专利名称：口服曲美苄胺剂型和方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和控制温血动物尤其是人中的恶心和/或呕吐的口服曲美苄胺组合物和方法。
背景技术：
恶心和呕吐过程受位于呕吐中枢的化学感受器触发区(“CTZ”)调控。呕吐中枢位于髓质内。化学感受器触发区是主要的呕吐触发器。由于化学感受器触发区必须首先刺激呕吐中枢以引起呕吐，所以化学感受器触发区本身不能引起呕吐。
另外，有几种受体如5-HT3、D2、H1、Ach和阿片受体位于化学感受器触发区、呕吐中枢和胃肠道内，当它们受神经递质如血清素(5-HT3)、多巴胺(D2)、组胺(H1)、乙酰胆碱(Ach)和阿片样物质(阿片)刺激时，能引发恶心和呕吐通道。
一旦呕吐中枢受刺激，呕吐反应的最初表现通常包括恶心，其中胃的伸缩性(tone)降低，胃蠕动减弱或停止，并且增加了十二指肠和上部空肠的伸缩性，使得它们的内含物回流。最终，胃上部松弛而幽门紧缩，并且隔膜和腹肌的协同收缩导致胃内含物的排出。参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，9thEdition，McGraw-Hill Health Care Divisions，New York，第928页(1995)。
在手术后患者和正进行化疗和放射治疗的人群中，恶心和呕吐是常见的症状。在妊娠期间和遭受胃肠炎、尿毒症、电解液和内分泌紊乱痛苦的人群中或在施用了其它化学催吐药的人群中，恶心和呕吐也是常见的。除了这些由血液携带的催吐物质外，也可由传入的刺激如运动、疼痛、心理状态、有触觉的咽部冲动、膨胀、颅内压力和迷路障碍引起人的恶心和呕吐。
盐酸曲美苄胺是从大约20世纪60年代起就可在市场上买到的处方药。它被用于治疗和控制恶心和呕吐。盐酸曲美苄胺就是N-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，它的分子量为约424.93。盐酸曲美苄胺的化学结构为(CH3)2N-CH2CH2OCH2NHCOCH3OCH3OCH3O·HCl或 根据美国食品药物管理局(FDA)，盐酸曲美苄胺对手术后恶心和呕吐以及胃肠炎伴随的恶心有效，其通常被开药给患“流感”和其它疾病或病症的患者。据信，曲美苄胺能通过(1)抑制延髓内化学感受器触发区的催吐刺激(其中催吐刺激通过延髓被传送到呕吐中枢)和(2)拮抗D2多巴胺和5-HT3血清素受体来控制或减轻恶心和呕吐。虽然盐酸曲美苄胺已被广泛应用了很多年，但FDA批准的仅有的途径和剂型为100mg和250mg胶囊；100mg和200mg栓剂；和在2ml安瓿和预装填注射器和20ml小瓶的100mg/ml注射剂。注射剂型仅用于肌内给药；不建议其在静脉内使用。
盐酸曲美苄胺通常的口服剂量为每天3或4次，每次服用1个胶囊(100mg或250mg)，这由医生来决定。建议的直肠剂量为每天3或4次，每次插入直肠内1个栓剂(100mg或200mg)，这由医生来决定。建议的注射剂量为每天3或4次，每次2ml(200mg)，肌内给药。给药后，据信大约30％-50％的药物在48至72小时内无变化地由尿液排出。已报道了控制恶心和呕吐的盐酸曲美苄胺的时/效曲线开始时高峰时 持续期口服10-40min未知 3-4小时肌内15-35min未知 2-3小时直肠10-40min未知 3-4小时投放于市场的大多数处方药都被赋予商品名(也称为专利商品名、商标名或专用名)以将它们区分为由特定生产商生产并专有地在市场上销售的药物。在美国，这些名称通常被注册为专利局商标；这给予注册人在名称使用方面的某些合法权利。可为包含单一活性成分的含有或不含有添加剂的产品注册商品名。
盐酸曲美苄胺也是如此。由于它在几十年前就作为处方药引入市场，所以已以多种商业名在市场上销售盐酸曲美苄胺，例如Arrestin、Benzacot、Brogan、Stemetic、Tebamide、Tegamide、T-Gen、Ticon、Tigan_、Tiject-20、Triban、Tribenzagan和Trimazide。
最广泛认可的盐酸曲美苄胺商业名之一是Tigan_。它已以胶囊、栓剂和注射剂型使用。用于口服使用并具有不透明蓝色套和不透明白色体的每个Tigan_胶囊含有等于100mg或250mg的盐酸曲美苄胺。每个Tigan_胶囊还包括FD&C蓝No.1、FD&C红No.3、乳糖、硬脂酸镁、淀粉和二氧化钛作为惰性成分。每个Tigan_栓剂在与聚山梨醇酯80、白蜡和丙二醇单硬脂酸酯混合的基质中含有100mg或200mg的盐酸曲美苄胺和2％的苯佐卡因。用于肌内注射的每个2mL Tigan_安瓿含有200mg的盐酸曲美苄胺，并混有0.2％的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，1mg柠檬酸钠和0.4mg柠檬酸作为缓冲剂，并用氢氧化钠将pH调到约5.0。用于肌内注射的每个Tigan_多次剂量瓶每毫升含有100mg盐酸曲美苄胺，并混有0.45％苯酚作为防腐剂，0.5mg柠檬酸钠和0.2mg柠檬酸作为缓冲剂，并用氢氧化钠将pH调到约5.0。每个Tigan_一次性注射器每2毫升含有200mg盐酸曲美苄胺，并混有0.45％苯酚作为防腐剂，1mg柠檬酸钠和0.4mg柠檬酸作为缓冲剂，0.2mg乙二胺四乙酸二钠作为稳定剂，并用氢氧化钠将pH调到约5.0。
但是，在1979年，FDA在日期为1979年1月9日的Federal Register上公布通告，告知公众含有100mg和250mg的曲美苄胺胶囊不能近似生物等效于200毫克肌内剂量，而且不能获得有效治疗或控制恶心和呕吐所需的血浆水平。FDA在1月9日的通告中还告知公众含有100mg和250mg的曲美苄胺胶囊必须分别重新配制到200mg和400mg，以获得近似于200毫克肌内剂量的生物等效性。更具体地说，1979年1月9日的Federal Register上的FDA通告声明本通告...声明，为获得这些药物制品的有效血浆水平，需要200毫克肌内剂量或400毫克口服剂量，因此作为胶囊剂型销售条件的一部分，目前含有100毫克或250毫克的胶囊必须分别重新配制到200mg或400mg，...
口服和肠道外施用曲美苄胺不具有生物等效性。400毫克曲美苄胺的口服剂量产生近似等效于200毫克肌内剂量的血浆水平。口服施用曲美苄胺的系统生物利用度为肌内施用药物的生物利用度的约60％，这可能是由于吸收慢和肝新陈代谢快(首过效应)。这种差异通过口服给药后与肠道外给药后相比而得的峰值血液水平降低和血浆浓度曲线下的面积减小得到证实。
尽管这个FDA通告公布于23年前，但现在仍没有近似生物等效于200毫克肌内剂量或能获得有效血浆水平以治疗或控制恶心和呕吐的口服曲美苄胺剂量。另外，现在也没有近似生物等效于100毫克肌内剂量或能获得有效血浆水平以治疗或控制儿科患者恶心和呕吐的儿科口服曲美苄胺剂量。考虑FDA已决定含有100毫克和250毫克曲美苄胺的胶囊必须重新配制的事实，因而存在对近似生物等效于或超过200毫克肌内剂量的口服曲美苄胺剂量的明确需求，即其能获得有效的血浆水平用于治疗和控制恶心和/或呕吐，尤其是手术后恶心和呕吐以及与胃肠炎相关的恶心，这些指征已被FDA批准。还存在对近似生物等效于或超过100毫克肌内剂量的儿科口服曲美苄胺剂量的明确需求，即其能获得有效的血浆水平用于治疗和控制儿科患者的恶心和/或呕吐。
发明概述本发明通过发明用于治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿童)的恶心和/或呕吐的新型口服曲美苄胺组合物和方法克服并减少了曲美苄胺技术中的上述缺点和不利之处。
一般而言，本发明的口服曲美苄胺组合物和方法至少与FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。换句话说，本发明的口服曲美苄胺组合物和方法能获得有效的血浆(暴露量)水平用于治疗和控制恶心和/或呕吐，该水平至少近似等于或大于以200mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型获得的那些血浆(暴露量)水平。此外，口服给药后，本发明的口服曲美苄胺组合物和方法能以与肌内(I.M.)剂型非常接近的速度达到最大浓度并消除曲美苄胺。
已非常令人惊奇地发现，约300mg曲美苄胺的口服剂量独特地近似生物等效于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型，而约400mg曲美苄胺的口服剂量却不具有该生物等效。尽管FDA于1979年在Federal Register上公布了通告，但还是非常出乎意料地发现，约400mg曲美苄胺口服剂量的生物等效性(PK)参数独特地比200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的相应生物等效性(PK)参数近似大至少约20％。
更具体地说，已令人惊奇地发现，施用200mg I.M.注射剂和含有约300mg的胶囊后的平均最大浓度Cmax是相当的，200mg I.M.注射剂和300mg胶囊的平均±SD最大血浆曲美苄胺浓度分别为3728.79±997.385mcg/L和3816.94±1355.016mcg/L。但是，在施用4×100mg胶囊和含有约400mg的胶囊后，平均Cmax比施用200mg I.M.注射剂后的平均Cmax大近似39％，4×100mg胶囊和400mg胶囊的平均±SD最大血浆曲美苄胺浓度分别为5197.73±1534.570mcg/L和5211.23±1788.106mcg/L。
还令人惊奇地发现，200mg I.M.注射剂和含有约300mg的胶囊的暴露量度AUC最后和AUC0-初始是相当的，这可由AUC最后和AUC0-初始的平均±SD值来证明，200mg I.M.注射剂和300mg胶囊的AUC最后分别为10123.78±1708.292mcg*hr/L和9460.65±2429.683mcg*hr/L，AUC0-初始分别为10465.00±1807.731mcg*hr/L和10218.11±2690.333mcg*hr/L。在施用4×100mg胶囊和含有约400mg的胶囊后，平均AUC最后和AUC0-初始分别比施用200mg I.M.注射剂后的平均AUC最后和AUC0-初始大近似20％，4×100mg胶囊和400mg胶囊的AUC最后的平均±SD值分别为12426.04±3335.331mcg*hr/L和12667.77±3433.118mcg*hr/L，AUC0-初始的平均±SD值分别为13493.38±3694.251mcg*hr/L和13647.39±3760.144mcg*hr/L。
此外，还令人惊奇地发现，所有剂型的消除半衰期T1/2类似，200mgI.M.、300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊的平均±SD值分别为6.8±1.74小时、7.8±2.37小时、7.4±2.02小时和8.0±2.32小时。
因此，当对温血动物尤其是人口服给药时，本发明独特的口服曲美苄胺剂型和方法在治疗和控制恶心和/或呕吐时至少在提高药物生物利用度、血浆(暴露量)水平和效力方面产生显著优于至今使用的口服曲美苄胺剂型所得到的结果。
尽管本发明考虑了任何口服曲美苄胺剂型如胶囊、囊片、片剂、粉剂和液体制剂，和与FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂至少同样有效的浓度，但优选的口服曲美苄胺剂型为胶囊形式，并且剂量浓度在约300mg至约400mg、或更高的范围内，例如325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等。
根据本发明，尤其优选的口服曲美苄胺剂型为含有约300mg曲美苄胺的胶囊，当对温血动物尤其是人口服给药时，其近似生物等效于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
为了说明本发明的口服曲美苄胺剂型在效力方面至少近似生物等效于或优于FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型，以及在效力方面优于迄今市售的口服曲美苄胺剂型，在下表1中报告了测定的平均PK参数和估计的平均PK参数。具体地说，在下表1中比较了FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型和剂量浓度为约300mg和约400mg的本发明口服曲美苄胺剂型的测定的平均PK参数，和剂量浓度为约325mg、约350mg、约375mg剂量的本发明口服曲美苄胺剂型的估计的平均PK参数。
表1.平均PK参数Cmax(mcg/L) Tmax(hr)AUC0-初始FAUC0-初始(mcg*hr/L)200mgI.M. 3728.79 0.54 10465.00 N/A测定值300mg CAP 3816.94 0.78 10218.11 0.65测定值325mg CAP 4165.51 0.76 11075.41 0.65估计值350mg CAP 4514.09 0.76 11932.71 0.65估计值375mg CAP 4862.66 0.76 12790.00 0.65估计值400mg CAP 5211.23 0.73 13647.30 0.65测定值儿科100mgI.M. 1864.40 0.54 5232.50 N/A测定值120mg CAP 1908.47 0.78 5109.06 0.65估计值125mgCAP 1961.48 0.78 5250.97 0.65估计值130mg CAP 2014.50 0.78 5392.89 0.65估计值140mg CAP 2120.52 0.78 5676.73 0.65估计值150mgCAP 2226.55 0.78 5960.56 0.65估计值160mg CAP 2332.57 0.78 6244.40 0.65估计值175mg CAP 2491.61 0.78 6670.16 0.65估计值180mg CAP 2544.63 0.78 6812.07 0.65估计值200mg CAP 2756.68 0.78 7379.75 0.65估计值另外，还据信，本发明的儿科口服曲美苄胺组合物和方法与以约100mg剂量施用的FDA批准的盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型至少同样有效。也就是说，据信本发明的儿科口服曲美苄胺组合物和方法能获得有效的血浆(暴露量)水平，以用于治疗和控制儿科患者的恶心和/或呕吐，该水平至少近似等于以约100mg剂量施用的FDA批准的盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型所达到的那些血浆(暴露量)水平。此外，据信本发明的约120mg曲美苄胺的儿科口服剂量独特地近似生物等效于以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
作为儿科生物等效性的证据，本发明曲美苄胺的约120mg口服儿科剂量的估计的平均PK参数相当于以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg肌内(I.M.)盐酸曲美苄胺注射剂型的平均PK参数。参见上面表1。更具体地说，本发明曲美苄胺的约120mg儿科口服剂量的估计的平均最大浓度Cmax为约1908.47mcg/L，而以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的平均最大浓度Cmax为约1864.40mcg/L。另外，以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型和含有约120mg的胶囊的平均Tmax(小时)和平均AUC0-初始(mcg*hr/L)是相当的。根据上面表1，以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的平均Tmax(小时)和AUC最后值分别为约0.54小时和约5232.50mcg*hr/L，本发明曲美苄胺的约120mg儿科口服剂量的估计的平均Tmax(小时)和AUC0-初始(mcg*hr/L)分别为约0.78小时和约5109.06mcg*hr/L。
因此据信，当对儿童口服给药时，本发明独特的儿科口服曲美苄胺剂型和方法在治疗和控制儿科患者恶心和/或呕吐中至少在提高药物生物利用度、血浆(暴露量)水平和效力方面产生显著优于或大于此前使用的儿科口服曲美苄胺剂型所得到的结果。此外，尽管本发明考虑了任何儿科口服曲美苄胺剂型如胶囊、囊片、片剂、粉剂和液体制剂，和至少与以约100mg剂量施用的FDA批准的盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效的任何浓度，如120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mg和240mg儿科口服浓度，但尤其优选的儿科口服曲美苄胺剂型为胶囊形式，并且剂量浓度为约120mg曲美苄胺，其近似生物等效于以约100mg剂量施用的FDA批准的盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
另外，根据本发明，口服曲美苄胺剂型能稳定存储至少约24个月或更长，并几乎(如果不是完全的话)不含杂质如三甲氧基苯甲酸和曲美苄胺氧化产物。
本发明还考虑了治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿童)中的恶心和/或呕吐的方法。根据本发明，口服施用口服曲美苄胺剂型以治疗和控制恶心和/或呕吐，优选以胶囊形式，如单一胶囊或其它单一口服剂型，遵循处方医师按照需要每天三或四次。该方法还考虑以一定的剂量浓度口服施用本发明的曲美苄胺剂型，优选以胶囊形式，如单一胶囊或其它单一口服剂型，按照需要每天三或四次，以便达到近似相当于或超过分别在成人中以约200mg剂量或在儿童中以约100mg剂量施用的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的血浆(暴露量)水平，以治疗和控制成人和儿童的恶心和/或呕吐。
还是根据本发明，按如下口服施用儿科口服曲美苄胺剂型，优选以胶囊形式，如单一胶囊或其它单一口服剂型重30至90磅的儿童遵循处方医师，按照需要每日三次或每日四次，每次1或2个儿科浓度胶囊，如120mg等。
本发明还考虑指导患者治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿科患者)中恶心呕吐的方法。根据本发明，指导患者服用本发明的口服曲美苄胺剂型以治疗和控制恶心和/或呕吐，优选以胶囊形式，如单一胶囊或其它单一口服剂型，按照需要每日3或4次。还是根据本发明，指导患者以一定的剂量浓度服用本发明的口服曲美苄胺剂型以治疗和控制成人和儿童的恶心和/或呕吐，优选以胶囊形式，如单一胶囊或其它单一口服剂型，按照需要每日3或4次，以便得到近似相当于或超过分别在成人中以约200mg剂量或在儿童中以约100mg剂量施用的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的血浆(暴露量)水平。
因此，本领域的那些熟练技术人员现在应清楚，本发明考虑在治疗和控制温血动物尤其是人的恶心和/或呕吐时至少近似生物等效于或超过200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的具有任意剂型和任意浓度的任意口服曲美苄胺剂型。本领域的那些熟练技术人员现在还应清楚，本发明还考虑至少近似生物等效于或超过以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的具有任意剂型和任意浓度的任意儿科口服曲美苄胺剂型，以治疗和控制儿童的恶心和/或呕吐。
另外，可通过使曲美苄胺与任何合适的药物赋形剂如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、二代磷酸钙和微晶纤维素混合形成混合物来配制本发明的口服曲美苄胺组合物，然后使用其生产口服剂型，如胶囊、片剂、囊片、粉剂或液体制剂。
因此，本发明的一个目的是提供新口服剂型和方法，其能克服现有技术中的缺点并能充分满足对口服曲美苄胺剂型的迫切和未实现的需求。
本发明的另一个目的是提供能递送有效量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，从而充分满足现有技术中的紧迫需要。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能达到至少近似等于或大于由FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型所得血浆(暴露量)水平的血浆(暴露量)水平。另外，本发明的一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的儿科口服剂型和方法，所述量能达到至少近似等于由约100mg剂量的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型所得血浆(暴露量)水平的血浆(暴露量)水平。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，其中在治疗和控制温血动物尤其是人的恶心和/或呕吐时所述量至少与200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量独特地近似生物等效于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的儿科口服剂型和方法，所述量至少与以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效，以治疗和控制儿童的恶心和/或呕吐。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的儿科口服剂型和方法，所述量独特地近似生物等效于以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能用于有效地治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿科患者)内由血液携带的催吐物质或由传入刺激引起的恶心和呕吐。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能用于有效地治疗和控制手术后患者的呕吐和恶心，并可用于有效地治疗和控制胃肠炎引起的恶心。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能用于有效地治疗和控制化疗引起的呕吐和恶心。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能用于有效地治疗和控制放射治疗引起的呕吐和恶心。
本发明的另一个目的是提供能递送下述量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量能被立即释出以给需要治疗的温血动物尤其是人(包括儿童)提供即时的止吐和止恶心治疗。
本发明的另一个目的是提供能以被温血动物尤其是人(包括儿童)口服的胶囊形式提供的口服止吐和止恶心曲美苄胺剂型，以用于治疗和控制恶心和/或呕吐。
本发明的另一个目的是提供能递送有效量的止吐和止恶心的曲美苄胺的口服剂型和方法，所述量为安全的且具有很好的耐受性。
可从下面为说明而选择的并用附图显示的本发明实施方案的详细描述、详细说明和实施例中更好地理解和认识本发明的这些和其它目的、特征和优点。因此应理解，描述本发明的具体实施方案仅是示例性的，不应被看作是对本发明的限制。
附图简述考虑本发明的以下详细描述并结合附图，其描述了优选和示例性的实施方案，本发明的上述和其它目的、优点和特征以及实现它们的方式将变得更显而易见，其中
图1为根据本发明的含有约300mg盐酸曲美苄胺并混合有乳糖、硬脂酸镁和淀粉的口服胶囊的溶解曲线图。
发明详述为了描述和提供对本发明和其许多附带优点的更完全的理解，所给出的以下详细描述涉及用于治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿童)的恶心和呕吐的新型口服曲美苄胺组合物和方法。
可使用曲美苄胺的任何药物可接受形式，即其游离碱或药物可接受盐，如盐酸曲美苄胺、氢溴酸曲美苄胺、醋酸曲美苄胺、水合曲美苄胺、甲磺酸曲美苄胺等。
通过将曲美苄胺配制为包括系统治疗上有效的止恶心或止吐量的曲美苄胺以及其无毒的药物可接受口服载体的口服剂型，从而便利地给温血动物口服施用曲美苄胺以引发系统治疗性的止恶心或止吐应答。如前所述，可以游离碱的形式或以药物可接受盐的形式使用曲美苄胺。合适的无毒的药物可接受口服赋形剂或载体如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、二代磷酸钙和微晶纤维素对口服药物制剂领域的那些技术人员来说是显而易见的。对那些非本领域的技术人员，可参考2000年第20版题为“Remington’s Pharmaceutical Sciences”的教科书，该文献全文引入本文以供参考。应认识到，合适载体的选择取决于所选择的或需要的具体口服剂型的确切性质，即曲美苄胺是否被配制成口服胶囊、口服片剂、口服囊片、口服液体制剂或其它口服剂型。根据本发明的优选口服剂型为含有曲美苄胺尤其是盐酸曲美苄胺并混合有乳糖、硬脂酸镁和淀粉作为药物赋形剂的胶囊。因此应认识到，本发明预见了使用任何形式的曲美苄胺和任何合适的药物赋形剂来生产口服曲美苄胺剂型以实现本发明的目的。
本领域中的那些技术人员可意识到，曲美苄胺的系统治疗上有效的止恶心或止吐量可随患者的年龄、大小、重量和总体身体条件而变化。典型地，剂量水平更类似于静脉内给药的期望剂量水平，而不是其它给药方法如口服、直肠或皮下目前使用的剂量水平。
对于实际情况，通常以剂量单元形式制备选定的治疗组合物以含有系统治疗上有效量的曲美苄胺。在具体情况下，可使用剂量单元的一部分或多剂量单元。典型地，可制备剂量单元以在每个胶囊或其它口服单元剂型中递送至少约300mg至约400mg或更多曲美苄胺(如300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等)，这些是组合物的优选形式。对于儿童，可制备剂量单元以在每个胶囊或其它口服单元剂型中递送至少约120mg至约200mg或更多的曲美苄胺(如125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mg、240mg等)，这些是儿科组合物的优选形式。
下面表2中描述了本发明典型的口服曲美苄胺胶囊剂型。表2中列出的每种口服曲美苄胺剂型的列举数量为近似数量，并基于下面实施例V中表7中记载的标准生产配方。
表2.口服曲美苄胺剂型每个胶曲美苄胺胶囊 盐酸曲美 乳糖 硬脂酸镁 淀粉浓度苄胺 囊重量300mg 0.3029g 0.0432g 0.0060g 0.0918g 0.4440g325mg 0.3282g 0.0468g 0.0065g 0.0995g 0.4810g350mg 0.3535g 0.0504g 0.0070g 0.1071g 0.5180g375mg 0.3878g 0.0540g 0.0075g 0.1148g 0.5550g400mg 0.4039g 0.0576g 0.0080g 0.1224g 0.5920g425mg 0.4292g 0.0612g 0.0085g 0.1301g 0.6290g450mg 0.4545g 0.0648g 0.0090g 0.1377g 0.6660g儿科浓度120mg 0.1212g 0.0173g 0.0024g 0.0367g 0.1776g125mg 0.1262g 0.0180g 0.0025g 0.0383g 0.1850g130mg 0.1313g 0.0187g 0.0026g 0.0398g 0.1924g140mg 0.1414g 0.0202g 0.0028g 0.0428g 0.2072g150mg 0.1515g 0.0216g 0.0030g 0.0459g 0.2220g160mg 0.1616g 0.0230g 0.0032g 0.0490g 0.2368g175mg 0.1767g 0.0252g 0.0035g 0.0536g 0.2590g180mg 0.1818g 0.0259g 0.0036g 0.0552g 0.2664g200mg 0.2020g 0.0288g 0.0040g 0.0612g 0.2960g220mg 0.2222g 0.0317g 0.0044g 0.0673g 0.3256g240mg 0.2424g 0.0346g 0.0048g 0.0735g 0.3552g如上所述，本发明的口服曲美苄胺组合物和方法至少与FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。本发明的口服曲美苄胺组合物和方法不仅能达到至少近似等于由FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型达到的血浆(暴露量)水平，而且口服和肌内(I.M.)注射剂型达到最大浓度并消除曲美苄胺的时间类似。另外，本发明口服制剂的约300mg曲美苄胺的口服剂量独特地近似生物等效于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
还是如上所述，本发明的儿科口服曲美苄胺组合物和方法至少与以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。本发明的儿科口服曲美苄胺组合物和方法不仅能达到至少近似等于或大于由以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型达到的血浆(暴露量)水平，而且口服和肌内(I.M.)注射剂型达到最大浓度并消除曲美苄胺的时间类似。另外，本发明的口服制剂的约120mg曲美苄胺的儿科口服剂量独特地近似生物等效于以约100mg剂量施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
对于术语“生物等效的”、“生物等效性”和“生物等价性”，它们在本文中可互换地使用，以描述在类似实验条件下研究时表现出相当的生物利用度的药物等效产品。本文所使用的这些术语还与U.S.Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984，包括§550(j)(7)(B)和21CFR§320.24所列条件中对这些术语给出的定义和概念保持一致，该文献全文引入本文以供参考。
因此，本文使用的“生物等效性”是指相同药物物质从两种或多种药物产品或剂型中的等效释出，这导致从这些产品或剂型中产生等效的吸收速度和程度。换句话说，如果药物产品含有化学上相同的药物物质并以与另外的药物制品相同的速度和程度被递送到作用部位，那么它就是等效的。可在21 CFR 320.24中找到确定“生物等效性”的方法，其包括(1)药代动力学(PK)研究，(2)药效学(PD)研究，(3)比较临床试验，(4)体外研究，该文献全文引入本文以供参考。当然，所用研究方法的选择，如本文实施例1中描述的，是基于药物作用部位和比较通过两种产品递送到该作用部位的药物的研究设计能力。
术语“生物利用度”也参考Drug Price Competition and Patent TermRestoration Act of 1984，尤其是§550(j)(8)(B)为这个术语给出的定义和概念，在本文使用时与这些定义和概念保持一致，该文献全文引入本文以供参考。
本发明的口服组合物用于为患有恶心和/或呕吐病症的病人提供缓解。本发明的口服组合物还能有效提供恶心和呕吐的姑息处理。口服曲美苄胺组合物对正进行、准备进行致命性疾病如癌症的化疗或从中复原的患者有效。但是，通过施用本文公开的口服曲美苄胺组合物可有效地治疗和处理能导致恶心、呕吐或其伴随症状的其它血液携带和传入病症如眩晕、运动病、AIDS、食物中毒、辐射和其它急性或慢性疾病以及感染。具体地，本发明的口服曲美苄胺组合物尤其格外有益于正经受由胃肠炎引起的恶心或手术后的恶心和呕吐的患者。在这些患者(不管什么导致他们的病症)中，组合物能减轻不良症状如恶心、呕吐等。因此，本发明的口服曲美苄胺组合物对控制成人和儿童的恶心和呕吐是有效的。
当术语“控制”(“control”或“controlling”)与本文的恶心和呕吐结合使用时，它们可互换地使用，是指与恶心和呕吐有关的症状的发病率或严重性降低。
可通过标准生产技术生产本发明的剂型。例如，在一种生产方法中，混合曲美苄胺和药物稀释剂并压制成固体层。在另一生产方法实例中，利用湿法造粒技术生产剂型。例如，在湿法造粒技术中，将曲美苄胺和水一起混合形成颗粒。为此也可以使用其它可接受的造粒用液体，如各种醇象甲醇和乙醇，或其它合适的有机溶剂。然后干燥湿颗粒过夜。然后将干燥的颗粒与其它药物成分混合，形成预混合主混合料。然后使预混合主混合料通过合适的网筛，产生主混合料。然后由主混合料装填成胶囊，以形成所需的曲美苄胺口服剂量。或者，可使用主混合料形成其它合适的口服剂型，如片剂、囊片、液体制剂和粉剂。
给出以下实施例仅用于说明，而不应被看作是对本发明的限制，只要不脱离其精神或范围，多种明显的改变都是可能的。
应认识到，在下面的实施例1至4中，其中涉及的300mg曲美苄胺胶囊按照实施例5制备，并具有上面表2中列出的配方。
实施例1评价三种口服Trigan_(盐酸曲美苄胺)剂型与Trigan_I.M.(盐酸曲美苄胺)注射剂型相比的生物等效性的随机、单剂量、公开标示(open labeled)、四路交叉研究的临床报告这项研究的主要目的是评价生物利用度并确定三种口服盐酸曲美苄胺剂型与200mg肌内(I.M.)注射剂型相比的生物等效性，以便确定血浆(暴露量)等效于200mg肌内注射剂型的盐酸曲美苄胺的口服剂量。
这项研究为随机、单剂量、公开标示、四路交叉的生物利用度和生物等效性研究。在治疗周期之间需要最少5天的清洗期。
表3汇总了对研究受试者的处置。在这项研究中，招收了74个健康不抽烟的18至65岁的男性和女性受试者。总共68个受试者完成了全部的计划要求。不存在招收违例。但是，74个受试者中有9个在初始受试者组的第3个周期开始该研究。在安全性分析中包括全部74个受试者，他们接受了至少一剂研究药物。
受试者被告知他们可以随时自由地退出研究。如果受试者生病或他/她的行为危及到研究结果，研究者或发起者也可随时使受试者从研究中退出。受试者从研究中的任何退出部被记录在最终的研究报告中。
这项研究是在健康受试者中进行的单一中心、随机、公开标示、四路交叉的研究。在空腹状态下施用剂量。将74个受试者随机分配到研究中。全部74个受试者接受一剂或多剂研究药物，因此被包括在安全性评价中。在第一个治疗周期的治疗第1天，每个受试者随机接受四种可能的研究治疗顺序中的一种。治疗组由以DCAB、ADBC、BACD或CBAD顺序依次施用的四种治疗组成。这些治疗如下所示。
治疗A口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(4×100mg胶囊)治疗B口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg(1×300mg胶囊)治疗C口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(1×400mg胶囊)治疗D盐酸曲美苄胺I.M.注射剂，200mg(2ml×100mg/ml)每个治疗周期由最少5天的清洗期隔开。表3提供了药物暴露量程度的汇总。
表3.对受试者的处置 治疗A＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(4×100mg胶囊)治疗B＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg(1×300mg胶囊)治疗C＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(1×400mg胶囊)治疗D＝盐酸曲美苄胺I.M.注射剂，200mg(2ml×100mg/ml)
用于评价安全性的研究受试者和符合药代动力学分析条件的那些受试者相比，其人口数据之间没有显著差异。
从每个受试者都得到了签署的知情同意书。为了筛选，每个受试者需要经历以下过程，并在研究前30天内由临床点进行全面体检，包括病史、生命指征、血和尿的临床实验室安全性测试、在研究前和研究期间服用的药物和女性患者的血清妊娠试验。
在治疗过程中，监测温度、血压、心率和呼吸率作为安全量度值。在研究结束时重复体检和临床实验室测试。观察受试者并在整个研究中询问任何不良反应的出现。
一个受试者在报到前服用了喉糖锭。另一个受试者在筛选时未进行血清妊娠试验；但是，她已绝经3年。这些计划外的情况得到了同意。在研究期间，两个受试者在按照要求剂量给药后未能保持4小时不动；但是，对研究没有影响。五(5)个受试者未能返回重复后期研究的实验室。适当记录了联系他们的努力；他们被看作失去随访。
在每次治疗前(0小时)使用7ml K3-EDTA采集管通过静脉穿刺从每个受试者中采集血样。在剂量给药后约0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小时，抽取另外的血样。使用从这些血样中获取的血浆用于盐酸曲美苄胺血浆浓度的分析。
如果不能在约5％的预定时间内取完样品集合，则认为它们有偏差。总计有154个取样时间偏差。在剂量给药前超过0.5小时采集76份给药前样品，主要原因是延迟给药。在78个延迟的剂量给药后抽取样品中，它们中的大多数在最初0.05小时内发生。延迟的剂量给药后样品的主要原因包括难以找到静脉和延迟抽取。在PK分析中使用实际取样次数。
使用血浆浓度-时间数据确定每次治疗的以下药代动力学参数Cmax(最大盐酸曲美苄胺血浆浓度)、Tmax(达到Cmax的时间)、AUC最后(在血浆浓度-时间曲线下直至最后可计量浓度的面积)、AUC0-初始(在血浆浓度-时间曲线下外推至无限大的面积)和Kel(消除阶段速度常数)。对于对数化后参数AUC最后、AUC0-初始和Cmax进行方差分析(ANOVA)，在顺序效应内评价治疗药品、周期、顺序和涉及的受试者。
200mg I.M.注射剂、300mg胶囊的曲美苄胺血浆浓度类似，4×100mg胶囊和400mg胶囊的曲美苄胺血浆浓度类似。所有剂型达到最大浓度的时间相近。平均而言，所有剂型的曲美苄胺消除期相近。
施用200mg I.M.注射剂、300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊后的曲美苄胺药代动力学参数列于表4。Cmax、AUC最后和AUC0- 初始的统计学比较列于表5。
表4.施用200mg I.M.注射剂、300mg口服胶囊、400mg口服胶囊和4×100mg口服胶囊后的曲美苄胺非房室药代动力学参数
*＝相对于200mg I.M.注射剂的FN/A＝不适用表5.由基于Cmax、AUC最后和AUC初始对数值的治疗比较得到的曲美苄胺的平均比率和90％置信区间
A＝4×100mg口服胶囊B＝300mg口服胶囊C＝400mg口服胶囊D＝200mg I.M.注射剂在施用200mg I.M.注射剂和300mg胶囊后，平均最大浓度Cmax近似，200mg I.M.注射剂和300mg胶囊的平均±SD最大曲美苄胺血浆浓度分别为3728.79±997.385mcg/L和3816.94±1355.016mcg/L。在施用4×100mg胶囊和400mg胶囊后，平均Cmax比施用200mg I.M.注射剂后大近似39％，4×100mg胶囊和400mg胶囊的平均±SD最大曲美苄胺血浆浓度分别为5197.73±1534.570mcg/L和5211.23±1788.106mcg/L。使用200mg I.M.注射剂作为试验产品时，各种口服剂型300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊的Cmax的几何最小均方比率和90％置信区间分别为100.0(93.9％-106.5％)、136.0(127.7％-144.9％)和138.0(129.5％-146.9％)。所有剂型的Tmax近似，200mg I.M.注射剂、300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊的中值(范围)分别为0.50(0.25-1.00)小时、0.75(0.50-1.50)小时、0.75(0.50-1.50)和0.73(0.25-1.25)小时。
200mg I.M.注射剂和300mg胶囊的暴露量度值AUC最后和AUC0- 初始近似，这由200mg I.M.注射剂和300mg胶囊的AUC最后的平均±SD值分别为10123.78±1708.292mcg*hr/L和9460.65±2429.683mcg*hr/L以及AUC0-初始的平均±SD值分别为10465.00±1807.731mcg*hr/L和10218.11±2690.333mcg*hr/L证实。在施用4×100mg胶囊和400mg胶囊后，平均AUC最后和AUC0-初始比施用200mg I.M.注射剂后大近似20％，4×100mg胶囊和400mg胶囊的AUC最后的平均±SD值分别为12426.04±3335.331mcg*hr/L和12667.77±3433.118mcg*hr/L，AUC0- 初始的平均±SD值分别为13493.38±3694.251mcg*hr/L和13647.39±3760.144mcg*hr/L。使用200mg I.M.注射剂作为试验产品时，各种口服剂型300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊的AUC最后几何最小均方比率和90％置信区间分别为91.9(89.5％-94.5％)、122.2(118.9％-125.6％)和120.1(116.8％-123.4％)，AUC0-初始几何最小均方比率和90％置信区间分别为96.0(93.3％-98.7％)、127.5(124.0％-131.2％)和126.0(122.5％-129.6％)。ANOVA结果表明，没有显著的顺序效应，这表明治疗顺序对本研究的结果没有影响。
口服剂型300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊相对于200mgI.M.注射剂的平均±SD生物利用度(F)利用AUC最后时分别为0.62±0.090、0.62±0.111和0.61±0.099，利用AUC0-初始时分别为0.65±0.093、0.65±0.116和0.64±0.107。
所有剂型的消除半衰期T1/2近似，200mg I.M.注射剂、300mg胶囊、400mg胶囊和4×100mg胶囊的平均±SD值分别为6.8±1.74小时、7.8±2.37小时、7.4±2.02小时和8.0±2.32小时。
发生了总共28例不良反应(AE)；27例为治疗突发。这些中的21例被评估为与研究治疗相关。所有相关的AE被认为因曲美苄胺而发生，并在强度上主要是轻度或中度。在1个受试者中发生的1例严重AE被断定为与研究治疗无关—严重咽炎。没有严重AE。在四个治疗周期中报告的AE的类型或严重程度未出现明显不同。在表6中使用优选的医学术语提供了治疗突发不良反应(AE)的汇总。
表6.随机序列引起的治疗突发不良反应汇总A D B C B A C D C B D A D C A B(N＝20) (N＝18) (N＝18) (N＝18)n％ n％ n ％ n％有至少1次AE的受试者数 525.0422.2 4 22.2 527.8没有AE的受试者数 575.014 77.8 14 77.8 13 72.2头疼 15.0 00.0 3 16.7 316.7头晕 315.000.0 0 0.0 00.0感觉异常 00.0 211.1 0 0.0 15.6腹痛 15.0 00.0 0 0.0 00.0结膜炎15.0 00.0 0 0.0 00.0腹泻 00.0 00.0 1 5.6 00.0浮肿，手掌15.0 00.0 0 0.0 00.0红斑，外鼻00.0 00.0 1 5.6 00.0红斑，手掌15.0 00.0 0 0.0 00.0张力减退 00.0 00.0 1 5.6 00.0注射部位反应 00.0 15.6 0 0.0 00.0喉痉挛00.0 15.6 0 0.0 00 0腿抽筋00.0 00.0 0 0.0 15.6恶心 15.0 00.0 0 0.0 00.0恶心和呕吐15.0 00.0 0 0.0 00.0咽炎 00.0 00.0 0 0.0 00.0皮疹 00.0 15.6 0 0.0 00.0*只报告每一治疗组中每一受试者首次出现的各个不良反应A＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(4×100mg胶囊)B＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg(1×300mg胶囊)C＝口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg(1×400mg胶囊)D＝I.M.盐酸曲美苄胺，200mg(2ml×100mg/ml)神经系统症状是最常见的(15)，在总共7个受试者中观察到8次头痛，其中2次被评定为与研究治疗无关。其它6次头痛可能有关联，其强度主要为轻度。其次最常见的神经系统症状是头晕(3)和感觉异常(3)。假定与神经系统有关的AE是因盐酸曲美苄胺引起的已知不良反应，则其发病率是可预测的。AE的发病率没有明显不同于其它体系。在4个治疗周期中显示出的AE发病率没有明显不同。
报告相同AE超过一次的受试者被报告为发生最严重的AE。
在治疗组间与研究药物有关的AE发病率是类似的。如前所述，在全部4个治疗组中最频繁报告的AE是主要为轻度强度的头痛6例归为可能相关，2例不相关。同一受试者在2个间隔治疗周期中经受了被判断可能相关的2例头痛，并分别是中度和轻度强度。3例头晕发作被归为中度2例或许相关，1例极可能相关。经历了3例感觉异常发作；全部为轻度强度，并或许与研究治疗有关。
其余AE的大部分主要被报告为轻度(10)，显著较少的情况归为中度(4)。在10例轻度AE中2例不相关；5例或许相关，3例极可能相关。在4例中度AE中1例不相关；1例或许相关，2例极可能相关。研究中只有一例AE归为“严重”。一个被随机分到治疗顺序DCAB的受试者经历了严重程度的咽炎，确定其与研究治疗无关，并在次日消退且没有任何后遗症。
6个受试者过早退出研究。这6个中的4个是因为不良反应。在第二个剂量给药周期后由于不顺应性使1个受试者退出。在第一个剂量给药周期后由于难于抽血而使第6个受试者离开。
在过早退出的4个受试者中，1个受试者于2000年6月10日的本研究治疗周期3中接受治疗B(口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg)。她于2000年6月14日患轻度结膜炎，对其用磺胺醋酰钠治疗，2000年6月24日结膜炎消退且没有后遗症。尽管这种情况被确定与研究治疗无关，但受试者选择不再继续参加本研究。
过早退出的4个受试者中的第2个于2000年5月27日的本研究治疗周期1中接受治疗B(口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg)且平安无事。在第2周期剂量给药前，她于2000年5月31日患了皮疹。她于2000年6月3日的本研究治疗周期2中接受治疗A(口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg)。在第2周期剂量给药之后，皮疹归为中度并用苯海拉明治疗。2000年6月18日皮疹消退且没有后遗症。除苯海拉明外，没再报告服用任何伴随药物。这种情况被确定或许与研究治疗有关，在第3周期剂量给药前使受试者退出研究。
过早退出的4个受试者中的第3个于2000年5月27日11:37的本研究治疗周期1中接受治疗A(口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg)。她于2000年5月27日16:00经历中度恶心和呕吐，其于2000年6月4日消退且没有后遗症。不需要医疗干涉。这种AE被确定极可能与研究治疗相关。该受试者停止了再参加本研究。
过早退出的4个受试者中的第4个于2000年6月10日的本研究治疗周期3中接受治疗A(口服盐酸曲美苄胺胶囊，400mg)且平安无事。她在治疗周期4剂量给药前大约5小时，于2000年6月17日02:45得了轻度腿抽筋。她于2000年6月17日08:37的本研究治疗周期4中接受治疗B(口服盐酸曲美苄胺胶囊，300mg)。剂量给药后约1小时，她选择停止再参加本研究。抽筋于2000年6月17日19:00发作后大约16小时消除，没有后遗症。未报告服用伴随药物。不需要医疗干涉。这种AE被确定或许与研究治疗有关。
所有反常实验结果被确定是临床上可接受的。在研究结束时抽取的72个样品中的55个显示高血钾症。全部55个高血钾结果均是由溶血样品引起的，并确定为在临床上不重要。只有2个受试者回来进行重复检验；血清钾水平在正常范围内。在基线上测量的全部钾水平均在正常范围内。
在治疗前具有正常血红蛋白水平的13％的受试者在治疗结束时具有低血红蛋白，平均变化量为0.6g/dl。在治疗前具有低血细胞比容的8％的受试者，在治疗结束时为34％，平均变化量为2.3％。在治疗前于5％的受试者中观察到低红细胞数量，而治疗结束时为11％；平均变化量为0.2×1012/L。这些实验结果被确定没有临床意义。
对于任何反常实验结果，都不需要医疗干涉。
生命指征和体检结果在正常范围内或被认为在临床上是可接受的。
总之，盐酸曲美苄胺看来是安全的，并能很好地被耐受，且在4个治疗周期内没有显著差异。在全部研究受试者(74)和在药代动力学分析中包括的那些受试者(68)之间也没有差异。21种不良反应被确定与研究治疗有关；全部为轻度或中度，神经系统病症最常见。与神经有关的不良反应是众所周知的盐酸曲美苄胺副作用。没有未预料到的不良反应。在4个治疗周期中未表明有明显的不良反应显著差异。
如上所述，进行本研究以评价生物利用度并确定三种口服盐酸曲美苄胺剂型与肌内(I.M.)注射剂型相比在健康受试者上的生物等效性，以便确定在血浆(暴露量)方面能等效于注射剂型的盐酸曲美苄胺口服剂量。
200mg I.M.注射剂和300mg口服胶囊的Cmax、AUC最后和AUC0-初始是类似的，这由落在生物等效性的80％-125％置信界限内的几何最小均方比率和90％置信区间证实。另外，所有口服剂型之间的Tmax是类似的，这由与200mg I.M.注射剂差15分钟的中值和重叠的范围证实。这些结果表明在200mg I.M.注射剂和300mg胶囊之间具有类似的暴露量。
400mg胶囊和4×100mg胶囊的平均Cmax、AUC最后和AUC0-初始比施用200mg I.M.注射剂后得到的那些值大近似20％。使用200mg I.M.注射剂作为参比时，400mg胶囊和4×100mg胶囊的几何最小均方比率和90％置信区间未落在生物等效性的80％-125％置信界限内。对于这两种剂型，全部三个药代动力学参数的几何最小均方比率均为120或以上。但是，剂型之间的Tmax是类似的，这由与200mg I.M.注射剂差15分钟的中值和重叠的范围证实。这些结果表明400mg胶囊和4×100mg胶囊产生了比200mg I.M.注射剂所得暴露量大的暴露量。
本研究的结果表明300mg胶囊产生了在Cmax、Tmax、AUC最后和AUC0-初始方面与200mg I.M.注射剂类似的药代动力学曲线，并证实了在300mg胶囊和200mg I.M.注射剂之间Cmax、AUC最后和AUC0-初始的等效性。另外，全部四种剂型都是安全的并能很好地被耐受。根据这些结果，据信，300mg胶囊是血浆(暴露量)等效的并产生了与200mgI.M.注射剂类似的功效和安全曲线。
实施例2300mg曲美苄胺胶囊溶解曲线的试验计划本试验计划涉及Tigan300mg胶囊溶解曲线的绘制。在12个独立胶囊单元上用15、30、45和60分钟时间点得到的数据绘制曲线。每个胶囊数据集合单独绘制成曲线，如图1所示。曲线使用的产品批号为C002。胶囊配方列于表2。
每个容器内放入约900ml水。平衡介质到约37±0.5℃。在每个装置1(篮)内放入1个胶囊，并立即以约100rpm速度使装置运转。在约15、30、45和60分钟时间点从每个容器内取出相同的等分试样。过滤每个等分试样。
精确称量大约50mg USP盐酸曲美苄胺参比标准物或等价物，并借助水转移入100ml容量瓶中。用水充满至刻度线并混合。取出约2.0ml溶液等分试样并转移到100ml容量瓶中。用水充满至刻度线并混合。
取出约3.0ml溶解样品的过滤部分并转移到100ml容量瓶中。用水充满至刻度线并混合。
由样品制备物和标准制备物在约258nm最大吸光度波长处紫外吸光度的比较确定溶解的盐酸曲美苄胺的量。
计算Au/As×C×100mL/3mL×900mL/300mg×100＝％盐酸曲美苄胺其中Au＝样品吸光度As＝标准吸光度C＝标准浓度(mg/mL)注调整计算以考虑在初始时间点后取出的每份等分试样。
对于独立的时间点没有接受判据。方法说明显示在45分钟内溶解了NLT75％(Q)。
12个独立胶囊数据集合有利地彼此类似。所有胶囊在45分钟内具有大于75％(Q)的效力测定数据。换句话说，全部12种胶囊表现出类似的溶解曲线，即全部12个胶囊(300mg)的曲美苄胺浓度强度中超过约75％(Q)在约45分钟内溶解了。更具体地说，大约70％或更多在约15分钟内溶解，大约95％或更多在约30分钟内溶解，大约97％或更多在约45分钟内溶解，在60分钟内几乎全部溶解。数据和曲线参考图1。
实施例3300mg盐酸曲美苄胺胶囊分析取出约3.0ml溶解样品的过滤部分并转移到100ml容量瓶中。用水充满至刻度线并混合。
在试验中，由用溶解介质适当稀释的溶液的过滤部分在约258nm最大吸光度波长处的紫外吸光度确定溶解的C21H28N2O5.HCl的量，如果需要，与在同样介质中的USP盐酸曲美苄胺RS浓度已知的标准溶液比较。
计算 其中Au＝样品吸光度As＝标准吸光度C＝标准浓度(mg/mL)单独地精确称量10个胶囊，注意保持每个胶囊的同一性。通过适当的方式除去每个胶囊的内含物。单独地精确称量空壳，并通过从各自的总重中减去壳重计算每个胶囊内含物的净重。根据按本文指导得到的分析结果计算每个胶囊中活性成分的含量，假定活性成分均匀分布。
用胶囊内含物的平均重量除以目标重量并乘以100。
为制备胶囊样品，尽可能完全地将不少于20个300mg曲美苄胺胶囊的内含物转移到合适的配衡容器内，并测定每个胶囊的平均重量。混合合并的内含物，并将精确称量的相当于约50mg盐酸曲美苄胺的粉末部分转移到100ml容量瓶中。加入约50ml稀盐酸(1/120)，振荡混合物几分钟，然后加入稀盐酸(1/120)至刻度线，混合。通过小的截留滤纸(Whatman#3或等价物)或0.45μm尼龙注射过滤器过滤，弃去最初的20ml滤液。将约4.0ml随后的滤液转移到100ml容量瓶中，加入稀盐酸(1/120)至刻度线，充分混合。
使用稀盐酸(1/120)作为空白样品，同时测定胶囊样品和标准制备物的吸光度。
计算 其中Au＝样品吸光度As＝标准吸光度C＝标准浓度(mg/mL)根据实施例3，本发明的300mg盐酸曲美苄胺胶囊具有理论上300mg的约90％至约110％效力。
实施例4分析-盐酸曲美苄胺和降解物使用由高压泵、注射器、可变波长UV检测器和数据处理系统组成的合适的HPLC系统。
色谱条件柱 MetaChem Inertsil，4.6×250mm柱或等价物流动相 乙腈∶缓冲液(20∶80)，三乙胺3ml/1000ml，最终pH3.4+/-0.05流速约1.0ml/min波长258nm注射体积100μl温度室温大致运行时间 60分钟相对保留时间 盐酸曲美苄胺-1.0TMB氧化产物-1.4
3，4，5-三甲氧基苯甲酸-约1.9柱洗涤每次运行后，依次使用如下HPLC级溶剂以至少1.5ml/min的流速洗涤柱使用HPLC级水，至少10分钟使用80/20的乙腈/水，至少30分钟使用20/80的乙腈/水，至少10分钟溶液稳定性标准室温下5天样品室温下12天流动相对于约1000ml，合并约200ml HPLC级乙腈、800ml缓冲液(见下面)和3ml三乙胺。充分混合，用约85％的磷酸调节pH至约3.4+/-0.05，过滤，并脱气。
缓冲液(约20mM磷酸二氢钠)对于约1000ml，合并约2.76g磷酸二氢钠和约1000ml HPLC级水，混合至溶解。
盐酸曲美苄胺(TMB)原料的标准制备物精确称量约30mg盐酸曲美苄胺参比标准，并转移到50ml容量瓶中。用HPLC级水稀释至刻度线，并混合直至完全溶解。
3，4，5-三甲氧基苯甲酸(TMBA)原料精确称量约30mg 3，4，5-三甲氧基苯甲酸参比标准，并转移到250ml容量瓶中。用HPLC级水稀释至刻度线，超声处理直至溶解(这可能需要约30分钟或更长)，并充分混合。用移液管将约5ml该溶液转移到200ml容量瓶中，用HPLC级水稀释至刻度线，并充分混合。
工作标准
用移液管吸取约10ml盐酸曲美苄胺原料和约10ml 3，4，5-三甲氧基苯甲酸原料到100ml容量瓶中，用HPLC级水稀释至刻度线，并充分混合。
样品制备初始样品溶液尽可能完全地将不少于20个盐酸曲美苄胺胶囊的内含物转移到合适的配衡容器内，并测定平均胶囊内含物重量。混合合并的内含物，并将精确称量的大致相当于标称的盐酸曲美苄胺的粉末部分转移到200ml容量瓶中。加入约100ml HPLC级水，超声处理约15分钟。冷却至室温，用HPLC级水稀释至刻度线，并充分搅拌。将部分样品转移到离心管，并在足够的速度下离心约20分钟，以将样品内的颗粒制成球状。使用上清液制备工作样品。
工作样品用移液管吸取约4ml初始样品溶液到100ml容量瓶中，用HPLC级水稀释至刻度线，并充分混合。
系统适用性用色谱分析工作标准注射物，重复5次，测量盐酸曲美苄胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酸的峰面积。盐酸曲美苄胺的相对标准偏差不超过约2.0％，或者3，4，5-三甲氧基苯甲酸的相对标准偏差不超过约5.0％。
按下式计算，盐酸曲美苄胺和3，4，5-三甲氧基苯甲酸的峰拖尾因子(T)不超过约2.0T=W0.052(f)]]>其中W0.05＝5％峰高处测得的峰宽f＝5％峰高处峰顶点到峰前沿的距离步骤将100ul工作标准和工作样品的等分试样注射入适当平衡的液相色谱中，并记录峰面积响应。
计算 注如果计算结果小于0.14％的TMBA极限量，则记为LT 0.14％。
其中Arw＝工作样品中TMB的峰面积Ara＝工作样品中TUBA的峰面积Aro＝工作样品中TMB氧化产物的峰面积Ars＝工作标准中TMB平均峰面积Art＝工作标准中TMBA平均峰面积Cs＝TMB工作标准浓度，mg/mlCt＝TMBA工作标准浓度，mg/mlCCW＝胶囊内含物重量，mgSW＝样品重量，mg此实施例4为指示稳定性的色谱法。它说明了如何计算曲美苄胺和曲美苄胺降解物成分即3，4，5-三甲氧基苯甲酸和曲美苄胺氧化产物的效力。根据此实施例4，盐酸曲美苄胺胶囊(300mg)表现出在约90％和110％之间的效力，与实施例3一致，并且存在的3，4，5-三甲氧基苯甲酸浓度小于曲美苄胺标记含量的约0.5％，以及存在最低限度痕量的曲美苄胺氧化产物，从而证明了纯度和效力至少持续约24个月。
实施例5生产盐酸曲美苄胺胶囊的方法下面表7中列出了可用于生产300mg和其它浓度的曲美苄胺胶囊的标准生产配方或主混合料，批量大小为约120Kg。
表7.标准生产配方(主混合料)成分 数量 单位 每克数量盐酸曲美苄胺USP 81888g 0.6824g乳糖NF 11676g 0.0973g淀粉NF 24816g 0.2068g硬脂酸镁NF 1620 g 0.0135g纯水USP 7370 g ---*干燥时总重 120000 g 1.0000g*用于造粒，不出现在最终产品中将88188g盐酸曲美苄胺USP转移到Pony Mixer-Single或TubFast、Blade Fast或其它合适的混合器中，混合大约5至10分钟。继续混合，并用约7370ml纯水USP粒化混合的盐酸曲美苄胺USP。应非常缓慢地加入纯水。继续混合直至得到合适的颗粒。如果未得到合适的颗粒，就非常缓慢地逐渐加入适量纯水USP直至得到合适的颗粒。
将颗粒均匀地散布到聚乙烯衬里的Lydon干燥器托盘上或其它合适的盘式干燥器上。在干燥器内于约115°F±5°F下干燥过夜。
通过Fitzmill#1-A(0040)多孔板、高速刀筛选大约81888g的粒状盐酸曲美苄胺USP连同大约24816g的淀粉NF、大约1620g的硬脂酸镁NF和大约11676g的乳糖NF形成预混合主混合料。
称量并记录预混合的主混合料。此时，生产过程中的预混合主混合料应为约120000g重。
将大约120000g的预混合主混合料转移到Ribbon混合器或其它合适的混合器，混合约20分钟形成主混合料，即上面表7中列出的标准生产配方。将大约120000g的主混合料转移到配衡的聚乙烯衬里容器中。
为了制备本发明的口服胶囊，在螺旋式装填的胶囊装填机上将标准生产配方装入胶囊内。
使用装有所选的尺寸可换的部件的螺旋式装填封囊机，所述尺寸可换的部件对应于被选择装填的胶囊尺寸，如胶囊尺寸#1，通过以下步骤进行装配打开胶囊，按表8所示使用预定量的表7的标准生产配方装填胶囊，然后密闭胶囊以生产具有所需曲美苄胺浓度的口服胶囊。
表8.曲美苄胺胶囊特征曲美苄胺标准生产配方 胶囊批量胶囊尺寸每个胶囊中胶囊浓度(主混合料)表7大小数目和颜色 主混合料表7300mg 120000g270270 #1，深紫色#5 0.4440g325mg 120000g249480 #1，#1EI或#0 0.4810g深紫色#5350mg 120000g231660 #1，#1EI或#0 0.5180g深紫色#5375mg 120000g216216 #1，#1EI或#0 0.5550g深紫色#5400mg 120000g202702 #0，深紫色#5 0.5920g425mg 120000g190779 #0，#0EI或#00 0.6290g深紫色#5450mg 120000g180180 #0，#0EI或#00 0.6660g深紫色#5
为了生产300mg盐酸曲美苄胺胶囊，要使用大约120000g表7中列出的标准生产配方(主混合料)和270270个胶囊如大小为#1、胶囊颜色为深紫色#5的胶囊。每个#1大小、深紫色#5的胶囊在装填时将含有约0.4440g标准生产配方和约300mg盐酸曲美苄胺。如果需要不同的胶囊浓度，如400mg，就再次使用约120000g标准生产配方(主混合料)和202702个胶囊，如大小为#0、胶囊颜色为深紫色#5的胶囊。在这种情况下，每个#0大小、深紫色#5的胶囊在装填时将含有约0.592g标准生产配方和约400mg盐酸曲美苄胺。
为生产剂量浓度为约120mg的儿科盐酸曲美苄胺胶囊，再次使用约120000g标准生产配方(主混合料)和675675个胶囊，如#4大小的胶囊。在这种情况下，每个#4大小的胶囊在装填时将含有大约0.1776g标准生产配方和约120mg盐酸曲美苄胺。见表9。如果需要不同的胶囊浓度如150mg，就再次使用大约120000g标准生产配方(主混合料)和540540个胶囊，如#3或#4大小的胶囊等。在这种情况下，每个#3或#4大小的胶囊在装填时将含有约0.2220g标准生产配方和约150mg盐酸曲美苄胺。见表9。
表9儿科曲美苄胺胶囊特征儿科曲美苄 标准生产配方 胶囊批量 胶囊尺寸 每个胶囊中胺胶囊浓度 (主混合料)大小数量 主混合料表7表7120mg 120,000g 675,675#4 0.1776g125mg 120,000g 648,648#3，#4 el，#4 0.1850g130mg 120,000g 623,700#3，#4 el 0.1924g150mg 120,000g 540,540#3，#4 el 0.2220g175mg 120,000g 463,320#2，#3 el，#3 0.2590g200mg 120,000g 405,405#2，#3 el 0.2960g因此，应认识到已通过实施例公开了本发明的实施方案，因而对于本领域的那些技术人员来说，只要不脱离附加权利要求中的精神和范围就能进行其它修改和替换。因此，本文描述的发明延伸到对本领域熟悉的读者来说是显而易见的所有这种修改和变更，而且还延伸到本说明书和附图1中特征的组合和子组合。
还应认识到，尽管已在附图1和前面的详细说明以及实施例中描述了本发明的优选实施方案，但本发明不限制于公开的实施方案，而是能在不脱离由以下权利要求阐明并限定的本发明精神的情况下进行大量的重新组合、修改和替换。
权利要求
1.一种治疗和控制恶心和/或呕吐的口服曲美苄胺组合物，该组合物包括曲美苄胺和合适的药物赋形剂，其中所述口服曲美苄胺组合物与200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型在治疗和控制恶心和/或呕吐时至少近似同样有效。
2.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺的含量大于300mg。
3.如权利要求2所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺的含量选自325mg、350mg、375mg、400mg、425mg和450mg。
4.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺为盐酸曲美苄胺。
5.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述组合物的平均PK参数大于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的平均PK参数。
6.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物通过以下工艺生产粒化曲美苄胺，和混合所述药物赋形剂与粒状曲美苄胺。
7.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物通过以下工艺生产混合曲美苄胺与所述药物赋形剂。
8.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物含有多于一种的药物赋形剂。
9.如权利要求8所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述药物赋形剂为淀粉、乳糖和硬脂酸镁。
10.一种治疗和控制恶心和/或呕吐的口服曲美苄胺组合物，该组合物包括曲美苄胺和合适的药物赋形剂，其中所述口服曲美苄胺组合物与200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型在治疗和控制恶心和/或呕吐时近似生物等效。
11.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺的含量为约300mg。
12.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺为盐酸曲美苄胺。
13.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述组合物的平均PK参数近似等于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型的平均PK参数。
14.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物通过以下工艺生产粒化曲美苄胺，和混合所述药物赋形剂与粒状曲美苄胺。
15.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物通过以下工艺生产混合曲美苄胺与所述药物赋形剂。
16.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述口服曲美苄胺组合物含有多于一种的药物赋形剂。
17.如权利要求16所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述药物赋形剂为淀粉、乳糖和硬脂酸镁。
18.一种治疗和控制恶心和/或呕吐的口服曲美苄胺组合物，所述组合物包括曲美苄胺，和药物可接受的赋形剂，其中在对温血动物口服给药后，所述口服曲美苄胺组合物能达到如下血浆(暴露量)水平，其至少近似等于或大于以200mg肌内剂量对温血动物施用的FDA批准的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型所得的那些血浆(暴露量)水平。
19.如权利要求1所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺的含量为约300mg。
20.如权利要求10所述的口服曲美苄胺组合物，其中所述曲美苄胺的含量大于约300mg。
全文摘要
本发明公开了治疗和控制温血动物尤其是人(包括儿童)中恶心和/或呕吐的口服曲美苄胺组合物和方法。本发明的口服曲美苄胺组合物和方法至少与200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。另外，含有约300mg盐酸曲美苄胺的口服组合物独特地近似生物等效于200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。据信，本发明的儿科口服曲美苄胺组合物和方法至少与以约100mg剂量施用的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型同样有效。另外据信，含有约120mg盐酸曲美苄胺的儿科口服组合物独特地近似生物等效于以约100mg剂量施用的200mg盐酸曲美苄胺肌内(I.M.)注射剂型。
文档编号A61K9/20GK1627935SQ03803421
公开日2005年6月15日 申请日期2003年2月6日 优先权日2002年2月6日
发明者杰斐逊·J·格雷戈里, 罗伯特·G·布伦斯, 迪恩·R·希洛塔, 托马斯·K·罗杰斯三世, 查尔斯·L·潘普林三世 申请人:王者制药有限公司