5卷，111-125的“人的下丘脑-垂体-肾上腺系统和睡眠”中进行了研究。这里所用的“HPA轴的基础活性”指的是哺乳动物HPA轴的基准活性水平。这里所用的“哺乳动物”应当包括能通过乳腺所分泌的乳汁来哺育其幼仔并且具有或多或少被毛发所覆盖的皮肤的较高级的恒温哺乳动物，并且非排它性的包括人、狗以及猫。这里所用的“有效量”指的是在合理的医学判断的范围内，足够显著诱导所治疗的疾病出现一种阳性改变，但是又足够低至可避免严重的副作用(以合理的效益/风险比)的感觉经历方案的频率、水平和持续时间。该化合物或组合物的有效量将取决于所治疗的特定情况、所治疗患者的年龄和身体情况、该种疾病的严重程度、该治疗的频率、水平和持续时间、当前治疗的性质、所用的特定化合物或组合物、所用的特定的可药用载体、以及所参与的医生的知识和专门技术范围内的类似因素。多重感觉方案的应用可以影响造成所需反应所需的持续时间。在一个实施方案中，是通过减少哺乳动物的肾上腺皮质激素的每日平均总量来降低HPA轴的基础活性的。在另一个实施方案中，是通过减少哺乳动物的肾上腺皮质激素的每日平均总量减去早晨的肾上腺皮质激素峰值的整体大小来降低HPA轴的基础活性的。优选地，所测定的肾上腺皮质激素是氢化可的松。在优选的实施方案中，HPA轴的基础活性是通过减少至少一种如下的因素来进行减少的a.在睡醒后4至8小时哺乳动物体内肾上腺皮质激素水平；b.在就寝前的时间内哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平；c.在如下所说的睡眠阈值开始后哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平。在另一个实施方案中，本发明涉及一种影响具有昼夜节律的哺乳动物的睡眠以及睡眠有关行为的方法，该方法包括下面步骤中的至少一种a.在睡醒后4至8小时降低哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平；b.在就寝前的时间内降低哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平；c.在如下所说的睡眠阈值开始后降低哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平。优选地，以在该方案开始时哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量为基础，在哺乳动物的24小时周期内肾上腺皮质激素的日平均总量被减少至少约5％至约50％，更优选地被减少至少约10％至约40％，并且最优选地被减少至少约15％至约30％。优选地，以在该方案开始时哺乳动物体内的肾上腺素的每日总量减去所说的早晨的肾上腺皮质激素的峰值的整体大小值为基础，在哺乳动物的24-小时周期内肾上腺皮质激素的日平均总量减去所说的早晨的肾上腺皮质激素的峰值的整体大小的值被减少至少约5％至约70％，更优选地被减少至少约10％至约60％，并且最优选被减少至少约20％至约50％。优选地，以在该方案开始时在相同时间内哺乳动物体内所存在的肾上腺皮质激素的水平为基础，在睡醒后4至8小时，哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平被减少至少约5％至约70％，更优选地被减少至少约10％至60％，并且最优选地被减少约20％至50％。优选地，以在该方案开始时在相同时间内哺乳动物体内所存在的肾上腺皮质激素的水平为基础，在就寝前，优选地在就寝前约4小时，哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约3％至50％，更有选地被减少至少约5％至约30％，并且最优选地被减少约5％至约20％。优选地，哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平被减少到少于0.3微克份升，更优选地被减少到少于0.2微克/分升，并且最优选地被减少到少于0.15微克/分升。在本发明的方法中，该感觉方案还可进一步地包括至少一种如下的步骤a.给予至少一种促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)拮抗剂；b.给予至少一种抗抑郁剂；或c.给予至少一种药理学的睡眠辅剂。优选地，从所说的方案开始后的2天至14天内，哺乳动物HPA轴的基础活性被减少。为了测定HPA轴的基础活性，可以测定体内的氢化可的松水平，包括在血清、唾液或尿中所发现的氢化可的松。优选地测定唾液中的氢化可的松，这是因为(1)收集唾液所产生的压力最低、痛苦最小并且侵害性最小；(2)唾液中的氢化可的松水平可代表哺乳动物的正常反应；(3)唾液中的氢化可的松没有受到束缚，因此是生理作用的更精确的指示剂；和(4)相对于其它体液如尿中的氢化可的松而言，唾液中氢化可的松的测定更同步(较少累积)。正如在同样待审的美国暂定的专利申请60/256,812中所描述的那样，在哺乳动物的唾液中所出现的一般浓度下，氢化可的松的测定可使用涉及酶链免疫测定法(ELISA)。包括氢化可的松在内的肾上腺皮质激素在分为不眠期和睡眠期的24小时周期内遵循一种昼夜节律。日间曲线的曲线下面积可以被看作具有两个不同区域，即晨间峰(这里被称为“早晨肾上腺皮质激素峰值的整体大小”)(一般在睡醒后30至45分钟发生)和剩余的曲线下面积。这些区域被描绘在图1中。曲线下面积(这里被称为“肾上腺皮质激素的每日总量”)减去峰面积(早晨肾上腺皮质激素的整体大小)是HPA轴的基础水平的另外一个有用的指数。此外，在图1中还表示出了在睡醒后4至8小时哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的水平；就寝前的时间内哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的水平；以及睡眠阈值开始时的肾上腺皮质激素的水平。在本发明的方法中所用的感觉方案可以是能使使用者松弛的任何方案。用于提供感觉经历的刺激一般是能提供倾向于使用本发明的个体发现快乐的感觉刺激。一般而言，该感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激和嗅觉刺激，以及它们的组合。在本发明的方法中所用的听觉刺激非限制性地包括能使使用者感到缓解或放松的音乐或自然的声音。这里所用的音乐的定义包括乐器的和抒情的作品；旋律；曲调；和声；歌曲；节拍和频率如这些得自节拍器、音叉、铃、打击器械、钟的节拍和频率；诗歌和韵律。该音乐可以是任何的流派，非限制性地包括古典、温柔的摇滚(softrock)、平缓的听(easylistening)、进行曲、乡村音乐、以及表演歌曲(showtune)。自然的声音非限制性地包括动物的声音，如鲸的峰鸣或鸟的喳喳声；昆虫的声音，如蟋蟀；和环境的声音，如流动的水流或瀑布。具有带有最少的旋律和和声变化的连续的柔和的力度强弱，具有很少的或没有常规的拍音的音调、很少或没有元音、缓慢的节奏、很少或没有打击节奏或强烈的节奏的声音在放松或缓解使用者方面特别有效。使用通过使用两种纯的频率，而产生的两路立体声节拍的声音可改善使用者的情绪，通常一只耳朵一种频率。在δ、θ和α脑波频率的频率范围内的两路立体声节拍可用于放松使用者而在β波活动的频率范围内的节拍可用于促进使用者的精神警戒。该听觉刺激可以非限制性地包括盒式磁带、录像带、光盘、互动的玩具和游戏、网站站点、以及计算机的声音文件。在本发明的方法中所用的视觉刺激非限制性地包括柔和的光、烛光、电视、电影、绘画、壁画、图书、风景、互动的玩具和游戏、网站的站点、以及能使使用者缓解或放松的计算机图形文件。该柔和的光可以是任何颜色如蓝、绿、粉红色、紫色等等。优选冷色如蓝和绿的色调来使使用者缓解并帮助其放松；而优选暖色，如橙色和红色来使使用者振奋。使用饱和色调的轻淡优美的色彩来使使用者得到缓解。光可以以工具如灯泡类被提供，其在家中可以被插入到一盏灯中，和可以以例如灯的形式被供给。在本发明的工具中还可以使用利用纤维光学的光。正如在现有技术中所公知的那样，该纤维光学的光可以间歇的改变颜色。在使使用者放松时，特别是在晚上就寝前的时间时使用约500lux的柔和的光。当在一天的不眠期中如醒着或在该天中就寝之前几小时的任何时间内，使用约2000lux的亮光或更强的光来促进使用者的情绪。联合使用具有在δ、θ和α脑波频率的范围内的频率模式的光和声来使使用者放松，而使用具有β波活性的频率范围内的频率模式的这些光和声来促进使用者的精神警戒。在本发明的方法中所用的触觉刺激非限制性地包括计算机软件、互动的玩具和游戏、泡沫浴、洗液、以及个人护理组合物。该计算机软件可以是互动的性质，以便于在使用该软件的同时用户可以得到放松。该类软件包括电视游戏、纵横填字字谜等等。在本发明的方法中所用的味觉刺激非限制性地包括食物和饮料，非限制性的例如水果、糖果、饼干、乳酪、茶等等。在本发明的方法中所用的嗅觉刺激非限制性地包括感觉经历，如香料。在本发明中使用令使用者感到高兴并对其情绪具有平静作用的香料。适宜的香料非限制性地包括在UK申请0031047.4(现在国际专利申请号WO02/49600A1)中所描述的香料组合物如得自QuestInternational的PD1861。适合的还有在共同待审的于2000年9月29日申请的题为“用个人护理组合物使人平静的方法”的美国专利申请序列号为09/676,876的专利申请中所描述的香料，其公开的内容在这里被引入作为参考。一般而言，该香料可以是可察觉的并能令使用者放松的任何香料，其将能减少HPA轴的活性。优选的传递感觉刺激的方法是个人护理组合物的形式。个人护理组合物特别可用于传递嗅觉刺激。例如，可以使用香料化合物的现有技术中所公知的装置和方法，通过将所选择的挥发油和散发气味的组分在室温下进行混合直至最后的混合物是均一的混合物来制备该感觉香料。优选地在进行混合后，在将其作为个人护理组合物的组分之前，将该最终的感觉的香料混合物在室温条件下存放几小时。然后，可以通过将所需的组分与该传递感觉的香料使用在个人护理产品制造的现有技术中所公知的装置和方法进行混合来制备在本发明的方法中所用的个人护理组合物。为了改善该传递感觉的香料在水性的个人护理组合物中的溶解度，可以将该传递感觉的香料与一种或多种非离子表面活性剂进行预混合。个人护理组合物包括个人的化妆品、梳妆用品、以及健康护理产品如干和湿擦、洗涤、洗澡所用的产品、洗发剂、凝胶、肥皂、条状物、香脂、摩丝、喷雾剂、洗剂、乳膏、清洗组合物、粉末、油、浴油以及可以添加到浴室中的其它洗浴组合物。上述的擦、洗、洗澡所用的产品、洗发剂、凝胶、肥皂、条状物、香脂、摩丝、喷雾剂、洗剂、乳膏、清洗组合物、油和浴油对于这些具有制备个人护理组合物知识的人而言是公知的可从商业上获得的。适宜的个人护理组合物非限制性地包括Johnson’sBedtime)产品。为了在哺乳动物中获得所需的反应，该个人护理组合物可以以与个人护理组合物的规定指导所一致的剂量来使用。虽然当一起使用多种刺激时一般可以获得更强的效果，但是本发明所包括的单一的刺激也是有效的。正如上面所讨论的那样，已经发现使用感觉方案可以改善哺乳动物的睡眠行为以及与睡眠有关行为。在另外一个实施方案中，该感觉方案和CRH拮抗剂的联合应用可以提供更强效的治疗。在另一个实施方案中，该感觉方案和CRH拮抗剂的联合应用使之可以使用更低剂量的CRH拮抗剂。CRH拮抗剂的实例非限制性地包括Astressin、D-PheCRH(1241)、和α螺旋状CRH(9-41)、以及其它现有技术中公知的物质。还是在另一个实施方案中，本发明的方法可以与可减少CRH的药物的给药联合进行，其中所说的药物如选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)，其非限制性地包括，例如氟西汀。该类药物可以根据经许可的医生的处方指导来进行给药。在另一个实施方案中，本发明的方法可以与药物和非处方安眠药的给药联合来进行。如果减少该药物的剂量则可以减少药物或非处方安眠药的不良副作用如其可能会产生的依赖性以及在第二天早晨所感到的困倦。还是在另一个实施方案中，该感觉方案和安眠药的联合应用使之可以使用较低剂量的安眠药。为了对本发明的方法进行说明，本发明包括如下的实施例。这些实施例并不会对本发明构成限制。它们仅仅是表明完成本发明的方法。这些具有使人安静下来的知识的技术人员以及其它的专家可发现完成本发明的其它方法。认为这些方法也属于本发明的范围。实施例实施例1-3使参与该研究的三组妇女(组A-C)对其情绪和睡眠行为进行自我评估，在整天内设定的时间点上采集唾液样品以测定氢化可的松。在实施例1中，在早晨，在设定的时间点，使组A接触一次使人放松的香料。在实施例2中，使组B接触与组A一样的香料，但是在一天内接触多次，包括在睡觉前和睡觉开始时。在实施例3中，使组C接触与组A&B一样的香料，但与此同时，其还接触使人放松的音乐。在一天中所设定的时间点，组C与该音乐和香料进行多次接触。在就要开始睡眠前设定时间点，使组C中的成员在一个带有与在该天所接触的香味相同的温暖(约33-37℃)的浴盆中进行沐浴，同时伴有音乐，并且周围环境的光较暗。在实施例2-6中所用的香料和音乐刺激是与实施例1中所用的香料和音乐刺激相同的刺激。实施例1与香味接触一次(组A)将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的一组健康良好的妇女(组A)处于其所处的自然环境中，在该研究的各天中所设定的时间点，分别向各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)刚睡醒ii)睡醒后30分钟iii)睡醒后65分钟iv)睡醒后4小时v)睡醒后8小时vi)睡醒后12小时要求该组中的妇女对其情绪和行为进行完全的自我评估。该研究持续5天。将该研究的第1天作为对照天，在该天内，收集唾液并进行调查但是不进行如前所述的治疗。在该研究的第2天，在早晨睡醒后大约30分钟时，在5分钟的时间内，使参与者闻一种令人愉快使人放松的香味。在2-5天不规定治疗方案。将唾液样品送到Salimetric，LLC，1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于测定氢化可的松的浓度。这些各收集时间点的平均唾液氢化可的松浓度被列于下面的表1中。表1得到由该研究的各天中的曲线下面积计算而得的氢化可的松的整体大小。在该研究5天中的各天内，组A的曲线下面积(AUC)值被列于下面的表2。表2AUC的值减去该研究的5天中各天所得组A的峰面积所得的结果被列于下面的表3中。表3在睡醒后4小时时组A的平均氢化可的松量被列于下面的表4中。表4实施例2多次与令人愉快的使人放松的香味和环境光线进行接触(组B)将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的一组健康良好的妇女(组B)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)刚睡醒ii)睡醒后30分钟iii)睡醒后65分钟iv)睡醒后4小时v)睡醒后8小时vi)睡醒后12小时要求该组中的妇女对其隋绪和行为进行完全的自我评估。该研究持续5天。将该研究的第1天作为对照天，在该天内，只收集唾液并进行调查但是不进行如前所述的治疗。在该研究的第2-5天，在早晨睡醒后大约30分钟、4小时以及8小时时，当坐在一间舒适的，周围光线较暗的房间中时，在5分钟的时间内，使参与者闻一种令人愉快使人放松的香味。将唾液样品送到Salimetric,LLC,1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于测定氢化可的松的浓度。该组各收集时间点的平均唾液氢化可的松浓度被列于下面的表4中。表4对于组B而言，以第1天为对照，而从第2天开始一直持续到第5天，该小组中的参与者在全天内的3个时间点上分别与香味进行接触。得到由该研究的各天中的曲线下面积计算而得的氢化可的松的整体大小。在该研究5天中的各天内，组B的曲线下面积(AUC)值被列于下面的表5中。表5AUC的值减去该研究5天中各天所得组B的峰面积所得的结果被列于下面的表6中。表6在睡醒后4小时时组B的平均氢化可的松浓度被列于下面的表7中。表7实施例3与香味、音乐和环境光线进行多次接触(组C)将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的一组健康良好的妇女(组C)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)刚睡醒ii)睡醒后30分钟iii)睡醒后65分钟iv)睡醒后4小时v)睡醒后8小时vi)睡醒后12小时要求该组中的妇女对其情绪和行为进行完全的自我评估。该研究持续5天。将该研究的第1天作为对照天，在该天内，只收集唾液并进行调查但是不进行如前所述的治疗。在该研究的第2-5天，在早晨睡醒后大约30分钟、4小时以及8小时时，当坐在一间舒适的，周围光线较暗的房间中并听着令人放松的音乐时，在5分钟的时间内，使参与者闻一种令人愉快使人放松的香味。在2-5天，在就寝前，在一间环境灯光较暗的房间中，在听着令人放松的音乐的同时，使该小组的成员在约35℃下进行15分钟的芳香浴。将唾液样品送到Salimetric，LLC，1981PineHallRd，StateCollegePA16801，以便于测定氢化可的松的浓度。这些各收集时间点的平均唾液氢化可的松浓度被列于下面的表8中。表8第1天为对照，而从第2天开始，该小组中的参与者在全天内的3个时间点上分别体验香味和令人放松的音乐以及暗的环境光线，并且在就寝前在暗的环境光线下在伴有令人放松的香味以及令人放松的音乐的情况下进行沐浴，在包括第5天在内的时间段内重复进行这种过程。得到由该研究的各天中的曲线下面积计算而得的氢化可的松的整体大小。在该研究5天中的各天内，组C的曲线下面积(AUC)值被列于下面的表9。表9AUC的值减去该研究5天中各天所得组C的峰面积所得的结果以及在睡醒后4小时时组C的平均氢化可的松量分布被列于下面的表10和11中。表10表11与第1天的对照相比，在2-5天时组C的氢化可的松数据令人吃惊的表现出了一种下降。重要的是，在研究HPA活性所用的所有指标中都表现出了氢化可的松的下降，其中所说的指标包括总的每日氢化可的松、氢化可的松减去造成的峰面积、以及在睡醒后约4小时的氢化可的松值。这清楚地证明感觉刺激的联合或方案可以通过改变HPA活性而对个体的睡眠产生长期和持续的影响。注意到当在三个不同的单元中使用相同的令人放松的香味时，可以为组A和组B提供冷人放松和使人愉快的感觉，通过对在研究HPA活性中所用的任何指标所进行的测量，发现其对睡眠减少没有持续作用，其中所说的指标包括对总的每日氢化可的松、氢化可的松减去早晨的峰面积、和睡醒后约4小时的氢化可的松值进行观测。这些实施例清楚的证明，在瞬时的、令人愉快的作用和可减少HPA轴的活性的长期持续作用之间有差异。实施例4HPA轴活性的减少改善了个体的睡眠行为正如由T.J.Leigh，H.A.Bird，I.Hindmarch，P.D.Constable，V.Wright在“St.Mary’s医院睡眠调查表的因素分析”Sleep1998；11448-453中所描述的那样，Et.Mary’s睡眠调查表是一种在用于定量评估一系列睡眠参数的睡眠调查中所用的自我评估的调查表。在这种调查表中所用的问题和评分等级如下这种调查表涉及你在过去24小时中的睡眠。请尽量回答每一个问题。你在什么时间1.在晚上开始舒舒服服的躺下来？＿＿小时＿＿分钟(am/pm)2.昨晚几点睡觉？＿＿小时＿＿分钟(am/pm)3.今天早晨最后醒来的时间？＿＿小时＿＿分钟4.今天早晨几点起床？＿＿小时＿＿分钟5.你的睡眠是(检查如下)＿＿小时＿＿分钟1.很轻2.轻3.相当轻4.一般轻5.一般深6.相当深7.深8.很深6.你会醒多少次？(检查如下)0.根本不醒1.一次2.两次3.三次4.四次6.六次7.多于六次你的睡眠如何7.昨晚？＿＿小时＿＿分钟8.在昨天白天？＿＿小时＿＿分钟9.你昨晚的睡眠如何？(检查如下)1.非常不好2.不好3.相当不好4.相当好5.好6.非常好如果不好，原因是什么？(例如休息不充分等等)1.2.3.10.今天早晨起床后你感到头脑清楚吗？(检查如下)1.的确仍然十分困倦2.仍然感到中度的困倦3.仍然稍微有些困倦4.头脑相当清楚5.灵敏6.很灵敏11.你对昨晚的睡眠满意吗？1.非常不满意2.中度不满意3.稍微有些不满意4.相当满意5.十分满意12.你有早醒并且在起身后不能再睡觉的麻烦吗？1.没有2.有13.你昨晚起身后睡觉有多困难？(检查如下)1.没有或非常少2.有一些3.有很大的困难4.十分困难14.昨晚你花了几小时才睡着？小时＿＿分钟因此，各小组的参加人员对所给出的各种参数进行评价。分别得自实施例1、2和3的组A、B和C在该5天的长期研究的第2、4和5天来完成该St.Mary’s睡眠调查表。这种调查表的目标是要测定由治疗方案而产生的HPA活性的减少是如何影响参与该研究的个体的睡眠行为的。与该研究周期内的第一天和最后一天进行比较，所得结果被列于下面的表12中。表12总体而言，该结果表明个体的睡眠行为可通过HPA轴活性的减少而获得改善。睡眠行为的各方面在组C中获得了最显著的改善。这种观测结果与用组C所发现的HPA轴活性的减少相一致。睡眠质量是由许多参数混合组成的，包括睡眠的潜伏期、入睡的困难程度、夜间醒来的次数等。因为在个体与个体之间的睡眠行为的各方面之间有差异，所以当寻找一组各个体的睡眠行为的改变时，作为一种复合参数，睡眠质量是一种良好的睡眠行为的综合指标。例如，一个个体可能报告入睡困难而另一个个体可能报告有夜间醒来的经历。在两种情况下，睡眠质量都受影响。组C的睡眠质量得到了最显著的改善，在该组中发现HPA轴的活性下降。实施例5在就寝前淋浴(组D)和在就寝前用有香味的淋浴产品进行淋浴(组E)将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的两组健康良好的妇女(组D和E)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)在就寝前45分钟和淋浴前马上；和ii)在就寝前立即。要求她们用前面实施例4中所描述的StMary’s睡眠调查表来对她们的情绪和睡眠行为进行完全的自我评估。该研究持续3天。将该研究的第1天作为对照，在该天中收集唾液并完成调查卷，但是不进行治疗方案。在该研究的第2&3天，要求各小组的成员在就寝前进行淋浴。在就寝前，组D以约35℃的水温，不使用任何产品或刺激进行淋浴；而组E以约35℃的水温，在沐浴中使用有香味的沐浴凝胶产品进行沐浴。将唾液样品送到精神生物学和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大学，德国，以便于测定氢化可的松的浓度。在前面的实施例中，所报道的氢化可的松浓度为微克/分升。在实施例5-8中所报道的氢化可的松浓度数据的单位为纳摩尔/升。对于进行比较的目的而言，1微克/分升等于27.6纳摩尔/升。表13在治疗第3天组D和组E的平均氢化可的松值表明在就寝前45分钟内平均氢化可的松水平下降。与之相比，在作为对照的第1天，氢化可的松的水平并没有下降。这些结果表明在就寝前进行淋浴有助于促进氢化可的松的减少。将该研究周期的第一天和最后一天相比，正如在下面的表4中所报道的那样，在组D和E中可以观察到睡眠行为的改善。这些睡眠改善与所观察到的氢化可的松的减少所一致。淋浴后，在两组中都表现出氢化可的松的下降。表14正如在实施例4中所讨论的那样，在睡眠行为的自我评估研究中可以使用许多参数，睡眠质量是这些参数中的许多参数的复合体，包括睡眠的潜伏期、入睡的困难程度、夜间的醒来次数等。因为在个体与个体之间的睡眠行为的各方面之间有差异，所以当寻找一组个体的睡眠行为的改变时，作为一种复合参数，睡眠质量是一种良好的睡眠行为的综合指标。例如，有一个人报告入睡困难而另一个人报告有在夜间醒来的经历。在两种情况中，睡眠质量都受到了影响。在表14中的结果表明通过在就寝前进行淋浴可以改善睡眠行为的各方面。此外，当在进行淋浴时使用本实施例中以香味淋浴产品的形式存在的感觉刺激时，睡眠质量可以获得更为显著的改善。实施例6在就寝前沐浴(组F)和在就寝前用沐浴产品沐浴(组G)—对HPA轴活性和睡眠行为的影响将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的两组健康良好的妇女(组F和G)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)在就寝前45分钟和沐浴前马上；ii)在就寝前立即。也要求她们用前面实施例4中所描述的StMary’s睡眠调查表来对她们的情绪和睡眠行为进行完全的自我评估。该研究持续3天。将该研究的第1天作为对照，在该天中收集唾液并完成调查卷，但是不进行治疗方案。在该研究的第2&3天，要求各小组的成员在就寝前进行沐浴。在就寝前，组D以约35℃的水温，不使用任何产品或刺激的进行沐浴；而组E以约35℃的水温，在沐浴中使用有香味的泡沫沐浴产品进行沐浴。将唾液样品送到精神生物学和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大学，德国，以便于测定氢化可的松的浓度。表15在该研究的全部3天中，组F的平均氢化可的松值表明在就寝前45分钟该组的平均氢化可的松值增加。但是在对照天(第1天)的增加程度高于在该研究的治疗天(第3天)的增加程度。在治疗的第3天，组G的平均氢化可的松浓度值表明在第3天，在就寝前45分钟的时间内氢化可的松的值下降。在作为对照的第1天，在就寝前45分钟的时间内也观察到了一组平均氢化可的松值下降。这些结果表明在就寝前用带有香味的泡沫沐浴产品进行沐浴有助于氢化可的松减少。在组F和G中所观察到的睡眠行为的改善被列于下面的表16中。对于组G而言，这些睡眠改善与在沐浴后所观察到的氢化可的松减少相一致。表16正如在前面实施例中的那样，复合参数——睡眠质量可作为一种良好的睡眠行为的综合指标。表16中的结果表明通过在就寝前进行沐浴可以改善睡眠行为的各方面。此外，当在沐浴时使用以带有香味的沐浴产品形式存在的感觉刺激时，睡眠质量可以获得更为显著的改善。实施例7就寝前在听音乐的同时于灯光微暗的房间用沐浴产品进行沐浴(组H)—对HPA轴活性和睡眠行为的影响将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的一组健康良好的妇女(组H)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)在就寝前180分钟ii)在就寝前120分钟iii)在就寝前45分钟和沐浴前立即iv)在就寝前立即也要求她们对她们的情绪和睡眠行为进行完全的自我评估。该研究持续4天。将该研究的第1天作为对照，在该天中收集唾液并完成调查卷，但是不进行治疗方案。在该研究的第2-3天，要求各小组的成员在就寝前进行沐浴。就寝前，在一间具有微暗的环境光线的房间中，听使人放松的音乐的同时，在香味的浴室中用包含带有香味的泡沫沐浴产品的约35℃的水进行沐浴。将唾液样品送到精神生物学和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大学，德国，以便于测定氢化可的松的浓度。这些各取样时间点的组平均唾液氢化可的松浓度被列于下面的表17中。表17在该研究的4天中，组H在各天中的AUC值以及对照天和治疗天的AUC值被列于下面的表18和19中。表18表19在该研究的4天中，在每天就寝前氢化可的松的组平均值被列在下面的表20中。表20对于组H而言，与第1天的对照相比，在治疗各天(2-4天)中，就寝前45分钟的氢化可的松数据(表20)令人吃惊的表现出氢化可的松的减少。重要的是，在就寝前数小时中研究HPA轴活性所用的所有指标中都表现出了氢化可的松的下降，其中所说的指标包括在就寝前3小时的总氢化可的松量、在就寝前45分钟下降的氢化可的松和在就寝前立即测定的氢化可的松值。这清楚的证明感觉刺激的联合或方案可以对要就寝的个体的HPA轴活性产生长期和持续的作用。对就寝前45分钟所获得的氢化可的松数据进行的比较表明虽然单纯的感觉刺激有助于促进在就寝前氢化可的松的减少，但是感觉刺激的联合应用具有更为显著的作用。在组H所观察到的睡眠行为的改善被列于下面的表21中。这些睡眠改善与在就寝前3小时所观察到的总氢化可的松浓度、在就寝前45分钟下降的氢化可的松浓度以及由于就寝前立即使用多种感觉沐浴而造成的氢化可的松值下降相一致。表21表21中的结果表明了组H的睡眠行为的各方面都得到了改善。正如在前面实施例中的那样，复合参数——睡眠质量可作为一种良好的睡眠行为的综合指标，并且这种参数可以通过多种感觉沐浴来得到改善。所有这些结果表明，在就寝前基础氢化可的松水平的下降、在就寝前45分钟或就在就寝前下降的氢化可的松水平的趋势、在就寝前2-3小时内总的氢化可的松水平的减少都可改善睡眠行为。令人吃惊的是，这些对氢化可的松水平和HPA轴的作用可以通过使用感觉刺激来获得。实施例8在就寝前休息(组I)——对HPA轴活性和睡眠行为的影响将参加一种不必卧床研究的年龄20-40岁之间的一组健康良好的妇女(组I)处于其所处的自然环境中，在该研究各天中所设定的时间点，分别在各个独立的小瓶中通过流涎或吐唾液而收集约1ml的唾液以测定氢化可的松的浓度。这些唾液样品收集的是i)在就寝前240分钟ii)在就寝前120分钟iii)在就寝前45分钟和沐浴前立即iv)在就寝前立即也要求她们对她们的情绪和睡眠行为进行完全的自我评估。该研究持续5天。将该研究的第1天作为对照，在该天中收集唾液并完成调查卷，但是不进行治疗方案。在该研究的第2-5天，要求各小组的成员在开始收集该晚的第iii个唾液样品后安静地休息10至15分钟。将唾液样品送到精神生物学和身心研究中心，Universitaetsring15，D-54286，Trier的大学，德国，以便于测定氢化可的松的浓度。这些各取样时间点的组平均唾液氢化可的松浓度被列于下面的表22中。表22在该研究的4天中，组I在各天中的AUC值以及对照天和治疗天的AUC值被列于下面的表23和24中。表23表24在该研究的4天中，在各天中就寝前立即测定的氢化可的松的组平均值被列在下面的表25中。表25对于组I而言，在该研究的4天中，就寝前45分钟的氢化可的松数据(表25)都表现出每天就寝前45分钟氢化可的松下降，这正是在该天的这一时间时生理上所需要的，并且是表现出氢化可的松昼夜分泌节律的哺乳动物预期所会出现的。重要的是，与对照天相比，在治疗天中，氢化可的松减少、或在睡觉前几小时用于研究HPA活性所需的其它指标中并没有表现出一致的倾向，其中所说的其它指标包括在就寝前3-4小时的总氢化可的松量、以及在就寝前立即测定的氢化可的松值。这清楚地证明，尽管在就寝前的休息与氢化可的松分泌的自然昼夜节律并不是不一致，但它不是通过使用感觉刺激的联合或方案而获得的令人吃惊的方法来向下调节HPA轴的活性的。在组I所观察到的睡眠行为的大多数改善被列于下面的表26中。表26正如在前面实施例中的那样，复合参数——睡眠质量可作为一种良好的睡眠行为的综合指标，并且这种参数通过在就寝前进行休息仅勉强得到改善。在就寝前进行休息并没有发现对睡眠质量有显著的改善，这与在就寝前进行休息所观察到的HPA活性的不下调是相一致的。权利要求1.一种影响具有昼夜节律的哺乳动物睡眠以及睡眠相关行为的方法，该方法包括的步骤有减少所说哺乳动物HPA轴的基础活性；其中所说的HPA轴，包括a.在所说哺乳动物的所说昼夜节律内以时间为函数存在的肾上腺皮质激素的水平；b.肾上腺皮质激素的每日总量；c.早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小；和d.睡眠阈值的开始。2.一种影响具有昼夜节律的哺乳动物睡眠以及睡眠相关行为的方法，该方法包括的步骤有减少所说哺乳动物HPA轴的基础活性；其中所说的减少步骤包括给所说哺乳动物使用有效的感觉方案，并且其中所说的HPA轴，包括a.在所说哺乳动物的所说昼夜节律内以时间为函数存在的肾上腺皮质激素的水平；b.肾上腺皮质激素的每日总量；c.早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小；和d.睡眠阈值的开始。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的减少步骤选自如下步骤中的至少一种a.减少所说哺乳动物的所说肾上腺皮质激素的平均每日总量；b.减少所说哺乳动物的所说肾上腺皮质激素的平均每日总量减去所说的早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小。4.一种影响具有昼夜节律的哺乳动物睡眠以及睡眠相关行为的方法，该方法包括至少一种选自如下步骤的步骤a.在睡醒4小时至8小时后，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平；b.在就寝前的期间内，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平；和c.在所说的睡眠阈值开始后，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平。5.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的减少步骤还包含至少一种选自如下步骤的步骤a.在睡醒后4小时至8小时，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平；b.在就寝前的期间内，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平；和c.在所说的睡眠阈值开始后，减少所说哺乳动物的肾上腺皮质激素的水平。6.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素是氢化可的松。7.如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量为基础，其中所说的平均每日总量被减少至少约5％至约50％。8.如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量为基础，其中所说的平均每日总量被减少至少约10％至约40％。9.如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量为基础，其中所说的平均每日总量被减少至少约15％至约30％。10如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时在所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量减去早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小为基础，其中所说的肾上腺皮质激素的平均每日总量减去所说的早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小被减少至少约5％至约70％。11.如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时在所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量减去早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小为基础，其中所说的肾上腺皮质激素的平均每日总量减去所说的早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小被减少至少约10％至约60％。12.如权利要求3所述的方法，以在所说的方案开始时在所说哺乳动物体内的肾上腺皮质激素的每日总量减去早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小为基础，其中所说的肾上腺皮质激素的平均每日总量减去所说的早晨肾上腺皮质激素的峰值的整体大小被减少至少约20％至约50％。13.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4小时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约5％至约70％。14.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约5％至约70％。15.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4小时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约10％至约60％。16.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4小时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约10％至约60％。17.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4小时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约20％至约50％。18.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中在睡醒后4小时至8小时所说的肾上腺皮质激素水平被减少至少约20％至约50％。19.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约3％至约50％。20.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约3％至约50％。21.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约5％至约30％。22.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约5％至约30％。23.如权利要求4所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约5％至约20％。24.如权利要求5所述的方法，以在该方案开始时，在相同时间内该哺乳动物体内的肾上腺皮质激素水平为基础，其中所说的就寝前的肾上腺皮质激素的水平被减少至少约5％至约20％。25.如权利要求4所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.3微克/分升。26.如权利要求5所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.3微克/分升。27.如权利要求4所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.2微克/分升。28.如权利要求5所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.2微克/分升。29.如权利要求4所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.15微克/分升。30.如权利要求5所述的方法，其中所说的肾上腺皮质激素的水平被减少到少于0.15微克/分升。31.如权利要求2所述的方法，其中所说的感觉方案还包含至少一种选自如下步骤的步骤a.给予至少一种CRH拮抗剂；b.给予至少一种抗抑郁剂；和c.给予至少一种药理学睡眠辅助剂。32.如权利要求1或2所述的方法，其中所说哺乳动物的所说的HPA轴的基础活性在所说的方案开始后2天至14天的期间内被减少。33.如权利要求2所述的方法，其中所说的感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激和嗅觉刺激、以及它们的联合。34.一种CRH拮抗剂在制造一种用于影响具有昼夜节律的哺乳动物睡眠以及睡眠有关行为的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种通过减少下丘脑－垂体－肾上腺轴的基础活性而影响具有昼夜节律的哺乳动物睡眠以及睡眠有关行为的方法，该方法是使用有效的感觉方案。该类减少可以通过减少至少一种如下的物质来完成a.肾上腺皮质激素平均每日总量；或b.平均每日的肾上腺皮质激素量减去早晨肾上腺皮质激素峰值的整体大小。优选地，该类减少还包括至少一种如下的物质a.在睡醒后4小时至8小时的肾上腺皮质激素水平；b.在就寝前的期间内的肾上腺皮质激素水平；或c.在睡眠阈值开始后的肾上腺皮质激素水平。文档编号A61K45/00GK1457902SQ0312068公开日2003年11月26日申请日期2003年2月8日优先权日2002年2月8日发明者L·麦卡洛克,B·C·威甘德申请人:强生消费者公司