施用用于此方法的口腔组合物的方法

专利名称：施用用于此方法的口腔组合物的方法
技术领域：
本发明涉及将口腔护理有益剂施用到口腔组织的方法。更具体地讲，本发明涉及施用口腔组合物的方法，该方法使得口腔组合物在休息或睡眠时与口腔组织整夜保持接触。
背景技术：
保持口腔卫生的有益效果是熟知的。消费者了解日常口腔护理例如刷牙和使用漱口水的有益效果。这些有益效果包括减少龋齿、牙斑和齿龈炎；治疗过敏；使口气清新；增白牙齿并除去色斑；补充牙齿矿物质等。一个日益增长的消费者需求就是需要终身保养他们的牙齿。消费者将健康的口腔组织和“口气清新”与健康的机体和生活方式联系起来。已经开发了多种口腔护理产品用于帮助短期保持良好的口腔卫生。这些产品将多种口腔护理有益剂递送至口腔的软组织和硬组织，递送方式通常是产品在日常生活部分由消费者自身有意识地施用，和/或在给药治疗过程中由口腔卫生专家实施。
在西方世界最常用的口腔护理是由消费者自己执行的，这些护理作为日常生活的一部分每天进行一次或两次。这种护理的实施例包括使用洁齿剂和漱口水，所述洁齿剂包含例如抗菌斑活性物质和/或抗龋齿活性物质，所述漱口水包含抗菌活性物质和/或口气清新活性物质。申请者意识到，消费者需要24小时保持口腔健康。尽管这些疗法中的一些声称扩展或延长了最初护理后的护理有益效果，但在提供基本的持久性护理、疾病预防和/或美容有益效果上，其典型地没有达到消费者的要求。因此，获得持续活性物质释放的唯一途径是周期性地重复施用产品，或者使用专用的递送装置例如牙托。而且，尽管普遍接受并使用延长的日常口腔护理疗法例如刷洗、漂洗、牙线洁齿，令人不满意的清晨浊气和恶臭仍旧是消费者所关心的。
“清晨浊气”的存在及与之伴随的状况表明，即使在晚上睡觉前实施现有的日常口腔护理疗法，其对于整夜口腔健康状况的恶化也只是起到很小的作用。在睡眠过程中，减弱的唾液流动和厌氧细菌的过度生长导致了与口腔组织恶化相关的状况以及口腔异味和齿龈炎的产生。加上口腔中pH调节剂减少，这些条件最易产生口腔疾病，例如龋齿、齿龈炎以及牙斑的形成。这些过程是持续的，并且虽然通过现有的护理可以使其减弱或改善，但是只能通过持续关注(这是不切实际的)或者通过长期持久护理才能进行有效的、预防性的或治疗学上的治疗。
人们进行了一些尝试以提供这样的产品，该产品具有增强的亲和性和更长的与口腔组织的接触时间，延长与口腔组织接触时间的目的是为了增加口腔组织与口腔护理有益剂的接触。这些尝试包括使用水溶性的和非水溶性的成膜聚合物，以将多种活性物质递送至口腔组织，具体地讲是硬组织。US 5,462,728提出了水不溶性生物粘附共聚物基质，该基质包含施用于口腔的护理剂。设计这种水不溶性媒介物是为了在施用于口腔后使聚合物载体及其中包含的活性剂沉淀，并且能用于护理口腔中的较小区域。此外，这种聚合物膜需要通过机械方法例如刷洗来去除。这也会导致在口腔组织上形成可察觉到的硬包衣，这是消费者所不喜欢的。US 5,462,728进一步公开了将口腔组合物施用到口腔的方法，该方法导致就地形成能持续几小时保持活性的粘附的水不溶性薄膜。
US 5,425,953提出了施用包含具有高含量乙醇和过氧化脲的纤维质聚合物的组合物。施用之后，溶剂即挥发，在牙齿上留下聚合物薄膜，递送其包含的过氧化脲。其中的组合物是在治疗口腔疾病中作为间歇的或急性施用公开的。这些组合物包含的一元醇的含量在50％以上，并且对于在口腔组织上形成的可察觉的膜层引起消费者的反感。此外，在施用后可能需要机械方法来去除。
US 5,438,076提出使用丙烯酸聚合物将药理剂递送至口腔。设计这些组合物社为了施用于口腔中患病的区域，而非整个口腔，并且可能导致形成令一些消费者反感的可察觉到的膜层。
在WO 02/34221文献中描述了另一个延长递送口腔护理有益剂的方法。该文献公开了包含硅氧烷树脂、硅橡胶纯胶料和聚硅氧烷流体以及口腔护理有益剂的口腔护理组合物的施用方法。该文献公开的口腔护理组合物在牙齿或齿龈表面形成亲和性膜层并能“广泛地施用于整个口腔”。由于组合物的亲和性，它将在口腔组织保持长达8小时并且需要通过机械方法例如刷洗或漂洗去除。尽管WO02/34221的组合物在提供长期递送口腔护理有益效果方面是优异的，现已发现一些消费者不喜欢第二天清晨口腔组织上有可察觉到的硅氧烷残余物。
US 5,631,000提出用含水凝胶增白牙齿，通过将含水凝胶放置于牙托中，然后将其佩戴在口腔中，使之接触口腔组织。牙托通常晚上佩戴，但也可以白天佩戴。然而，佩戴牙托并不舒服。不需要使用牙托进行整夜的口腔护理是有利的，这是由于其施用到口腔的方便性和消费者良好的美学体验。
在睡眠时将口腔护理有益剂递送至消费者，而无需在最初施用后进一步施用或者干预，这样的方法是可取的。整夜递送口腔护理将是在睡眠过程中抗击在口腔中所形成疾病的合适的治疗方法。因为易于并入消费者的每日口腔护理疗法且无需额外的专业设备或知识，整夜递送也是有利的。此外，在睡觉前和实行现有的口腔护理疗法后立即施用的口腔护理方法将是可取的。更进一步讲，具有令人愉悦口感的长期适用的口腔护理产品是可取的。由于其鼓励消费者定期使用，因此可接受的口感是有利的。长期的口感被视为亲和性、粘附性和粘度之间的平衡行为。可取的产品需要足够的亲和性和粘度才能施用于口腔，才能粘附于口腔组织并且能在长时间内释放所包含的口腔护理有益剂。然而，粘度不能太高，否则一旦施用，新施用的产品在口腔组织铺展不好，消费者能感觉到其球状部分。将凝胶用于本发明是可取的，凝胶能容易地施用到口腔，在口腔组织形成薄膜层并且甚至铺展进入牙周腔洞和缝隙中。
清晨带着“清新的”口感醒来，而没有可察觉到保持在口腔组织上的口腔护理产品，这正是消费者所需要的。因此，需要这样的口腔护理产品，它能将口腔护理有益剂令人满意地整夜递送至口腔组织，且溶解在口腔中，做到一旦消费者醒来，他或她感觉不到所施用产品的存在，并且该产品无需诸如刷洗或漂洗等机械方法去除。
基于前文所述，需要一种递送口腔护理有益剂的方法，所述方法基于整夜施用具有流变学特征图的凝胶，它能使口腔护理有益剂整夜释放在口腔组织上，而察觉不到残余物的形成或不需要去除。此外，需要可覆盖口腔较大比例的整夜施用的方法，其相对容易并成为日常护理的一部分。
发明概述本发明提供了护理口腔的方法，包括将含水凝胶施用至口腔，使至少75％的齿龈边缘或至少75％的硬组织的口腔部分被凝胶涂敷，所述施用作为每日例行口腔护理的一部分，可在睡觉前不久进行，并且在睡眠期间凝胶与口腔组织继续保持接触，所述凝胶包含a)口腔护理有益剂；b)增稠剂；c)低于5％的研磨剂；d)低于18％的C1-C6一元醇；e)低于10％的硅氧烷；和所述凝胶在剪切速率为0.1s-1时还具有大于约15Pa.s的粘度，并且在剪切速率为1s-1时具有约0.1Pa.s至约300Pa.s的粘度。
本文提供的方法和含水凝胶提供了用于整夜施用和递送包含口腔护理有益剂的含水凝胶的方法，其使用容易程度及消费者美观性得到了改善。
本文，“口腔部分”是指那些最靠近面颊的口腔组织表面和唇缘内表面。
本文，“增稠剂”是指当加入至溶剂或载体中导致溶剂或载体粘度增加的任何物质。
本文，“研磨剂”是指具有磨光或研磨特性的任何颗粒物质，该物质基本不溶解于水且直径为约1μm至约100μm。
本发明还涉及根据上述方法使用的含水凝胶，所述含水凝胶包含a)按重量计约0.1％至约1.5％的抗微生物剂；b)约1％至约15％的增稠剂；c)低于5％的研磨剂；d)低于18％的C1-C6一元醇；e)低于10％的硅氧烷；和含水凝胶的特征在于，在剪切速率为0.1s-1时其具有大于约15Pa.s的粘度，并且在剪切速率为1s-1时具有约0.1Pa.s至约300Pa.s的粘度。
本发明还涉及用于护理口腔的套盒，所述套盒包括口腔护理凝胶、涂敷器和直接针对本发明的使用方法说明书。
对于本领域技术人员来说，通过阅读本说明书的公开内容，本发明的这些和其它特征、方面和优点将变得显而易见。
发明详述虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信由下列说明可更好地理解本发明。
所有引用的参考文献均全文引入本文以供参考。任何文献的引用并不是认可其可作为要求保护的本发明的现有技术获得。
除非另外具体指明，本文中所有百分数均以总组合物的重量计，并且除非另外指明，所有的测量均在20℃进行。除非另外具体指明，所有的比例均为重量比。
除非另外指明，本文所使用凝胶的粘度是用Carri-med CSL2流变仪测定的，流变仪的间隙为500μm且剪切速率的连续线性渐变为0.1至1s-1和1至900s-1，用0.1cm3的产品在20℃运行60秒。
本文所用术语“口腔护理有益剂”是指任何具有如下功能的组合物具有预防、护理或美容的有益效果，它们在口腔内直接作用，或者经口腔吸收、但对其它部位具有主要的有益效果。
本文所用术语“口腔”是指从唇缘到会厌的腔。“硬组织”包括例如牙齿和牙周支座等的组织，且“软组织”包括例如牙龈、舌、口腔表面等的组织。在本申请范围内，还应认为，口腔的硬组织包括任何用于其中的装置，例如假牙、部分假牙和矫正器等。
可用于本发明的活性物质和其它成分可以按照其美容和/或护理有益效果或其假定的作用方式于本文中进行分类或描述。然而，应当理解，在某些情况下，可用于本发明的活性物质和其它成分可以提供一种以上的美容和/或护理有益效果或通过一种以上的作用方式起作用。因此，本文的分类只是为了方便，而非旨在将成分限制在所列的特别指出的一个应用或几个应用中。
在本文中，“包括”是指可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成分。该术语包括术语“由…组成”和“基本上由…组成”。本发明的组合物和方法/工艺可包括、由和基本上由本发明所述的基本成分和限制条件以及本发明所述的任何附加或任选成分、组分、步骤或限制条件组成。
A.使用方法本发明涉及将包含至少一种口腔护理有益剂的含水凝胶施用到口腔的方法，以使至少75％的齿龈边缘被凝胶涂敷。齿龈边缘是重要的，因为在这个区域形成的牙斑会导致齿龈炎并导致牙周病。涂敷至少75％的齿龈边缘将导致在牙齿和齿龈上有类似的涂敷量。将齿龈边缘的大部分涂敷，这在治疗牙斑方面是有利的。然而，对于移除色斑和抗龋齿行为，施用凝胶使得硬组织口腔部分的至少75％被涂敷是可取的。优选地，施用凝胶使得100％的齿龈边缘和硬组织为凝胶所涂敷。施用是指在睡觉前将凝胶施用到口腔，而不要在睡觉前有意识地通过漂洗或机械刷洗或其它类似方法将其从口腔移除。现已发现这种方法对于防止整夜口腔恶化和减弱清晨口腔恶臭是有利的。
这种方法包括在完成刷洗、漱口、用牙线处理和其它这类与维护口腔卫生相关的行为之后，由消费者作为每日口腔卫生方案的一部分将含水凝胶施用到口腔。更优选的方法如下其中，消费者在完成口腔卫生活动后并且在睡觉前将含水凝胶施用到口腔。优选地，凝胶较长时间地保持在口腔组织上，并且将包含的口腔护理有益剂释放到口腔组织上，时间为至少15分钟，优选至少30分钟，并且更优选为至少1小时。
根据本发明要施用的含水凝胶当施用到口腔时优选具有良好稳定性特征的组合。优选地，凝胶的口腔护理有益剂在施用后从凝胶释放至口腔组织，并且在载体凝胶基质溶解后保持粘附在口腔组织一段时间，至少1小时，优选4小时，更优选6小时且还更优选8小时。由于以前实现将口腔护理剂持续递送至口腔使用的是护理后需要机械移除的不溶性聚合物和媒介物，或不具有高的消费者审美的固相支持物装置，所以这种持续递送的方法是有利的。
本文的含水凝胶不会在口腔组织上形成消费者醒来时可察觉到的膜层，也不需要使用机械方法去除。
B.含水凝胶口腔护理有益剂本发明的凝胶包含至少一种口腔护理有益剂。本发明的口腔护理有益剂可选自抗微生物剂、脱敏剂、牙齿增白活性物质、抗色斑剂、抗牙垢剂、抗牙斑剂、氟离子源、牙齿强化剂、营养素、抗氧化剂、H-2拮抗剂，以及它们的混合物。按所述凝胶的重量计，口腔护理有益剂为约0.01％至约15％。下面是可用于本发明的口腔护理有益剂的完整列表1.牙齿增白活性物质牙齿增白活性物质可包括在本发明的口腔护理有益剂中。适于增白的活性物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸，以及它们的组合。适合的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化钙、过氧化脲，以及它们的混合物。适合的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。另外的增白活性物质可以是次氯酸盐和二氧化氯。
2.抗牙垢剂已知用于牙齿护理产品的抗牙垢剂包括焦磷酸盐、具有4个或更多个重复单元的直链聚磷酸盐、聚膦酸酯以及它们的混合物。递送至牙齿的焦磷酸盐离子衍生自焦磷酸盐。在Kirk & Othmer的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley-Interscience Publishers(1982)中更详细地描述了焦磷酸盐。可用于取代焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的试剂包括那些已知物质，如合成阴离子聚合物，其包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基烯基醚的共聚物，这些物质描述于例如授予Gaffar等人的美国专利4,627,977中；以及例如聚氨基丙基磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、直链聚磷酸盐(例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二膦酸盐(例如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸盐、1-氮杂环庚烷基-1，1-二膦酸盐)、多肽(如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。抗牙垢剂还包括聚羧酸盐；聚环氧琥珀酸酯；乙二胺四乙酸；直链烷基二膦酸盐；直链羧酸；柠檬酸锌钠，氨三乙酸和有关的化合物。
3.氟离子源氟离子源是熟知的用于口腔护理组合物的防龋齿剂。为此目的，在许多口腔护理组合物中包含有氟离子。多种产生氟离子的物质可用作本发明含水凝胶中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子物质的实施例包括氟化钠、氟化亚锡和单氟磷酸钠。优选地，本发明含水凝胶在水溶液中提供约50ppm至10,000ppm，更优选约100至3000ppm的氟离子。
4.抗微生物剂本文优选的口腔护理有益剂为抗微生物剂。抗微生物剂为本领域的技术人员所知并包括阳离子剂、非阳离子剂和金属离子盐。这样的物质可包括，但不限于5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，通常是指三氯生，并描述于The Merck Index，第11版(1989)，1529页(编目流水号9573)；邻苯二甲酸及其盐，取代的单过邻苯二甲酸及其盐和酯，优选单过氧化邻苯二甲酸镁，洗必太(Merck Index，第2090号)，双胍啶(Merck Index，第222号)；合克替啶(Merck Index，第4624号)；血根碱(Merck Index，第8320号)；烷基苄基二甲基氯化铵(Merck Index，第1066号)；N-水杨酰苯胺(Merck Index，第8299号)；溴化杜灭芬(Merck Index，第3411号)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，第2024号)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇、辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；烟酸制剂；锌/亚锡离子试剂；抗生素例如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝唑；及上述类似物和盐；精油包括百里酚、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏酚、桉油精、儿茶酚(尤其是4-烯丙基儿茶酚)以及它们的混合物；甲基水杨酸盐；过氧化氢；纳米壳聚糖，亚氯酸的金属盐及所有上述混合物。优选的抗微生物剂包括氯化十六烷基吡啶和三氯生。按所述含水凝胶的重量计，抗微生物剂含量为约0.05％至约3％、更优选约0.1％至约1.5％。
5.抗炎剂抗炎剂也可存在于本发明的含水凝胶中。这些药剂可以包括但不限于非甾族抗炎剂(或NSAID)，例如酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎痛、阿斯匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸。NSAID(如酮咯酸)的应用受1997年5月6日公布的美国专利5,626,838的保护。其中公开了通过给口腔或口咽局部施用有效量的NSAID来预防和/或治疗原发性和复发的口腔或口咽鳞状上皮细胞癌的方法。
6.营养物质营养物质可改善口腔环境，并且可包括在本发明的含水凝胶中。营养物质包括矿物质、维生素、营养增补剂，以及它们的混合物。
可以包括在本发明含水凝胶中的矿物质包括钙、磷、氟化物、锌、锰、钾以及它们的混合物。这些矿物质公开于“Drug Facts and Comparisons”(活页药物信息服务)，Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，1997年，第10至17页。
维生素可以包括在矿物质中或者分别使用。维生素包括维生素C和D、维生素B1、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆素、氰钴胺、对氨基苯甲酸、生物类黄酮，以及它们的混合物。这些维生素公开于“Drug Facts andComparisons”(活页药物信息服务)，Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，1997年，第3至10页。
营养增补剂包括氨基酸、抗脂肪肝剂、鱼油、蛋白质产物、葡萄糖聚合物、玉米油、红花油、中碳链甘油三酯以及它们的混合物，上述公开在“Drug Factsand Comparisons”(活页药物信息服务)，Wolters Kluer Company，St.Louis，Mo.，1997年，第54至54e页。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱或L-肉毒碱，以及它们的混合物。抗脂肪肝剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸，以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
7.酶单独的或几种相容性酶的组合可以包括在本发明的含水凝胶中。酶是生命体系中化学反应的生物催化剂。酶与其作用的底物组合形成酶-底物复合物中间体。然后该复合物转换成为反应产物和自由状态的酶，酶继续发挥其具体的酶的功能。
当在口腔中使用时，酶提供几种有益效果。蛋白酶将唾液蛋白质分解，唾液蛋白质吸附在牙齿表面并形成薄膜；牙斑的第一层。蛋白酶和脂肪酶一起通过溶解蛋白质和类脂(形成细菌细胞壁和细胞膜的结构组分)将细菌破坏。葡聚糖酶将细菌产生的有机骨架结构(形成细菌粘附的基质)分解。蛋白酶和淀粉酶不仅出现在牙斑形成中，而且通过分解结合钙的碳水化合物-蛋白质复合物、预防矿化来预防牙结石的形成。
适用于本发明的酶包括任何市售的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内糖苷酶、淀粉酶、突变酶、脂肪酶和粘蛋白酶或它们相容的混合物。优选的为蛋白酶、葡聚糖酶、内糖苷酶和突变酶，最优选为木瓜蛋白酶、内糖苷酶或葡聚糖酶和突变酶的混合物。
8.抗氧化剂抗氧化剂通常被认为适用于含水凝胶，如本发明的那些含水凝胶。抗氧化剂公开于教科书中，例如Cadenas和Packer的The Handbook of Antioxidants，1996年，由Marcel Dekker，Inc.出版。可以包含在本发明含水凝胶或物质中的抗氧化剂包括但不限于维生素E、抗坏血酸、尿酸、类胡萝卜素、维生素A、黄酮类化合物和多酚、草本植物抗氧化剂、褪黑激素、氨基吲哚、硫辛酸以及它们的混合物。
9.H-2拮抗剂组胺-2(H-2或H？)受体拮抗剂化合物(H-2拮抗剂)也可用于本发明的含水凝胶中。H-2拮抗剂是阻断H-2受体，而对阻断组胺-1(H-1或H？)受体不具有针对性活性的化合物。H-2拮抗剂刺激多种器官、例如肠和支气管平滑肌收缩；这种作用可以通过降低美吡拉明(一种典型的抗组胺剂的药物)的浓度而抑制。涉及这些对美吡拉明敏感的组胺反应的药理学受体已经被定义为H-1受体(Ash，A.S.F.& H.0.Schild，Brit.J.Pharmacol Chemother.，第27卷(1966年)，第427页)。适用于含水凝胶的H-2拮抗剂如下，其阻断涉及对美吡拉明不敏感的组胺反应中的非H-1(H-2)受体，但不阻断涉及对美吡拉明敏感的组胺反应中的受体。
达到上述标准的H-2拮抗剂包括西咪替丁、丙炔替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、卢皮替丁、冬尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、哌芳替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341 A、ICI-162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、拉伏替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、和HB-408.4，如US 5,294,433和5,364,616中所公开的。
增稠剂本发明的方法包括凝胶的施用。凝胶是本领域已知的由增稠剂形成的高粘度基质，其对于口服使用是安全的，且不与掺入其中的口腔护理有益剂发生反应或使之失活。此外，以这些增稠剂形成的凝胶给牙齿或黏膜可提供充分的粘附，以使其保持被涂敷至少15分钟的时间。
形成凝胶所需的增稠剂的量应使得剪切速率为0.1s-1时，凝胶的粘度大于约10Pa.s。这样产生的凝胶，当放置于涂敷器或手指上时，不会流掉或证明是太易流动以致于不能有效使用。增稠剂的量应使得剪切速率为1s-1时，其粘度为约0.1Pa.s至约300Pa.s，优选约30Pa.s至约200Pa.s，更优选为约80Pa.s至约120Pa.s。其有利的方面如下产生的凝胶具有良好的美观和消费者顺应性，并且能够使得凝胶穿过口腔组织有效铺展，在施用后仍基本保持在那些组织上。
适用于本发明的增稠剂包括多糖增稠剂、粘土、交联聚丙烯酸酯、共聚物、聚乙二醇及衍生物、蛋白质增稠剂以及它们的混合物。按重量计，形成凝胶的增稠剂优选的含量为约0.1％至约15％，优选为约0.5％至约10％，更优选为约2％至约5％。
适用于本发明的多糖增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC，纤维素胶)、甲基纤维素、鲸蜡基羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、微晶纤维素、羟乙基乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、黄原胶、菌核胶、羧甲基羟丙基瓜耳、瓜耳胶、藻酸甘油酯、瓜耳(cyanopsis tetragonoloba)胶、瓜耳羟丙基三甲基氯化铵、阿拉伯树胶(gum arabic)/阿拉伯树胶(gum acacia)、羟丙基瓜耳、刺梧桐(sterculia urens)胶、结冷胶、琼脂、角叉菜胶(卡帕(kappa)、伊奥塔(iota)、拉姆达(lambda))、果胶、刺槐豆(ceratonia siliqua)胶、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羧甲基葡聚糖、玉米(zea mays)淀粉、糊精、藻酸钾、改性马铃薯淀粉、丙二醇藻酸盐、羧甲基β葡聚糖钠盐、羧甲基葡聚糖钠盐、羧甲基淀粉钠盐、羟丙基淀粉磷酸钠、麦芽糊精、藻胶/藻酸以及它们的混合物。
适用于本发明的粘土包括硅酸镁钠、硅酸镁锂、硅酸镁钠锂、氟代石硅酸镁钠、膨润土、蒙脱石粘土以及它们的混合物。
适用于本发明的交联聚丙烯酸酯包括丙烯酸钠/乙烯醇共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/十六烷基聚氧乙烯醚-20衣康酸酯共聚物、丙烯酸酯/十六烷基聚氧乙烯醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯醚-50丙烯酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯醚-20衣康酸酯共聚物、丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、卡波姆、甘油/甘油基聚丙烯酸酯以及它们的混合物。
适用于本发明的合成共聚物包括泊洛沙姆407、PVM/MA共聚物、(以商品名“Gantrez”市售)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸以及它们的混合物。
适用于本发明的聚乙二醇包括PEG-2M、PEG-5M、PEG-7M、PEG-9M、PEG-14M、PEG-20M、PEG-23M、PEG-25M、PEG-45M、PEG-90M、PEG-115M、PEG-160M、PEG-交联聚合物、PEG-140甘油三硬脂酸酯以及它们的混合物。
用于本发明优选的增稠剂为多糖增稠剂和共聚物。更优选的为水溶性纤维质的和丙烯酸增稠剂。最优选的是HPMC。按重量计含水凝胶可包含的HPMC为约2.1％至4.9％、优选为2.5％至4.7％且更优选为2.8％至4.3％。现已发现一些口腔护理有益剂与增稠剂反应协同改变凝胶的粘度。更具体地讲，现已发现季盐类抗微生物剂与纤维质增稠剂的组合比单独使用纤维质增稠剂时更加有效地将凝胶增稠。优选的为纤维质衍生物例如HPMC和HEC与阳离子表面活性剂抗微生物剂的组合。优选的组合中氯化十六烷基吡啶(CPC)大于0.02％且HPMC为约2.1％至约4.9％。以这些含量将CPC和HPMC结合使用与单独使用HPMC时相比较，会导致凝胶粘度的显著增加。旨在不受理论的约束，据信当CPC的含量达到临界胶束浓度时，文献报道按重量计为约0.017％，CPC与增稠剂例如HPMC和HEC相互作用与单独使用HPMC或HEC相比，凝胶增稠更显著。
存在于凝胶中的水应优选为去离子水且不含有机杂质。典型地，水的含量按所述凝胶的重量计为约0.1％至95％，优选约5％至约90％，且最优选地约10％至约80％。该含量的水包括加入的游离水加上其它物质带进的水。
用于本发明的含水凝胶可任选地包含木糖醇。木糖醇是可以添加以提供甜味和香味的多元醇。此外，作为防龋剂，木糖醇可具有一些积极的有益效果。含水凝胶可包含的木糖醇的含量为约0.1％至约15％，优选为约1％至10％，更优选为约2％至8％。
也可添加pH调节剂使凝胶的贮存稳定性最优化并使该物质对于口腔组织是安全的。这些pH值调节剂或缓冲剂可以是适合调节所述含水凝胶pH值的任何物质。适合的物质包括碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠以及它们的组合。通常加入足够量的pH调节剂以将该凝胶的pH值调节为约4.5至约11，优选为约5至约9，更优选为约5至约8。一般地，pH调节剂的量按重量计为约0.01％至约15％，并且优选为约0.05％至约5％。
另外的载体材料也可加入至含水凝胶中。载体材料可以是湿润剂。合适的湿润剂包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇和其它可食用的多元醇。按所述含水凝胶的重量计，通常湿润剂存在的量为约10％至约50％，并且优选约15％至约40％。除了上述材料外，本发明的凝胶还可包含许多其它组分。另外的组分包括但不限于调味剂、甜味剂、遮光剂、着色剂、乳化剂和螯合剂(例如乙二胺四乙酸)。这些附加成分也可用于代替以上公开的化合物。按所述凝胶的重量计，用于本发明的调味剂、甜味剂、着色剂和可感知的物质的含量为约0.1％至约10％。
另外，本发明的含水凝胶优选包含至多约18％的C1-C6一元醇。旨在整夜使用凝胶中较高的醇的含量是有潜在害处的。然而，为本领域的技术人员所知的是，以上公开的多元醇适用作凝胶中的湿润剂。优选地，含水凝胶包含低于10％的一元醇，更优选低于5％，还更优选不含一元醇。这些含量对于维持安全和凝胶美观是理想的。
同样地，含水凝胶优选包含低于5％的研磨剂。尽管研磨剂适用于洁齿剂，但在本发明中是不可取的。优选地，所述凝胶包含低于4％研磨剂，更优选低于2％研磨剂，还更优选地不含研磨剂。申请者发现低含量的研磨剂对于保持消费者的顺应性和良好凝胶美观是可取的。
本发明的含水凝胶可包含适度含量的硅氧烷。硅氧烷对于帮助改善流变学和亲和性是理想的。然而，高含量的硅氧烷是不可取的，因为一些消费者不喜欢当凝胶包含较高含量硅氧烷时凝胶是坚固的情形。具有适度含量硅氧烷的凝胶是可取的，因为它们可以改善口感和感觉递送。按重量计，用于本发明的含水凝胶包含低于10％、优选约0.05％至约9％、更优选约0.1％至约8％的硅氧烷。用于本发明的适合的硅氧烷包括在WO 0I/01940中公开的那些。优选的硅氧烷包括硅氧烷树脂、硅橡胶纯胶料和其粘度在25℃时为约1×10-6m2/s至约1×10-3m2/s的聚硅氧烷流体。更优选的为聚硅氧烷流体。还更优选的为聚硅氧烷液体，包括直链聚硅氧烷聚合物(例如直链的具有分子量至少为4000且其中R为甲基取代基的聚二甲基硅氧烷)，以及其它聚硅氧烷材料的低粘度类似物。也优选的为如WO96/33693中所公开的烷基和烷氧基取代的聚二甲基硅氧烷多元醇。
在一个实施方案中，本发明可包括用于整夜施用口腔凝胶的套盒，包括口腔护理凝胶、涂敷器和直接针对施用及整夜使用其中凝胶的使用方法说明书。
本文列出的本发明的各个方面和各种实施方案具有许多优点。例如，它们能提供增强的口腔护理有益剂递送功效，从而提供更好的口腔卫生。同样地，整夜护理口腔可导致减弱消费者所经历的“清晨浊气”。此外，整夜施用口腔护理有益剂可导致有效减弱由睡眠所赋予的条件而引起的口腔恶化加速。本发明的多种实施方案致力于满足更好的消费者美观性和强烈的口腔护理与增加施用容易程度相结合的需求。
下列实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的优选实施方案。给出的实施例仅是为了举例说明的目的，不应被解释为是对本发明的限定条件，因为在不背离本发明范围的条件下对其进行许多改变是可能的。
制备了实施例I至VIII的凝胶(表A)且发现其适用于本发明。根据本发明发现实施例IX的凝胶是不适合的。
表A
HPMC-HPMC Methocel E4M Premium EP；2HEC-HEC Natrosol 250 M-Pharm；HEC-HEC Natrosol 250 HX-Pharm；4HEC-HEC Natrosol 250 HHX-Pharm；5GantrezGum AN 69
权利要求
1.用于护理所述口腔的方法，所述方法包括将含水凝胶施用到所述口腔，以使至少75％的所述齿龈边缘或至少75％的所述硬组织的口腔部分被所述凝胶涂敷，所述施用作为每日例行口腔护理的一部分在睡觉前不久进行，并且所述凝胶在睡眠期间与所述口腔组织继续保持接触，所述凝胶包含a)口腔护理有益剂；b)增稠剂；c)低于5％的研磨剂；d)低于18％的C1-C6-元醇；e)低于10％的硅氧烷；和所述凝胶在剪切速率为0.1s-1时还具有大于约10Pa.s的粘度，并且在剪切速率为1s-1时具有约0.1Pa.s至约300Pa.s的粘度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述口腔护理有益剂选自抗微生物剂、脱敏剂、抗色斑剂、抗牙垢剂、抗牙斑剂、氟离子源、牙齿强化剂、营养素、抗氧化剂、H-2拮抗剂以及它们的混合物，并且其含量按重量计在0.01％和5％之间。
3.如权利要求1和2所述的方法，其中所述口腔护理有益剂为抗微生物剂。
4.如权利要求1至3所述的方法，其中所述口腔护理有益剂为氯化十六烷基吡啶。
5.如权利要求1至3所述的方法，其中所述口腔护理有益剂为三氯生。
6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述增稠剂选自以下列表，所述列表包括多糖增稠剂、粘土、交联聚丙烯酸酯、共聚物、聚乙二醇及衍生物、蛋白质增稠剂或其混合物，并且包含按重量计约0.1％至15％的凝胶。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述含水凝胶包含多糖增稠剂，优选羟丙基甲基纤维素。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述含水凝胶包含合成共聚物，优选PMV/MA共聚物。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述凝胶在剪切速率为1s-1时具有约30Pa.s至约200Pa.s，优选约80Pa.s至约120Pa.s的粘度。
10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述凝胶包含10％至50％的湿润剂，所述湿润剂选自糖醇、二羟基醇、多元醇以及它们的混合物。
11.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述凝胶包含约0.1％至15％的木糖醇。
12.如权利要求1所述使用的口腔组合物，所述口腔组合物包含a)按重量计约0.1％至约1.5％的抗微生物剂；b)约1％至约15％的增稠剂；c)低于5％的研磨剂；d)低于18％的C1-C6-元醇；e)低于10％的硅氧烷；和所述口腔组合物的特征在于，在剪切速率为0.1s-1时其具有大于约10Pa.s的粘度，并且在剪切速率为1s-1时具有约0.1Pa.s至约300Pa.s的粘度。
13.如权利要求12所述的口腔组合物，其中所述抗微生物剂为氯化十六烷基吡啶。
14.如权利要求12所述的口腔组合物，其中所述抗微生物剂为三氯生。
15.如权利要求12至14所述的口腔组合物，所述口腔组合物包含羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求12至15所述的口腔组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的含量为约2.1％至约4.9％，优选约2.5％至约4.7％，更优选约2.8％至约4.3％。
17.如权利要求12至14所述的口腔组合物，所述口腔组合物包含合成共聚物、优选PMV/MA共聚物。
18.如权利要求12至16所述的口腔组合物，所述口腔组合物包含氯化十六烷基吡啶和羟丙基甲基纤维素。
19.如权利要求12至18所述的口腔组合物，所述口腔组合物在剪切速率为1s-1时具有约30Pa.s至约200Pa.s、优选约80Pa.s至约120Pa.s的粘度。
20.如权利要求1所述的用于护理口腔的套盒，所述套盒包括口腔护理凝胶、涂敷器和指示整夜施用到所述口腔的使用方法说明书。
全文摘要
本发明涉及将口腔护理有益剂施用到口腔组织的方法。更具体地讲，本发明提供了护理口腔的方法，所述方法包括将包含口腔护理有益剂的含水组合物施用到大部分口腔。所述施用作为每日例行口腔护理的一部分可在睡觉前不久进行，并且在睡眠期间所述组合物与口腔组织继续保持接触。本发明的所述方法和含水组合物提供整夜施用和递送口腔护理有益剂，其使用容易程度和消费者美观性得以改善。
文档编号A61K8/81GK1674860SQ03818903
公开日2005年9月28日 申请日期2003年8月20日 优先权日2002年8月21日
发明者G·莫流哲, R·斯特朗德, C·D·怀特, M·K·威廉姆斯 申请人:宝洁公司