满山红软胶囊及其制备方法

专利名称：满山红软胶囊及其制备方法
专利说明满山红软胶囊及其制备方法 本发明涉及一种温肺祛痰、止咳平喘的药物满山红软胶囊及其制备方法，属于中药领域。寒痰涉肺所致慢性咳喘证，主要表现为单纯型、喘息型急慢性支气管炎，临床表现多为咳嗽、咯痰、痰呈泡沫样或清稀，痰易咳出；或有咳喘胸闷、喉中痰鸣、伴有口不渴，尿清长，舌苔薄白或白腻、脉弦紧。
急慢性支气管炎是临床常见病、多发病，尤其是近年来大气污染越来越严重，发病率也呈逐年上升的趋势。据报道，我国支气管炎的发病率达0.8～2％，约有患者1000～2600万。
急、慢性支气管炎发病率高，严重危害人民的生命健康。西药在此方面虽有药物，但作用效果单一，副作用较大。国内治疗急慢性支气管炎的中成药如，愈咳糖浆、蛇胆川贝散等，存在着科技含量不高，服用不方便，携带不方便等缺点。消咳喘糖浆是治疗支气管炎的良药，多年来一直畅销不衰，其疗效已经得到了广大医、患的普遍认可。但由于消咳喘糖浆存在乙醇含量较高，口感不适，服用量大，对于儿童、妇女、酒精敏感者尤其不适宜，而且还易于产生沉淀等问题，限制了市场的发展和用药人群的扩大。因此，人们对于具有较高生物利用度，服用剂量小，服用方便，携带方便的治疗急、慢性支气管炎的新制剂仍存在较大需求。至今为止，还没有发现任何有关本发明药物的相关报道。本发明人经过反复研究，并通过大量科学试验，终于找到了兼有三效(高效、速效、长效)，三小(剂量小、副作用小、毒性小)，五方便(生产、储藏、运输、携带、使用方便)的功能为温肺祛痰、止咳平喘治疗急、慢性支气管炎的药物—满山红软胶囊。
本发明的目的就是提供一种更为安全、有效和稳定的温肺祛痰、止咳平喘的中药—满山红软胶囊。
本发明的另外一个目的是提供了该中药制剂的制备方法。
本发明药物—满山红软胶囊与其它药品比较有其独特的优点。首先疗效确切全面，对于急慢性气管炎的治疗，均采用止咳、祛痰、平喘的治疗方法，而满山红药材中挥发油具有显著的止咳作用，总黄酮类成分，尤其是杜鹃素，具有较强的祛痰作用，莨菪亭具有较强的平喘作用。因此，可以说满山红是治疗急、慢性支气管炎非常对症的药物；其次剂型先进，软胶囊具有生物利用度高、作用快，同时又可掩盖药物的苦味，适合不同年龄层次、不同消费水平的患者服用，扩大了用药人群。
本发明中的药材满山红是兴安杜鹃(Rhododendron dauricum L.)的干燥的叶，是黑龙江省的道地药材，分布于大、小兴安岭，长白山，完达山区，资源丰富。
对于急慢性气管炎主要症候的出现，多因脾虚、脾湿。脾虚脾失健运，水谷不能化精上输养肺，反聚为痰浊止贮于肺，肺气壅塞，上逆而为痰。又脾恶湿，湿邪困脾，脾不能运，水湿与水谷精微失于上输，就壅滞于肺，而为咳喘。若病久，肺脾两虚，气不化津，痰浊更易滋生，此即“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”的道理。痰浊从寒所化则呈泡沫样且清稀。痰浊滞于胸中则胸闷，滞于气道，甚则喘而有声。口不渴、尿清长、苔薄白、脉弦紧，均为寒痰、喘之象。满山红其性味为辛、苦、温，归脾肺经。辛味温性能散寒除湿能助脾阳之恢复，脾阳复健，水谷津液得以上输、痰浊不再壅于肺，咳喘则可治愈。又本药具有苦味，苦味能祛湿，以除已聚之痰浊，此谓“苦能燥湿”之理。故满山红适于寒痰涉肺而致咳喘，具有温肺化痰、止咳平喘之功。
满山红化学成分中主要含有杜鹃素、8-去甲基杜鹃素、山柰酚、槲皮素、杨梅素、金丝桃苷以及莨菪亭、伞形酮、杜鹃酮等。其中杜鹃素为满山红叶治疗气管炎的主要有效成分。
满山红药理作用1.抗菌作用满山红有抗菌作用。其抗菌效价与黄连相似。对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌甲、乙、舒密茨痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌和宋内氏痢疾杆菌等11种致病菌均有不同程度的抑(杀)菌作用。
2.镇咳、祛痰作用杜鹃有镇咳、祛痰作用。从满山红叶水浸液中分离的杜鹃素是祛痰的有效成分。
3.体内代谢大鼠口服杜鹃素后约有30％的药物随粪便排出，其余的药物在6-12小时内被吸收。口服后，药物在胃内有少量破坏。口服杜鹃素200ml/kg后1小时，能从肝脏测得少量药物，脂肪、脑、血液仅含痕迹量。静脉注射后，药物在各组织中的分布以肺最高，脑、肝、肾、脾、心、脂肪等依次递降，血液最少。口服后5天尿中排出的未变药物仅占剂量的1.6％，大部分药物在体内被迅速转化，肝脏是转化杜鹃素的主要器官。
本发明药物的制备工艺是经过大量的科学试验，反复研究而确定的，优选是按照下述方法进行的(1)取满山红药材，按1∶5～8倍，1∶7～10倍，1∶9～12倍，1∶11～14倍，1∶13～16倍，1∶15～18倍，1∶17～20倍，1∶19～22倍，1∶21～25倍比例加入纯水，纯水为去离子水或蒸馏水，进行水蒸气蒸馏法提取挥发油。提取时间按1～3小时，3～5小时，5～7小时，7～9小时进行。
(2)将水提取液过滤，得滤液1，另器保存。
(3)将药渣再加90％～95％乙醇回流提取，过滤得滤液2，滤液2回收乙醇至含醇量为5％-50％，放冷，静置12-72小时，过滤得滤液3，将滤液3与滤液1合并，浓缩至相对密度为1.10-1.28(70-80℃)的稠膏。
(4)将该稠膏于30～80℃真空干燥12～72小时，加入聚乙二醇400或聚乙二醇600或聚乙二醇200或植物油及挥发油，超微粉碎，压制成软胶囊，分装，包装，即得。
由于本发明首次公开了满山红用于制备治疗急慢性支气管炎的软胶囊及其制备方法，所以，凡是关于满山红用于制备治疗急慢性支气管炎的软胶囊及其制备方法，均属于本发明的保护范围。以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物药效学研究的具体试验。
实际试验情况[试验例1]本发明药物对二甲苯所致小白鼠耳壳炎症的治疗作用试验材料1.动物昆明种小白鼠，雄性，体重20±2g，由黑龙江中医药大学动物室提供。饲养条件安静、清洁、干燥、通风，室温21±2℃，湿度60±5％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
2.受试药品本发明药物满山红软胶囊，由哈药集团中药二厂提供，批号011101；规格0.5g(相当于2g生药)/粒。阳性对照药物消咳喘糖浆，由哈药集团中药二厂生产，批号011106，规格100ml(相当于20g生药)/瓶。
试验方法采用小鼠耳肿胀法。取健康小白鼠50只，雄性，随机分为5组，每组10只，为高、中、低剂量组，阳性对照药组和空白对照组。受试药组分别按4.4g生药/kg、2.2g生药/kg、1.1g生药/kg剂量(相当于临床44、22、11倍)，每日给小白鼠灌胃；阳性对照组按2.2g生药/kg剂量灌胃同容积消咳喘糖浆。空白对照组灌胃同容积的生理盐水。对各组动物按其给药剂量连续灌胃7天，于最后一次灌胃1个小时后，每只小白鼠左耳滴二甲苯3滴(约0.3ml)均匀涂布小白鼠左耳前后两面致炎，右耳作对照，30min后颈椎脱臼处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，以9mm直径打孔器分别在同一部位打下耳片，扭力天平称重。每鼠的以左耳片减去右耳片重量差为肿胀度，求肿胀抑制率，并做t检验比较组间差异显著性。结果见表1
表1 满山红软胶囊对二甲苯所致小白鼠耳壳炎症的影响组别 剂量 肿胀度(mg) 肿胀抑制率n＝10 (g/kg)(X±SD) (％)空白对照组 8.12±1.03高剂量组 4.4g/kg 6.16±0.99**24.14中剂量组 2.2g/kg 6.8±1.12*16.26低剂量组 1.1g/kg 7.06±1.21*13.04阳性对照药 2.2g/kg 7.01±1.10*13.67注与对照组比较*p＜0.05**P＜0.01试验结果表明，一定剂量的满山红软胶囊对二甲苯所致小白鼠耳壳炎症有明显的抑制作用；与阳性对照组比较无显著差异。说明本发明药物对二甲苯所致小白鼠耳壳炎症有明显的治疗作用。本发明药物满山红软胶囊对氨水所致小白鼠咳嗽的治疗作用试验材料1.动物小白鼠，昆明种，6～8周龄，雌、雄各半，体重20±2g，由黑龙江中医药大学动物室提供，饲养条件安静、清洁、干燥、通风，温度22±2℃，湿度60±5％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
2.受试药品本发明药物满山红软胶囊，由哈药集团中药二厂提供，批号011101；规格0.5g(相当于2g生药)/粒。阳性对照药消咳喘糖浆，哈药集团中药二厂，批号011106，规格100ml(相当于20g生药)/瓶。
试验方法选取18-22g健康小白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，每组10只，为受试药高、中、低剂量组，阳性对照药组和空白对照组。受试药组分别按4.4g生药/kg、2.2g生药/kg、1.1g生药/kg剂量(相当于临床44、22、11倍)，每日给小白鼠灌胃；阳性对照组按2.2g生药/kg剂量灌胃同容积消咳喘糖浆。空白对照组灌胃同容积的生理盐水。对各组动物按其给药剂量连续灌胃7天，第7天给药1小时后，按给药先后顺序，分别将小白鼠置于倒置的500ml烧杯内，内放含0.2ml氨水的棉球，注意避免气体漏逸。然后观察和记录小白鼠的咳嗽潜伏期(从棉球注入氨水时间开始至发生咳嗽所需的时间)和3分钟内咳嗽次数(以腹肌收缩，张大嘴为准)，所得数据进行统计学处理。结果见表2
表2 满山红软胶囊对氨水至小白鼠咳嗽的影响(X±SD n＝10)组 别 剂 量(g/kg) 咳嗽潜伏期(s) 咳嗽次数(次)空白对照组 8.30±1.33113.5±13.94阳性药对照组 2.2 11.9±1.79**92.5±10.27**高剂量组 4.4 14.7±2.58**84.1±11.15**中剂量组 2.2 11.0±2.21**93.6±9.07**低剂量组 1.1 10.3±2.16*100.4±7.35*与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01结果表明满山红软胶囊4.4g/kg，2.2g/kg和消渴喘糖浆2.2g/kg组，与空白对照组比较P＜0.01，有极显著差异，满山红软胶囊1.1g/kg，与空白对照组比较P＜0.05，有显著差异。说明，本发明药物满山红软胶囊能明显延长小鼠咳嗽潜伏期，明显降低小鼠2min内咳嗽次数，对氨水所致小白鼠咳嗽有明显的治疗作用。本发明药物满山红软胶囊的祛痰作用试验材料1.动物昆明种小白鼠，雄性，体重20±2g；由黑龙江中药大学动物室提供，饲养条件安静、清洁、干燥、通风，室温21±2℃，湿度60±5％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
2.受试药品本发明药物满山红软胶囊，由哈药集团中药二厂提供，批号011101；规格0.5g(相当于2g生药)/粒。阳性对照药消咳喘糖浆，哈药集团中药二厂生产，批号011106，规格100ml(相当于20g生药)/瓶。
试验方法取体重20～24g健康小白鼠50只，随机分为五组，每组10只，为高、中、低剂量组，阳性对照组和空白对照组。受试药组分别按1.1g生药/kg、2.2g生药/kg、4.4g生药/kg剂量每日给小白鼠灌胃0.4ml/20g；阳性对照组按0.22g生药/kg剂量灌胃同容积消咳喘糖浆。空白对照组灌胃同容积的生理盐水。按上述剂容量每天给药一次，连续七天，于最后给药30min后，由腹腔注射酚红溶液0.5ml(0.25g/dl)，注射后30min脱颈椎处死小鼠，仰位固定于手术板上，剥离气管，与喉头下至第一分支处剪下气管，置于装有2ml生理盐水的玻璃试管内，再加0.1ml的5％NaHCO3溶液，用721型分光光度计，546nm处测OD值，与对照组比较，结果见表3。
表3满山红软胶囊对小鼠气道内酚红的影响(X±SD)组别 剂量(g/kg)动物数(只) 吸收度P值空白对照组 10 0.372±0.115阳性对照组2.2 10 0.524±0.102 P＜0.01高剂量组 4.4 10 0.61±0.132 P＜0.01中剂量组 2.2 10 0.585±0.133 P＜0.01低剂量组 1.1 10 0.542±0.120 P＜0.01结果表明，一定剂量的满山红软胶囊对小鼠气道内酚红分泌量有明显的促进作用；与阳性对照组比较无显著差异，说明本发明药物满山红软胶囊有祛痰作用。本发明药物满山红软胶囊对豚鼠哮喘模型的治疗作用试验材料1.动物豚鼠，随机杂种，体重180～200g，雌雄兼用。由黑龙江中医药大学动物室提供，饲养条件安静、清洁、干燥、通风，温度22±2℃，湿度60±5％。饲料来源中国农业科学院哈尔滨兽医研究所。
2.受试药物本发明药物满山红软胶囊，由哈药集团中药二厂提供，批号011101；规格0.5g(相当于2g生药)/粒。阳性对照药消咳喘糖浆，哈药集团中药二厂生产，批号011106，规格100ml(相当于20g生药)/瓶。
磷酸组胺1mg/ml，上海生化二厂生产，批号，001012。
试验方法1.筛选动物取体重180～200g的豚鼠，雌雄兼用。分别放入4L密闭的玻璃罩内，待安静后，以53Kpa(400mmHg)的恒压喷入1mg/ml磷酸组胺，每次喷15s。喷雾停止后，观察6min内豚鼠出现喘息性抽搐的潜伏期，豚鼠的引喘潜伏期在120s内者为试验选用，若引喘潜伏期大于120s则弃除不用。
2.正式试验取筛选合格的豚鼠50只，随机分为五组，每组10只。分为空白对照组、阳性对照药及高、中、低三个剂量受试药物组。于给药前分别测完各组每只豚鼠的引喘潜伏期及由呼吸困难而跌倒的动物数(即发生抽搐的动物数)。受试药物组分别按1.24g生药/kg、0.62生药g/kg及0.31g生药/kg剂量(分别相当于临床剂量的12.4、6.2、3.1倍)每日给豚鼠灌服满山红软胶囊1ml/200g；阳性对照药按0.62g生药/kg灌服同体积消咳喘糖浆，空白对照组灌服同容量生理盐水，按上述容量每天给药一次，连续八天，于末次给药后60min，再按预选时的条件，给予以引喘，记录每只豚鼠的引喘潜伏期及抽搐动物数(由呼吸困难造成窒息跌倒的动物数，6min内)，结果见表4.。
表4 满山红软胶囊给豚鼠灌胃的平喘试验(X±SD n＝10)组 别剂 量 用 药 前 后 引 喘用药前 用药后潜伏期延长差值(s)跌倒数 跌倒数(g生药/kg*d)(X±SD) (只) (只)空白对照组9.5±4.3010 10阳性对照组0.6264.5±16.45**10 5大剂量组 1.2467.2±11.65**10 3中剂量组 0.6255.6±8.93**10 6小剂量组 0.3152.7±12.57**10 7注与空白对照组比**P＜0.01结果表明，满山红软胶囊高、中、低三个剂量组给豚鼠灌服八天后，经自身给药前后对比，均能明显延长引喘潜伏期，且能显著减少因呼吸困难造成跌倒的动物数(P＜0.01)。与空白对照组比，低、中、高剂量满山红软胶囊亦有相同作用，说明本发明药物满山红软胶囊对豚鼠哮喘模型具有平喘作用。
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法。制备工艺1取满山红2000g，加10倍量去离子水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加90％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为5％-15％，放冷，静置48小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.10-1.15(80℃)的稠膏，将该膏于80℃真空干燥12小时，加入适量聚乙二醇200及挥发油，超微粉碎(100目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺2取满山红2000g，加13倍量去离子水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加92％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为10％-25％，放冷，静置18小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.20(80℃)的稠膏，将该膏于70℃真空干燥24小时，加入适量花生油及挥发油，超微粉碎(100目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺3取满山红2000g，加16倍量去离子水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油7小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加92％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为15％-30％，放冷，静置24小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.18-1.24(73℃)的稠膏，将该膏于60℃真空干燥36小时，加入适量聚乙二醇600及挥发油，超微粉碎(100目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺4取满山红2000g，加15倍量去离子水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加95％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为15％-25％，放冷，静置12小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.18(80℃)的稠膏，将该膏于60℃真空干燥36小时，加入适量聚乙二醇400及挥发油，超微粉碎(100目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺5取满山红2000g，加20倍量蒸馏水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油9小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加95％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为20％-30％，放冷，静置36小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.20-1.28(70℃)的稠膏，将该膏于40℃真空干燥56小时，加入适量色拉油及挥发油，超微粉碎(150目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺6取满山红2000g，加25倍量蒸馏水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加95％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为25％-40％，放冷，静置72小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.13-1.22(75℃)的稠膏，将该膏于30℃真空干燥72小时，加入适量豆油及挥发油，超微粉碎(150目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。制备工艺7取满山红2000g，加18倍量蒸馏水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油6小时，收集挥发油，备用；将提取液过滤，另器保存；药渣再加95％乙醇10倍量，回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇至含醇量为35％-50％，放冷，静置60小时，过滤，将该滤液与水提取液合并，浓缩至相对密度为1.15-1.24(80℃)的稠膏，将该膏于35℃真空干燥72小时，加入适量菜籽油及挥发油，超微粉碎(150目)，压制成软胶囊，分装，包装，即得。
权利要求
1.一种温肺祛痰止咳平喘的满山红软胶囊药物，其特征为软胶囊剂型。
2.根据权利要求1，制备满山红软胶囊药物的方法，包括下列步骤a.称取原料药满山红，备用。b.将所取原料加纯水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集得挥发油，备用。c.将水提取液过滤，得滤液1，另器保存。d.将药渣再加90％-95％乙醇回流提取，过滤得滤液2，滤液2回收乙醇至含醇量为5％-50％，放冷，静置12-72小时，过滤得滤液3，将滤液3与滤液1合并，浓缩至当温度为70-80℃时相对密度为1.10-1.28的稠膏。e.将该稠膏于30-80℃真空干燥12-72小时，加入聚乙二醇或植物油及挥发油，超微粉碎，压制成软胶囊，分装，包装，即得。
3.权利要求2.中的纯水，为去离子水或蒸馏水。
4.权利要求2.中的聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600或聚乙二醇200。
5.权利要求2.中的植物油为豆油或花生油或菜籽油或色拉油。
全文摘要
本发明公开了一种用于温肺祛痰、止咳平喘的药物—满山红软胶囊及其制备方法，其特征在于该药物为满山红的软胶囊剂。本发明药物的制备工艺包括如下步骤取满山红药材，加入纯水进行水蒸气蒸馏法提取挥发油，将药渣再加乙醇回流提取，提取液回收乙醇，合并，浓缩成稠膏，加入辅料，超微粉碎，压制成软胶囊，分装，包装，即得。
文档编号A61P11/14GK1519012SQ0313240
公开日2004年8月11日 申请日期2003年5月26日 优先权日2003年5月26日
发明者彭可让, 贾继明, 付饶, 王立新, 杨瑶珺, 陈金霞, 李吉良, 许庆瑞, 吕春玲, 张宇, 谢黎雯, 杨爱淑 申请人:哈药集团中药二厂