专利名称：一种改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物及其制备方法，特别是涉及一种以植物中草药提取物为原料制成的药物及其制备方法，尤其是涉及一种以植物中草药提取物为原料制成的改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物及其制备方法。
背景技术：
肥胖是一个医学问题，是一种疾病。已有大量证据表明肥胖症和高血压、高血脂、糖尿病、心脑血管疾病、乳腺癌及女性不孕症等有不同程度的相关性(见图1，其中横坐标是衡量肥胖程度的体质指数BMI，纵坐标是四种疾病的发病风险)。世界卫生组织1997年已正式将肥胖定义为一种疾病，称之肥胖症。肥胖症本身以及与肥胖症相关的疾病已经严重威胁着人类的健康和寿命。随着中国经济的发展和生活方式的西化，中国肥胖症的发生率也逐年上升，北京地区成年人超重及肥胖症患者已超过40％。我国24.5万人群调查结果显示，以BMI(Body Mass Index)大于28.0做为肥胖症诊断标准，全国肥胖人口约7千万。美国现在已有61％的成年人超重，每年有30万人死于由肥胖引起的疾病。我国每年用于减肥和肥胖相关疾病治疗的费用总额约100亿元人民币，美国为1000亿美元。
糖尿病和肥胖症是关系非常密切的两种内分泌代谢性疾病，二者有时互为因果关系。据最新统计，目前全世界糖尿病患者总数约为2.5亿，中国约为5000万。全球糖尿病患者数目正在以很快的速度增长。糖尿病和肥胖症的本质是碳水化合物类、蛋白质类和脂肪类物质代谢失调。这三大类物质在体内是相互转化的，这些转化受到各种酶的调控，酶的活性受到体内各种激素调节，激素的分泌则涉及到体内各种腺体的功能，因此肥胖症、II-型糖尿病也称为内分泌疾病。酶的活性除受到激素调节外，也受到异源物质的调节，如各种酶的抑制剂或激活剂。寻找和特定疾病相关的酶的抑制剂和激活剂，已成为新药开发的重要手段。以美国为代表的西方国家近20年来为减肥药物的开发投入了大量的资金，开发成功了几个有代表性的减肥药(如表1所示)，降糖药物主要有胰岛素制剂、黄酰脲类化合物、双胍类化合物和葡萄糖苷酶抑制剂四类(如表2所示)。
表1世界减肥药物开发情况产品名称化学本质作用机理副作用生产厂商获批情况Sibutramineβ-苯丙胺类抑制食欲口干失眠乏力Knoll Ludwigsh99年获FDA
(西布曲明，曲美、可秀) 物质 批准为处方药Orlistat 细菌脂酶阻断脂类油性便和脂溶性 Nutley99年获FDA(奥利斯他、赛尼克) 抑制剂 吸收维生素缺乏LaRoche 批准为处方药Epherdrine黄嘌呤衍生物 加速代谢心率过速、心降 未获批准Caffeine类Leptin OB基因编码的 抑制食欲肌肉注射局部红 未获批准小分量蛋白质 肿疼痛表2世界降糖药物开发情况产品名称化学本质 作用机理 副作用胰岛素类多肽 直接调节糖代谢低血糖反应、过敏反应、局部皮下反应优降糖 特泌胰 糖适平黄酰脲类 促进胰岛β细胞分泌低血糖反应继发性失效美尼达 克糖利 化合物 胰岛素消化道反应乳酸血症甲福明、苯乙福明双胍类 抑制葡萄糖吸收、促进恶心、呕吐、腹泻化合物 葡萄糖酵解胃肠道反应拜糖平、培欣葡萄糖苷酶抑 抑制碳水化合物类在胃肠道不适、便秘制剂 小肠的吸收中药(天然药物)的减肥功效是肯定的，古今中医典籍中记载的具有减肥降脂作用的中草药就有近百种。以中草药为原料的减肥产品都是以传统的中医药理论为基础的保健食品，一般都存在着剂量较大、剂型不太方便、活性成分不十分明确、现代药理机制不很清楚等问题，这些也是中药现代化所要解决的技术关键。
发明创造内容本发明的目的是提供一种能够有效改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物。
本发明所提供的改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物，包括决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物中的至少两种。
所述决明子提取物为黄酮类化合物和蒽醌类化合物；所述番石榴提取物为多酚类化合物；所述锦灯笼提取物为甙类化合物。
根据决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物互相间的不同配伍，所述药物的组成有以下几种1)由决明子提取物和番石榴提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物番石榴提取物＝1∶0.1-10。
2)由决明子提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物锦灯笼提取物＝1∶0.1-10。
3)由番石榴提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为番石榴提取物锦灯笼提取物＝1∶0.01-100。
4)由决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物番石榴提取物锦灯笼提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10，其中优选为9∶6∶5。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等；必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
本发明的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药物的用量一般为2-50mg/KgBW/day疗程为7至30天。
本发明的第二个目的是提供一种制备上述改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症药物的方法。
改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物的制备方法，包括以下步骤1)用亲水性有机溶剂回流、萃取、酸沉淀的方法，以决明子为原料，制备决明子提取物；用水提取、微滤和超滤分子截留的方法，以番石榴的叶子或果实为原料，制备番石榴提取物；用亲水性有机溶剂回流、柱层析分离的方法，以锦灯笼全草、果实或果皮为原料，制备锦灯笼提取物；2)将决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物中的至少两种进行混合，得到改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物；当所述药物由决明子提取物和番石榴提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物番石榴提取物＝1∶0.1-10；当所述药物由决明子提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物锦灯笼提取物＝1∶0.1-10；当所述药物由番石榴提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为番石榴提取物锦灯笼提取物＝1∶0.01-100；当所述药物由决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物番石榴提取物锦灯笼提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
所述制备决明子提取物时用浓度为40％-80％的乙醇进行回流提取，用碱进行萃取。所述制备番石榴提取时，水提取的温度为85-95℃。所述制备锦灯笼提取物时用浓度为40％-80％的乙醇进行回流提取。
本发明所用的决明子为豆科植物钝叶决明(Cassia obtusifolia L.)的干燥成熟种子，可生用或炒用，又名草决明。功效为清肝明目，润肠通便。可用于治疗头痛眩晕，目赤肿痛，热结便秘。番石榴是石榴科植物番石榴(Psidium guajava L.)的叶子和果实。番石榴性味甘、涩、平，功能为收敛止泻，消炎止血。主治急慢性肠炎、腹泻、小儿消化不良及细菌性痢疾。鲜叶外用治跌打扭伤、外伤出血、臁疮久不愈合等。锦灯笼是茄科植物锦灯笼(Calyx seu fructus P.)的干燥全草、果实和果皮。
上述三种中药的来源非常广泛，世界各地均有分布，为本发明药物的大量、廉价生产提供了保证。
本发明应用化学基因组学的理论与方法，以脂肪细胞分化特异表达基因PPARγ2的表达、脂肪酸合成限速酶FAS活性以及多糖分解酶α-amylase活性为靶点，筛选了100多种植物提取物，获得了本发明的配方；该药物具有抑制α-淀粉酶活性和抑制脂肪酸合成酶活性的作用，动物实验和人群试验证明本发明的配方不但对高脂肥胖大鼠和肥胖人群具有显著的降低体重作用，同时对高血糖小鼠和糖耐量低下人群以及糖尿病患者具有显著的降低餐后血糖和改善糖耐量作用，对肥胖症并发糖尿病患者降低血糖作用明显；同时，未见有头晕、恶心、腹泻、局部不适、胃肠反应、低血糖、乳酸血症、便秘等减肥药类常见的副作用；本发明为我国减肥药物的研发奠定了基础，具有重要的理论和实践意义。
图1为肥胖症与糖尿病及其他疾病之间的关系示意图；图2为决明子提取物的制备工艺；图3为番石榴提取物的制备工艺；图4为锦灯笼提取物的制备工艺；图5为本发明药物对肥胖大鼠的减肥作用曲线；图6为本发明药物对肥胖大鼠的减肥作用曲线；图7为本发明药物对肥胖大鼠的减肥作用曲线；图8为本发明药物对肥胖大鼠的减肥作用曲线。
具体实施例方式
实施例1本发明药物的制备(1)决明子提取物的制备如图2所示，取决明子粉50kg，用800升(500--1000升均可)70％的乙醇进行回流，乙醇提取液浓缩后溶于乙醚，用浓度为10％(5-20％均可)的碳酸氢钠萃取，水溶液用盐酸沉淀，得决明子提取物0.5kg。
(2)番石榴提取物的制备如图3所示，取干燥番石榴叶50kg，用1000kg水在90℃条件下提取2次，提取液2000rpm离心15min，保留上清液，用半透膜进行微滤，上清液用半透膜进行超滤二次，超滤后的上清液经减压浓缩后得到膏粉，经减压干燥，得到番石榴提取物0.5kg。
(3)锦灯笼提取物的制备如图4所示，取锦灯笼全草50kg，800升(500--1000升均可)40％乙醇，在55℃条件下回流提取2hr，得到粗提液，在55℃条件下减压浓缩，得到浓缩液，将浓缩液用AI2O3填充的层析柱进行分离，60％乙醇洗脱，富集液在55℃条件下减压浓缩后冷冻或真空干燥，得到锦灯笼提取物0.5kg。
实施例2决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物的急性毒性实验取昆明小鼠各60只分成3组，每组雌雄各10只，按成人(体重65kg)每人每天2.7g决明子提取物，或番石榴提取物，或锦灯笼提取物服用量计算，折合为每天每公斤体重41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口小鼠灌胃给药，于两周内观察并记录中毒症状及死亡情况，计算LD50。结果证明①未发现中毒症状及死亡情况；②雌、雄性小鼠急性经口LD50均大于41500mg/KGBW。根据《食品安全性毒理学评价程序和方法》中急性毒性分级标准判断，决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物均属无毒类物质。
实施例3本发明药物的减肥效果以重量份数比为9∶6∶5的决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物的药物组合物，按0.3g/人/天、1.0g/人/天和2.7g/人/天三个剂量计算，折合为每天每公斤体重4.6mg、15.4mg和41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口饲喂肥胖大鼠，记录四周内大鼠体重变化，结果如图5所示，表明各种剂量均有减肥效果，其中用药剂量为1.0g/人/天和2.7g/人/天的减肥效果较好，0.3g/人/天的减肥效果一般。
实施例4本发明药物的减肥效果以重量份数比为2∶1的决明子提取物、番石榴提取物的药物组合物，按2.7g/人/天剂量计算，折合为每天每公斤体重41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口饲喂肥胖大鼠，记录四周内大鼠体重变化，结果如图6所示，表明在此剂量下本发明药物具有较好的减肥效果。
实施例5、本发明药物的减肥效果以重量份数比为5∶1的决明子提取物和锦灯笼提取物的药物组合物，按2.7g/人/天剂量计算，折合为每天每公斤体重41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口饲喂肥胖大鼠，记录四周内大鼠体重变化，结果如图7所示，表明此剂量下本发明药物具有较好的减肥效果。
实施例6、本发明药物的减肥效果以重量份数比为2∶3的番石榴提取物和锦灯笼提取物的药物组合物，按2.7g/人/天剂量计算，折合为每天每公斤体重41.5mg，以此剂量扩大100倍一次性经口饲喂肥胖大鼠，记录四周内大鼠体重变化，结果如图8所示，表明此剂量下本发明药物具有较好的减肥效果。
实施例7、本发明药物的降血糖效果将重量份数比为9∶6∶5的决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物，充分混合，填充胶囊。胶囊规格为0号，0.45g/粒。按成人(70kg)每人每天2.7g(6粒)计量，折算成高血糖小鼠的公斤体重剂量，制成混悬液，经口灌胃给药，每天一次，连续21天。测定给药前后小鼠血糖，结果如表3所示，表明可降低约30％的餐后血糖。
表3本发明的药物对小鼠餐后血糖水平的影响分 组 对照组(n＝19) 实验组(n＝20)餐后血糖(mmol/L) 17.12±3.3412.33*±3.05*p＜0.01实施例8、本发明药物的降血糖效果将重量份数比为13∶7的番石榴提取物和锦灯笼提取物，充分混合，填充胶囊。胶囊规格为0号，0.45g/粒。将9例II-型糖尿病患者分成实验组(5例)和对照组(4例)，给药并检测给药前后血糖。按每人每天2.7g(即每日6粒，分3次服用，每次2粒)给药，连续24天。测定给药前后血糖水平，结果如表4所示，表明可降低约26％的II-型糖尿病患者餐后血糖。
表4本发明的药物对II-型糖尿病患者餐后血糖水平的影响分 组 对照组(n＝4)实验组(n＝5)餐后血糖(mmol/L) 15.4±2.1 11.5*±3.0*p＜0.0权利要求
1.一种改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物，包括决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物中的至少两种。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述决明子提取物为黄酮类化合物和蒽醌类化合物；所述番石榴提取物为多酚类化合物；所述锦灯笼提取物为皂甙类化合物。
3.据权利要求1或2述的药物，其特征在于所述药物由决明子提取物和番石榴提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物∶番石榴提取物＝1∶0.1-10。
4.据权利要求1或2所述的药物，其特征在于所述药物由决明子提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物∶锦灯笼提取物＝1∶0.1-10。
5.据权利要求1或2所述的药物，其特征在于所述药物由番石榴提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为番石榴提取物∶锦灯笼提取物＝1∶0.01-100。
6.据权利要求1或2所述的药物，其特征在于所述药物由决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物组成，它们的重量份数比为决明子提取物∶番石榴提取物∶锦灯笼提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
7.改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物的制备方法，包括以下步骤1)用亲水性有机溶剂回流、萃取、酸沉淀的方法，以决明子为原料，制备决明子提取物；用水提取、微滤和超滤分子截留的方法，以番石榴的叶子或果实为原料，制备番石榴提取物；用亲水性有机溶剂回流、柱层析分离的方法，以锦灯笼全草、果实或果皮为原料，制备锦灯笼提取物；2)将决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物中的至少两种进行混合，得到改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物；当所述药物由决明子提取物和番石榴提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物∶番石榴提取物＝1∶0.1-10；当所述药物由决明子提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物∶锦灯笼提取物＝1∶0.1-10；当所述药物由番石榴提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为番石榴提取物∶锦灯笼提取物＝1∶0.01-100；当所述药物由决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物组成时，它们的重量份数比为决明子提取物∶番石榴提取物锦灯笼提取物＝1∶0.1-10∶0.1-10。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述制备决明子提取物时用浓度为40％-80％的乙醇进行回流提取，用碱进行萃取。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述制备番石榴提取时，水提取的温度为85-95℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述制备锦灯笼提取物时用浓度为40％-80％的乙醇进行回流提取。
全文摘要
本发明公开了一种改善糖耐量和治疗糖尿病及肥胖症的药物。本发明所提供的药物包括决明子提取物、番石榴提取物和锦灯笼提取物中的至少两种。本发明应用化学基因组学的理论与方法，从中国传统中药中提取了具有抑制α－淀粉酶活性和抑制脂肪酸合成酶活性的有效成分，经动物实验证明安全无副作用，具有显著的减肥效果，同时对肥胖症并发糖尿病患者具有降低血糖的作用，为我国减肥药物的研发奠定了基础，具有重要的理论和实践意义。
文档编号A61P3/00GK1548142SQ0313665
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月22日 优先权日2003年5月22日
发明者张崇本 申请人:北京大学