专利名称：含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗感冒、含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的药物新剂型，特别是涉及一种含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊。
背景技术：
布洛芬为苯丙酸类非甾体抗炎药，它是在研究某些植物生长激素的抗炎特性的基础上发展起来的，具有镇痛、退热和消炎作用，除用于治疗各种风湿和类风湿关节炎外，适用于解除和缓解轻度至中等程度的多种疼痛，如感冒引起头痛、四肢酸痛，其它如牙痛、痛经、术后疼痛等，关于本品的镇痛、消炎作用的机制尚未阐明，可能是通过抑制前列腺素或其它递质合成而在炎症组织局部发挥作用，由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制，使组织局部的感觉冲动减少，痛觉受体敏感性降低。
盐酸伪麻黄碱为肾上腺素受体激动药，它具有选择性收缩血管作用，主要收缩上呼吸道血管，消除鼻咽部粘膜充血、肿胀、减轻鼻塞等症状。本品对全身血管作用、血压、心率影响小，对中枢神经有轻微的兴奋作用。
利用布洛芬的镇痛、消炎、解热作用和盐酸伪麻黄碱的选择性收缩血管作用，制成复方制剂，充分发挥二者的互补作用，可消除或减轻感冒症状。目前国内外市场已有很多含布洛芬和盐酸伪麻黄碱的感冒药生产如布洛伪麻胶囊、复方布洛伪麻缓释片、布洛伪麻分散片、布洛伪麻片、布洛伪麻颗粒等，它们均可缓解因感冒或过敏性鼻炎引起的发热、头痛、咽喉痛、四肢酸痛、关节痛、鼻塞、流涕、打喷嚏等症状，但是上述药物采用片剂或硬胶囊剂，与近年来新发展的新剂型--软胶囊相比，生物利用率低、吸收慢、作用时间长，而目前还未见有将布洛芬和盐酸伪麻黄碱利用生理学可以接受的溶剂系统增溶制成软胶囊剂的技术存在。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种生物利用度高、吸收快、作用迅速的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊。
本发明的技术方案为一种含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，由明胶囊壳和囊壳中的内容物组成，其特征在于内容物包括(d)20-30％的布洛芬和盐酸伪麻黄碱混合物，其中布洛芬与盐酸伪麻黄碱的重量配比为20∶3；(e)0-20％的水；(f)溶剂体系；上述水的优选比例为1-10％；
上述溶剂体系为下述(a)、(b)和(c)的混合物(d)聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；(e)聚山梨酸酯(吐温)、聚甘油油酸酯、二甘醇单乙基酯中或氢化蓖麻油聚氧乙烯醚；(f)丙二醇、丙三醇(甘油)或聚维酮；所述聚山梨酸酯为聚氧乙烯山梨醇单油酯酸(吐温80)或聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯(吐温20)；上述甘油或丙二醇的质量百分比为内容物的4～12％；聚维酮的质量百分比为内容物的1～20％；上述聚乙二醇的分子量为200到100000；上述溶剂体系中还含有碱性物质，其OH-为布洛芬酸根离子的0.05-1.5倍；上述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或醋酸铵。
上述聚甘油油酸酯在法国Gattefosse公司以Plurol Oleique为商品名出售。甘油辛酸酯/癸算酯在这家公司以Labrasol为商品名出售。这家公司也出售二甘醇单乙基酯，商品名为Transcutol。聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)可从BASF购得，常用的泊洛沙姆L62的分子式为HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)a，其中a＝7，b＝30，c＝7，而另一种常用的泊洛沙姆材料是Synperonic L64，a＝20，b＝23，c＝20。
上述甘油或丙二醇的质量百分比最好为4～12％。聚维酮在溶液中的质量百分比为1～20％。平均分子量在大约10,000和大约100,000之间的聚维酮有很多的优点。使用的聚乙二醇的分子量为200到100,000。一旦制成了适当的溶液，就可以装进与旋转钢模同样大小的胶囊壳中。作为选择，半固体或固体溶液可以装入硬胶囊或是软胶囊中。
本发明利用软胶囊所具有生物利用率高，吸收快，作用迅速的特点，将布洛芬和盐酸伪麻黄碱用溶剂溶解，制成合适的溶液后装入软胶囊壳中制成。由于本品为软胶囊剂，内含液态均相基质，与水可以相互溶解，因此具有高生物利用度，吸收快，作用迅速的特点。另外，本发明还在溶剂中添加碱性物质，其产生的氢氧根能使部分布洛芬离子化并以盐和游离形式存在于溶液中，从而增强布洛芬的溶解度，也使布洛芬对胃肠道的刺激性大大降低。
如表1所示，本发明制备的软胶囊中布洛芬释放明显比从市售糖衣丸和含对比溶液胶囊中释放快的多。而且，布洛芬从对比制剂中的释放达到一个停滞状态，两小时后累积释放百分率不足48％，然而本发明的软胶囊，其布洛芬的累积释放百分率达100％，其盐酸伪麻黄碱的释放速度比市售的盐酸伪麻黄碱片的释放速度略快一些，说明本发明的优点主要体现在对布洛芬的溶出度增加上。
表1本发明之一的软胶囊的溶出度与市售片的溶出度比较
具体实施方式
实施例1在70～80℃条件下，将下述成分混合并搅拌均匀PEG400(聚乙二醇400)270.0g氢化蓖麻油聚氧乙烯醚 1.009g丙二醇，NF 6.12g混合物冷却至50℃后，将90.00g布洛芬和1.35g盐酸伪麻黄碱分次加入，同时搅拌；待溶液冷却至室温，装入适当大小软胶囊中；上述0.9g溶液约含有200mg布洛芬和30mg的盐酸伪麻黄碱。
实施例2将下列成分混合于烧瓶中并搅拌均匀，烧瓶置于55～65℃水浴中。
PEG400(聚乙二醇400)5.000g聚山梨酸酯(吐温80) 1.009g丙二醇，NF 1.004g纯化水 0.5ml混合物冷却至55℃后，边搅拌边加入0.530g醋酸铵、5.007g布洛芬和0.75g盐酸伪麻黄碱。烧瓶底部会有一些醋酸铵晶体，但过夜后渐溶解。溶液澄清后装入软胶囊中。
实施例3按照下表中表明的量配制布洛芬和盐酸伪麻黄碱的溶液，mg。
PEG 400(聚乙二醇400)150.0mg吐温-80(聚山梨酸酯) 150.0mg50％KOH水溶液 10.4mg甘油(丙三醇)10.0mg水 3.1mg布洛芬 100.0mg盐酸伪麻黄碱15.0mg
上述溶液装入明胶软胶囊中即可。
实施例4在在60℃条件下将下述成分混合并搅拌均匀聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物1500391.24g氢化蓖麻油聚氧乙烯醚 39.2g丙二醇(NF) 9.00g然后将90.00g布洛芬和13.5g盐酸伪麻黄碱分次加入，同时搅拌。将溶液冷却至室温，然后装入合适大小的软胶囊中。
权利要求
1.一种含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，由明胶囊壳和囊壳中的内容物组成，其特征在于内容物包括(a)20-30％的布洛芬和盐酸伪麻黄碱混合物，其中布洛芬与盐酸伪麻黄碱的重量配比为20∶3；(b)0-20％的水；(c)溶剂体系。
2.根据权利要求1所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述水的优选比例为1-10％。
3.根据权利要求1所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述溶剂体系为下述(a)、(b)和(c)的混合物(a)聚乙二醇或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物；(b)聚山梨酸酯(吐温)、聚甘油油酸酯、二甘醇单乙基酯中或氢化蓖麻油聚氧乙烯醚；(c)丙二醇、丙三醇(甘油)或聚维酮。
4.根据权利要求3所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于所述聚山梨酸酯为聚氧乙烯山梨醇单油酯酸(吐温80)或聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯(吐温20)。
5.根据权利要求3所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述甘油或丙二醇的质量百分比为内容物的4～12％；聚维酮的质量百分比为内容物的1～20％。
6.根据权利要求1或3所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述聚乙二醇的分子量为200到100000。
7.根据权利要求1或3所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述溶剂体系中还含有碱性物质，其OH-为布洛芬酸根离子的0.05-1.5倍。
8.根据权利要求7所述的所述的含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊，其特征在于上述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾或醋酸铵。
全文摘要
本发明涉及一种含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱的液态软胶囊；本发明是将布洛芬和盐酸伪麻黄碱用溶剂溶解，制成合适的溶液后装入囊壳中制成软胶囊；由于本品为软胶囊剂，内含液态均相基质，与水可以相互溶解，因此具有高生物利用度，吸收快，作用迅速的特点，本发明还在溶剂中添加碱性物质，其产生的氢氧根能使部分布洛芬离子化并以盐和游离形式存在于溶液中，从而增强布洛芬的溶解度，也使布洛芬对胃肠道的刺激性大大降低。
文档编号A61P29/00GK1483403SQ0314409
公开日2004年3月24日 申请日期2003年7月25日 优先权日2003年7月25日
发明者冯金惠 申请人:宁夏元康医药新技术有限公司