专利名称：维生素d类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为新型实用工业产品的二芳族化合物，所述化合物是维生素D类似物。
本发明还涉及制备它们的方法及其在人类或兽医用药用组合物中的应用，或者在化妆品组合物中的应用。
本发明的新型化合物包括对细胞分化和增殖具有显著活性，特别是可用于局部和全身治疗以下疾病的化合物与角质化障碍相关的皮肤疾病(或其它疾病)、涉及炎性成分和/或免疫变应性成分的疾病以及外胚层源组织(皮肤、上皮等)的良性或恶性过度增殖。此外，这类化合物还可用于对抗光诱导性或年龄性皮肤老化和治疗瘢痕形成性病症。
也可将本发明的这类化合物用于身体卫生和毛发卫生的化妆品组合物中。
维生素D是用于预防和治疗软骨矿化缺陷(佝偻病)和骨矿化缺陷(骨软化)、甚至老年人中某些骨质疏松症的主要维生素。但是，现在人们认为它的功能远不只是调节骨代谢和钙动态平衡。在这些功能当中，值得注意的是它对于细胞增殖和分化以及调节免疫防御的作用。这些发现开创了在皮肤病学、肿瘤学以及自身免疫性疾病领域和器官与组织的移植领域中的新型治疗方法。
长期以来，维生素D的毒性妨碍了它的有效治疗应用(有时致命的高钙血症)。目前合成了维生素D的结构类似物，其中一些类似物仅保留了分化特性，而对钙代谢没有作用。
专利申请WO 00/10958描述了模拟维生素D3的nonsecosteroidal二芳族化合物，所述化合物是VDR受体的配体。这些化合物可用于治疗与钙代谢反常相关的疾病。但是这些化合物的通用结构基本不同于本发明化合物的结构。实际上在文献WO 00/10958中描述的化合物的两个芳环通过一个碳原子互相连接，而本发明化合物的两个芳环通过包含三个原子的链相连。
同样地，专利申请WO 00/26167和WO 01/38320提出了类似维生素D的双环化合物，专利申请WO 01/38303描述了同样类似维生素D的三芳族化合物。同样这三种类型化合物展现的化学结构和本发明化合物有很大区别。
因此，本申请识别了一类新型的化合物，所述化合物是维生素D类似物，表现出显著的生物活性，在HL60细胞的分化活性、人类角化细胞的增殖以及VDR激动药剂活性的测试中尤其如此。
因此，本发明涉及下面通式(I)的化合物，它们的光学和几何异构体及其盐 其中-A-Q代表未取代的炔键或烯键、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-CH2-；-B-T代表未取代的炔键或烯键、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-或-CH2-NR6-，R6的含义见下文；-R1和R2，二者可以相同或不同，代表氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或-CF2R5；-R3代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或-CF2R5，R5的含义见下文；-两个R4相同并代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、-CF2R5，所述两个基团也可形成具有4-7个碳原子的饱和环、饱和杂环，例如呋喃、吡喃、氮原子被R7取代的吡咯烷或氮原子被R7取代的哌啶，R7的含义见下文；-R5代表氟原子、氢原子或-CF3；-R6代表氢原子、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-C(O)R8，R8的含义见下文；-R7和R8，二者可以相同或不同，代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明包括所述化合物的光学异构体和几何异构体的混合物，包括外消旋混合物。
如果上述化合物包含氮原子，则本发明还涉及这些化合物的化妆品或药学可接受的盐的形式，所述盐可为无机酸盐或有机酸盐，特别是盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸和扁桃酸的盐。
表述“具有1-5个碳原子的直链或支链烷基”优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基或2，2-二甲基丁基。
表述“具有1-6个碳原子的直链或支链烷基”优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、4-甲基戊基或3，3-二甲基丁基。
表述“具有4-7个碳原子的饱和环”是指环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在符合本发明的式(I)的化合物中，特别可提及的有以下化合物1-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇；2-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇；3-(4-{3-[3-乙基-4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；4-(4-{3-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；5-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；6-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；7-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；8-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；9-(2-羟甲基-4-{3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；10-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；11-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；12-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；13-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；14-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；15-(4-{3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；16-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；17-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；18-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；19-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；20-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；21-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；22-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；23-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；24-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；25-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；26-(4-{3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；27-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；28-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；29-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；30-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；31-(2-羟甲基-4-{3-[甲基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；32-(4-{3-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；33-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；34-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；35-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；36-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；37-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；38-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；39-(2-羟甲基-4-{3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；40-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；41-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；42-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；43-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；44-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；45-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；46-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；47-(4-{3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲-基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；48-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；49-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；50-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；51-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；52-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；53-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；54-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；55-(4-{3-乙基-3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；56-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；57-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；58-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；59-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；60-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；61-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；62-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；63-(4-{3-乙基-3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；64-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；65-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；66-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；67-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；68-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；69-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；70-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；71-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；72-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；73-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；74-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-乙基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；75-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；76-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；77-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；78-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；79-[4-(2-{1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；80-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；81-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；82-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；83-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；84-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；85-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；86-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；87-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；88-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；89-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；90-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；91-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；92-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；93-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；94-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；95-[4-(2-{1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；96-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；97-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；98-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；99-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；100-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；101-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；102-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；103-(4-{2-乙基-2-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；104-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；105-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；106-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；107-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；108-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；109-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；110-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；111-(4-{2-乙基-2-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；112-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；113-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；114-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；115-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；116-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；117-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；118-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；119-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；120-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；121-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；122-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；123-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；124-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；125-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；126-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；127-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；128-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；129-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；130-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；131-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；132-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；133-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；134-(4-{3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；135-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；136-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；137-(4-{[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；138-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；139-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；140-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；141-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；142-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；143-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；144-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；145-(4-{乙基-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；146-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；147-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；148-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；149-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；150-[4-(2-{1-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；151-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；152-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；153-[4-(2-{1-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；154-(E)-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；155-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；156-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；157-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；158-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；159-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；160-(4-{2-乙基-2-[3-乙基4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；161-(4-{乙基-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；162-(E)-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇。
上述化合物也可以混合物的形式使用。
可按照
图1所示的下面的合成方案制备通式(I)的化合物化合物2可由化合物1通过选择性溴化、然后用(P)保护酚羟基得到。化合物3可由化合物2通过与如烯丙基三丁基锡或氰甲基三丁基锡的合适的有机锡部分进行Stille偶合得到。
化合物4可由化合物3a得到-如果其中B-T＝CH2-CH2，则通过硼氢化烯基，然后与4-三氟甲磺酰氧基邻苯二甲酸二甲酯类型的三氟甲磺酸酯部分进行Suzuki偶合，-如果其中B-T＝CH＝CH，则在臭氧分解烯基后，通过与如4-二乙氧基磷酰基甲基邻苯二甲酸二甲酯类型的含磷部分进行Wittig或Horner-Emmons反应，-如果其中B-T＝CH2-O、CH2-S或CH2-NH-，则在还原性臭氧分解烯基后，通过与如4-羟基(或巯基或氨基)邻苯二甲酸二甲酯类型的苯酚或硫代苯酚或苯胺部分进行Mitsunobu反应，然后除去酚羟基的保护基团。
然后可用下面的方法得到化合物5可将所述酚羟基用α-溴酮取代。再通过加入氢化物(如氢化铝锂)还原得到的化合物为最终化合物5(R2＝H)或者将所述酮用选择性试剂(如有机锌试剂)烷基化，再用氢化物还原所述酯官能团，得到最终化合物5(R2不为H)。
化合物6可由化合物3b得到，通过苯甲基位的两次烷基化，例如在二异丙基氨基化锂和卤代烷R4-X存在下进行烷基化，再将腈官能团还原为醛。
化合物7可由化合物6得到-如果其中B-T＝CH＝CH，则与如4-二乙氧基磷酰基甲基邻苯二甲酸二甲酯类型的含磷部分进行Wittig反应或Horner-Emmons反应，-如果其中B-T＝CH2-CH2，则将B-T＝CH＝CH烯基氢化，-最后如果其中B-T＝CH2-O、CH2-S或CH2-NH，则将醛官能团还原为醇后，再与如4-羟基(或巯基或氨基)邻苯二甲酸二甲酯类型的苯酚或硫代苯酚或苯胺部分进行Mitsunobu反应，然后除去酚羟基的保护基团。
化合物8可由下面的方法得到可将所述酚羟基用α-溴酮取代。再通过加入氢化物(如氢化铝锂)还原得到的化合物为最终化合物8(R2＝H)或者将所述酮用选择性试剂(如有机锌试剂)烷基化，再用氢化物还原所述酯官能团，得到最终化合物8(R2不为H)。
将化合物7的酚羟基转化成三氟甲基磺酸酯则可得到化合物9-当Q-A＝CH＝CH，则可将得到的中间体与相应的CH2＝CHC(O)R1型乙烯基酮进行Heck反应后转化得到，-当Q-A＝CH2-CH2，则可通过氢化其中Q-A＝CH＝CH的化合物9的烯基得到所述化合物，-当Q-A＝乙炔基，则通过炔基和衍生自上述化合物7的三氟甲基磺酸酯之间进行Sonogashira偶合后得到所述化合物。
通过加入氢化物(如氢化铝锂)还原得到的化合物9为最终化合物10(R2＝H)或者将所述酮用选择性试剂(如有机锌试剂)烷基化，再用氢化物还原所述酯官能团，得到最终化合物10(R2不为H)。
通式(I)的化合物表现出和维生素D相同的生物学特性，特别是维生素D反应元件(VDRE)的反式激活特性，如对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂或拮抗剂活性。应当理解“维生素D或其衍生物”是指维生素D2或D3的衍生物，尤其是1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。
可通过基因转录研究领域内已知的方法“体外”证明所述对于维生素D或其衍生物的受体的激动剂活性(Hansen等，The Society forInvestigative Dermatologie，第1卷，第1期，1996年4月)。
可通过所述产物诱导早幼粒白血病HL60细胞分化的能力来测定类似维生素D的生物学特性。本申请的实施例6中描述了用本发明化合物得到的记录和结果。
例如，可以用HeLa细胞系测试所述VDR激动剂活性，所述HeLa细胞系已用人VDR受体表达载体和报道质粒p240Hase-CAT共转染。也可以通过确定达到所述产物50％最大活性的剂量(AC50)，表征化所述激动剂在该共转染系统中的活性。本申请的实施例7中描述了用本发明化合物得到的记录和结果。
也可以通过所述维生素D类似物抑制正常人角质形成细胞(培养NHK)增殖的能力，测量所述产物的生物学特性。将所述产物加入在促进所述增殖状态的条件下的NHK培养物。使所述产物与细胞接触5天。通过在DNA中掺入溴脱氧尿苷(BrdU)测量增殖细胞的数目。本申请的实施例8中描述了用本发明化合物得到的记录和结果。
本发明的一个主题还为用作医药产品的如上所述的式(I)化合物。
本发明的化合物尤其适于下面治疗领域1)治疗与角质化细胞或皮脂腺上皮细胞的分化或增殖性疾病有关的皮肤病，尤其是治疗寻常痤疮、黑头粉刺、多形痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮；
2)治疗其它类型角质性疾病，尤其是鳞癣、鳞癣型状态、毛囊角化(Darier)病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型状态、以及皮肤苔藓病或粘膜(颊)苔藓病；3)治疗其它与涉及炎性成分和/或免疫变应性成分的角质性疾病有关的皮肤病，尤其是所有类型的牛皮癣(不论是皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣或是指(趾)甲牛皮癣，甚至是牛皮癣风湿病)、或者是皮肤特应性变态反应，如湿疹或呼吸系统特应性变态反应或者是齿龈肥大；4)治疗某些皮肤炎症，所述炎症不表现为角质性疾病，如特应性湿疹和接触变应性；5)治疗所有皮肤增殖性或表皮增殖性疾病，不论它们是良性或恶性、病毒性或其它原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病或茂盛性乳头状瘤病和可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其是嗜碱粒细胞和棘细胞的上皮瘤；6)治疗其它皮肤病，如大疱性表皮松垂和胶原病；7)预防或治疗光诱导性或年龄性皮肤老化，或减轻色素沉着和光化性角化病，或任何与年龄性老化或光化性老化有关的疾病；8)预防或治疗瘢痕形成性病症或者预防或修复stretchmark；9)对抗皮脂分泌功能障碍如痤疮性皮脂溢过多或单纯型皮脂溢或皮脂溢湿疹；10)治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病；11)治疗或预防皮肤癌或非皮肤癌或所述癌前状态，所述癌可能被维生素D受体诱导产生，例如(但不限于)乳腺癌、白血病、脊髓发育不良综合征(myelodysplasic syndromes)和淋巴瘤、马耳皮基氏(Malpighian)上皮细胞癌和胃肠道癌症、黑素瘤和骨肉瘤；12)治疗炎症性疾病如关节炎或类风湿性关节炎；13)治疗任何病毒性皮肤疾病或全身性疾病；14)预防或治疗各种原因引起的脱发，尤其是由于化疗或辐射引起的脱发；
15)治疗皮肤或全身的免疫性疾病；16)治疗如自身免疫疾病的免疫性疾病(例如但不限于1型糖尿病、多发性硬化、狼疮或狼疮型疾病、哮喘、肾小球性肾炎等)、免疫系统的选择性功能障碍(如AIDS)和预防免疫排斥如移植排斥反应(例如肾、心脏、骨髓、肝、胰岛或整个胰、皮肤等)或预防移植物抗宿主病；17)治疗内分泌疾病，所述疾病可用能够有效调节激素分泌如增加胰岛素分泌或选择性抑制甲状旁腺激素的分泌的维生素D类似物治疗(如慢性肾功能不全和甲状旁腺功能亢进)；18)治疗特征在于细胞内钙调节异常的疾病；和19)治疗和/或预防尤其是绝经妇女、肾性骨营养不良和甲状旁腺功能疾病情况下的维生素D缺乏和血浆及骨其它矿物质体内平衡障碍，例如佝偻病、骨软化症、骨质疏松；本发明的主题也是包含至少一种如上定义的化合物在药学可接受的载体中的药用组合物。
可以通过肠途径、胃肠外途径、局部途径或眼途径给予本发明的化合物。
当通过肠途径使用时，所述药用组合物可以为以下形式片剂、凝胶胶囊剂、糖衣片剂、糖浆剂、悬浮剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、脂质体或控释性聚合体微球或毫微球或载体。
当通过胃肠外途径使用时，所述组合物可以为输注或注射溶液或悬浮液形式。
通常本发明化合物的日剂量是约0.001μg/kg体重到1000μg/kg体重、优选约0.01μg/kg体重到100μg/kg体重，每日1到3次。
当通过局部途径使用时，基于本发明化合物的药用组合物用于治疗皮肤、头皮和粘膜疾病，它可以为软膏剂、乳膏剂、乳剂、油膏剂、散剂、浸渗垫、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或悬浮剂。它们也可以为脂质体或控释性聚合体微球或毫微球或载体或聚合物贴剂和水凝胶剂形式。根据临床适应证，这些局部途径组合物可以为无水形式或水溶液形式。
当通过眼途径使用时，它们主要是滴眼剂。
这些局部途径组合物或眼途径组合物包含至少一种本发明化合物，所述化合物的浓度优选占所述组合物总重的0.0001％到5％，优选0.001％到1％。
本发明化合物也可用于化妆品领域，尤其是用于身体护理和毛发护理，尤其是用于处理易起痤疮的皮肤、用于毛发再生、用于预防脱发、用于对抗皮肤或毛发的油性外观、用于抵抗阳光的有害效应或用于治疗干燥皮肤、用于预防和/或对抗光诱导性或年龄性老化。
因此，本发明也涉及化妆品组合物，所述组合物在化妆品可接受的载体中含有至少一种上文所定义的化合物。
所述化妆品组合物可以特别为乳膏、乳剂、洗剂、凝胶剂、脂质体或聚合体微球或毫微球或载体的悬浮液、肥皂或洗发精形式。
本发明化妆品组合物中通式(I)化合物的浓度可以是所述组合物总重的0.001％到3％重量。
在药用和化妆品领域，本发明化合物可以和惰性或甚至药效活性或化妆品活性的添加剂或这些添加剂的组合结合使用，这些添加剂尤其是-润湿剂；-香味增强剂；-防腐剂如对羟基苯甲酸酯；-稳定剂；-水份调节剂；-pH调节剂；-渗透压调节剂；-乳化剂；-UV-A和UV-B屏蔽剂；-抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基化甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金属螯合物；-除色素剂如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-润肤剂；-增湿剂如甘油、PEG 400、硫杂吗啉酮(thiamorpholinone)和它们的衍生物或尿素；-抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸或S-苄基半胱胺及其盐和衍生物、或过苯甲酰；-抗生素如红霉素和其酯、新霉素、氯林肯霉素和其酯、四环素；-抗真菌剂如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑啉酮；-防脱发剂，如长压定(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物)及其衍生物、降压嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非类固醇抗炎剂；-类胡罗卜素，尤其是β-胡罗卜素；-抗牛皮癣剂如蒽林及其衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四烯酸(tetraynoic acid)和二十碳-5，8，11-三烯酸和它们的酯和酰胺；-类视黄醇即天然或合成的RAR受体配体或RXR受体配体；-皮质类固醇或雌激素；-α-羟基酸和α-酮酸或其衍生物，如乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸、抗坏血酸及其盐、酰胺或酯；或β-羟基酸或其衍生物，如水杨酸及其盐、酰胺或酯。
-离子通道阻滞剂，如钾通道阻滞剂；-或者，当作为药用组合物时，与已知干扰免疫系统的医药产品(例如环孢菌素、FK 506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)联合使用。
当然，本领域专业人员应当仔细选择可能加入到这些组合物中的化合物，以便不破坏或基本上不破坏本发明化合物的良好特性。
最后本发明的主题涉及如上定义的化妆品组合物在身体卫生或毛发卫生的化妆品中的应用。
本发明还涉及如上定义的化妆品组合物在预防和/或治疗光诱导性或年龄性皮肤老化的化妆品中的应用。
下面将以举例说明的方式而非限制性给出制备本发明通式(I)的活性化合物的实施例、基于这样的化合物的几种具体制剂、以及评估本发明化合物的生物学活性的测试实施例。
实施例11-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯氧基}-3，3-二甲基-2-丁醇a.4-溴-2-乙基苯酚将15g(123mmol)2-乙基苯酚溶解于150ml氯仿。分批加入59g(123mmol)三溴化四丁基铵，每批10g，将所述反应液搅拌20分钟。然后将所述反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液中，并将pH调整为7。用二氯甲烷萃取所述混合物。干燥浓缩后，得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯10/庚烷90)。得到黄色油状物(m＝24.5g，产率＝99％)。
b.4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-乙基苯将24.5g(121mmol)4-溴-2-乙基苯酚溶解于150ml DMF，将该溶液缓慢加入到5.3g(133mmol)氢化钠的50ml DMF悬浮液中。将所述反应液搅拌30分钟，加入12.4ml(133mmol)乙氧基甲基氯。在室温下将所述反应液搅拌4小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，将干燥和浓缩后得到的残余物通过硅胶柱层析纯化。(洗脱液乙酸乙酯10/庚烷90)。得到黄色油状物(m＝25g，产率＝80％)。
c.4-烯丙基-1-乙氧基甲氧基-2-乙基苯将15g(58mmol)4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-乙基苯溶解于150mlDMF。加入26.9ml(87mmol)烯丙基三丁基锡，用氮气流将所述混合物脱气。加入1.2g(1.8mmol)二氯二(三苯基膦)合钯，在120℃下将所述反应液加热10小时。将所述反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将干燥和浓缩后得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液先用庚烷，然后用庚烷95/乙酸乙酯5)。得到黄色油状物(m＝13.6g，产率＝100％)。
d.4-三氟甲磺酰氧基邻苯二甲酸二甲酯将21g(100mmol)4-羟基邻苯二甲酸二甲酯溶解于500ml二氯甲烷。将所述反应液冷却至0℃，加入21ml(155mmol)三乙胺。缓慢加入30g(105mmol)三氟甲磺酸酐，将所述反应液缓慢升至室温，然后用水处理，用二氯甲烷萃取。用稀碳酸氢钠溶液洗涤有机相，然后干燥并浓缩。所述残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯30/庚烷70)。得到黄色油状物(m＝27g，产率＝79％)。
e.4-[3-(4-乙氧基甲氧基-3-乙基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯将5g(22.7mmol)4-烯丙基-1-乙氧基甲氧基-2-乙基苯溶解于100ml无水THF，并将所述反应液冷却至0℃。加入6.6g(27mmol)9-BBN，将所述反应液升至室温并搅拌12小时。加入7.8g(22.6mmol)4-三氟甲磺酰氧基邻苯二甲酸二甲酯的100ml DMF溶液和6.2g(44.8mmol)碳酸钾。所述反应液用氮气流脱气，加入930mg(1.1mmol)二氯·二膦基二茂铁合钯。将所述反应液在50℃加热3小时，然后倒入氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。将干燥和浓缩后得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液先用庚烷，再用庚烷85/乙酸乙酯15)。得到黄色油状物(m＝6.9g，产率＝73％)。
f.4-[3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯将6.9g(16.6mmol)4-[3-(4-乙氧基甲氧基-3-乙基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯溶解于100ml甲醇。滴加3ml浓硫酸，将所述反应液搅拌1小时，倒入水中，用二氯甲烷萃取。干燥有机相并浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液庚烷80/乙酸乙酯20)。得到无色油状物(m＝5g，产率＝84％)。
g.4-{3-[4-(3，3-二甲基-2氧代丁氧基)-3-乙基苯基]丙基}邻苯二甲酸二甲酯将800mg(2.2mmol)4-[3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯溶解于40ml 2-丁酮。加入340mg(2.5mmol)碳酸钾和330μl(2.5mmol)1-溴频哪酮。所述反应液在回流下加热8小时，然后用Celite硅藻土过滤。得到的残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯20/庚烷80)。得到无色油状物(m＝920mg，产率＝90％)。
h.1-[4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基)-2-乙基-苯氧基)-3，3-二甲基-2-丁醇将900mg(2mmol)4-{3-[4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-3-乙基苯基]丙基}邻苯二甲酸二甲酯溶解于20ml THF，缓慢加入到375mg(10mmol)氢化锂铝的悬浮液中。在室温下将所述反应液搅拌30分钟，随后通过缓慢加入400μl水、400μl 15％氢氧化钠和1ml水处理。将所述反应液倒入1％盐酸中并用乙醚萃取。干燥和浓缩后的残余物通过硅胶柱层析纯化。得到粘稠无色油状物(m＝760mg，产率＝95％)。1H NMR(CDCl3)1.01(s，9H)；1.19(t，J＝7.4Hz，3H)；1.92(m，2H)；2.0(bs，3H)；2.56-2.66(m，6H)；3.71(dd，J1＝2.5Hz，J2＝8.7Hz，1H)；3.86(t，1H，J＝8.7Hz)；4.09(dd，J1＝8.7H，J2＝2.5Hz，1H)；4.73(s，4H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.94-6.97(m，2H)；7.14(d，J＝7.6Hz，1H)；7.19(s，1H)；7.28(s，1H).
实施例21-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-2-丁醇a.4-溴-2-甲基苯酚采用与实施例1a相同的方法，将10g(91mmol)2-甲基苯酚与44g(91mmol)三溴化四丁基铵反应。得到黄色油状物(m＝16.3g，产率＝95％)。
b.4-溴-1-甲氧基甲氧基-2-乙基苯采用与实施例1b相同的方法，将15g(79mmol)4-溴-2-甲基苯酚与3.5g(87mmol)氢化钠与8.1ml(87mmol)乙氧基甲基氯反应。得到黄色油状物(m＝16.4g，产率＝84％)。
c.4-烯丙基-1-乙氧基甲氧基-2-甲基苯采用与实施例1c相同的方法，将16g(65mmol)4-溴-1-乙氧基甲氧基-2-甲基苯、30ml(97mmol)烯丙基三丁基锡和1.35g(2mmol)二氯(三苯基膦)合钯反应。得到黄色油状物(m＝12.1g，产率＝89％)。
d.4-[3-(4-甲氧基甲氧基-3-甲基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯采用与实施例1e相同的方法，将4.5g(21.6mmol)4-烯丙基-1-乙氧基甲氧基-2-甲基苯、6.3g(25.7mmol)9-BBN、7.4g(21.6mmol)4-三氟甲磺酰氧基邻苯二甲酸二甲酯、5.9g(42.6mmol)碳酸钾和880mg(1.05mmol)二氯·二膦基二茂铁合钯反应。得到黄色油状物(m＝7g，产率＝80％)。
e.4-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯采用与实施例1f相同的方法，将6.9g(17.2mmol)4-[3-(4-乙氧基甲氧基-3-甲基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯的100ml甲醇溶液与3ml浓硫酸反应。得到无色油状物(m＝5.2g，产率＝88％)。
f.4-{3-[4-(3，3-二甲基-2氧代丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}邻苯二甲酸二甲酯采用与实施例lg相同的方法，将900mg(2.6mmol)4-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯、400mg(2.9mmol)碳酸钾和390μl(2.9mmol)1-溴频哪酮反应。得到无色油状物(m＝910mg，产率＝79％)。
g.1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-2-丁醇采用与实施例1h相同的方法，将900mg(2.1mmol)4-{3-[4-(3，3-二甲基-2氧代丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}邻苯二甲酸二甲酯和375mg(10mmol)氢化锂铝的悬浮液反应。得到粘稠无色油状物(m＝780mg，产率＝96％)。
1H NMR(DMSO)0.78(s，9H)；1.65-1.72(m，2H)；2.0(s，3H)；2.32-2.44(m，4H)；3.30(m，1H)；3.61(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.3Hz)；3.86(dd，J1＝8.4H，J2＝2.3Hz，1H)；4.36(t，J＝6Hz，4H)，4.64(d，J＝5.3Hz，1H)；4.82-4.91(m，2H)；6.68(d，J＝8Hz，1H)；6.78-6.91(m，3H)；7.06-7.14(m，2H).
实施例3(4-{3-[3-乙基-4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇a.4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基-2-乙基-苯酚将1.7g(4.8mmol)4-[3-(3-乙基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯(实施例1f)溶解于50ml乙醚，将该溶液缓慢加入到435mg(11.4mmol)氢化锂铝的悬浮液中。将所述反应液搅拌30分钟，随后用450μl水、450μl 15％氢氧化钠和1.5ml水处理。将所述反应液倒入1N盐酸溶液，用乙醚萃取。得到白色固体(m＝1.2g，m.p.＝82℃，产率＝84％)。
b.{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸乙酯采用与实施例1g相同的方法，将1.1g(3.7mmol)4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯酚、560mg(4mmol)碳酸钾和450μl溴代乙酸乙酯反应。得到无色油状物(m＝680mg，产率＝48％)。
c.(4-{3-[3-乙基-4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇将640mg(1.65mmol){4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯氧基}-乙酸乙酯溶解于30ml THF。滴加2.2ml(6.6mmol)的3M溴化乙基镁溶液。将所述反应液搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵溶液处理。萃取和浓缩后的残余物通过硅胶柱层析纯化。得到无色油状物(m＝510mg，产率＝77％)。1H NMR(CDCl3)0.94(t，J＝7.6Hz，6H)；1.19(t，J＝7.4Hz，3H)；1.67(q，J＝7.6Hz，4H)；1.92(m，2H)；2.15(bs，3H)； 2.56-2.66(m，6H)；3.80(s，2H)；4.72(s，4H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)；6.94-6.96(m，2H)；7.13(d，J＝7.6Hz，1H)；7.18(s，1H)；7.27(s，1H).
实施例4(4-{3-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇a.4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯酚采用与实施例3a相同的方法，将1g(2.9mmol)4-[3-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]邻苯二甲酸二甲酯(实施例2e)和260mg(7mmol)氢化锂铝反应。得到白色固体(m＝740mg，m.p.＝92℃，产率＝89％)。
b.{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯采用与实施例3b相同的方法，将720mg(2.5mmol)、380mg(2.7mmol)碳酸钾和310μl(2.7mmol)溴代乙酸乙酯反应。得到无色油状物(m＝540mg，产率＝58％)。
c.(4-{3-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇采用与实施例3c相同的方法，将530mg(1.42mmol){4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯和2.4ml(7mmol)3M溴化乙基镁溶液反应。得到无色油状物(m＝410mg，产率＝75％)。1H NMR(DMSO)0.64(t，J＝7.6Hz，6H)；1.33(q，J＝7.4Hz，4H)；1.59-1.62(m，2H)；1.92(s，3H)；2.26-2.37(m，4H)；3.30(m，1H)；3.46(s，2H)；4.08(s，1H)；4.27-4.31(m，4H)，4.77(t，J＝5.3Hz，1H)；4.82(t，J＝5.3Hz，1H)；6.58(d，J＝8Hz，1H)；6.72-6.74(m，2H)；6.82-6.84(m，1H)；7.00(s，1H)；7.05(d，J＝7.7Hz，1H).
实施例5制剂1)口服途径(a)将下列组合物制成0.2g片剂实施例2的化合物 .................................0.005g预胶凝化的淀粉...................................0.065g微晶纤维素.......................................0.075g乳糖.............................................0.050g硬脂酸镁.........................................0.005g为了治疗鳞癣，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1到3片，持续1到12个月。
(b)饮用悬浮液，包装在5ml安瓿中，如下制备实施例3的化合物..................................0.050mg甘油.............................................0.500g70％山梨醇.......................................0.500g糖精钠...........................................0.010g对羟基苯甲酸甲酯.................................0.040g调味剂适量纯化水适量.......................................5ml为了治疗痤疮，根据所治疗病例的严重性，每日给予成年个体1安瓿，持续1到12个月。
(c)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂实施例4的化合物.................................0.0001mg玉米淀粉........................................0.060g乳糖适量........................................0.300g所使用的凝胶胶囊含有明胶、二氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12个月。
(d)制备下面包装在凝胶胶囊中的制剂实施例1的化合物.................................0.01mg实施例3的化合物.................................0.01mg环孢菌素........................................0.050g玉米淀粉........................................0.060g乳糖适量........................................0.300g所使用的凝胶胶囊含有明胶、二氧化钛和防腐剂。
在治疗牛皮癣时，每日给予成年个体1粒凝胶胶囊，持续1到12个月。
2)局部途径(a)制备下面的非离子性油包水乳膏实施例3的化合物..................................0.100g乳化羊毛脂醇、蜡和精制油品的混合物，商 39.900g品名为“Eucérine anhydre”，BeiersdorfCompany销售...............
对羟基苯甲酸甲酯.................................0.075g对羟基苯甲酸丙酯.................................0.075g无菌软化水适量...................................100.000g该乳膏应用于牛皮癣皮肤，每日1到2次，持续1到12个月。
(b)制备下面的凝胶制剂实施例2的化合物.................................0.001g红霉素碱........................................4.000g丁基化羟基甲苯..................................0.050g羟丙基纤维素，商品名为“KLUCEL HF”， 2.000gHercules Company销售............................
乙醇(95％)适量..................................100.00g根据病例的严重性，该凝胶应用于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3次，持续6到12个月。
(c)将下列各种成份混合在一起，制备抗皮脂溢洗剂实施例1的化合物.................................0.030g丙二醇..........................................5.000g丁基化羟基甲苯..................................0.100g乙醇(95％)适量..................................100.00g该洗剂每日两次应用于皮脂溢头皮，2到6周观察到显著改善。
(d)混合下面各种成份，制备对抗阳光有害效应的化妆品组合物实施例3的化合物.................................0.500g实施例4的化合物.................................0.500g亚苄基2-莰酮....................................4.000g甘油三脂肪酸酯..................................31.000g甘油单硬脂酸酯..................................6.000g硬脂酸..........................................2.000g鲸蜡醇..........................................1.200g羊毛脂..........................................4.000g防腐剂..........................................0.300g丙二醇..........................................2.000g三乙醇胺........................................0.500g香料............................................0.400g软化水适量......................................100.000g每日应用该组合物，有助于对抗光诱导性老化。
(e)制备下面非离子性水包油乳膏实施例4的化合物.................................0.500g视黄酸..........................................0.020g鲸蜡醇..........................................4.000g甘油单硬脂酸酯..................................2.500gPEG-50硬脂酸....................................2.500g牛油树脂........................................9.200g
丙二醇...........................................2.000g对羟基苯甲酸甲酯.................................0.075g对羟基苯甲酸丙酯.................................0.075g无菌软化水适量...................................100.000g每日应用该乳膏于患有牛皮癣的皮肤1到2次，强化治疗30天，任选进行维持治疗。
(f)混合下面各种成份，制备局部凝胶实施例2的化合物.................................0.050g乙醇............................................43.000gα-生育酚.......................................0.050g羧基乙烯基聚合物，商品名为“Carbopol0.500g941”，Goodrich Company销售.....................
20％重量的三乙醇胺水溶液........................3.800g水..............................................9.300g丙二醇适量......................................100.000g根据所治疗病例的严重性，应用该凝胶治疗痤疮，每日1到3次，持续6到12周。
(g)混合下面各种成分，制备预防脱发和促进毛发再生的洗剂实施例4的化合物.................................0.05g商品“长压定”化合物............................1.00g丙二醇..........................................20.00g乙醇............................................34.92g聚乙二醇(分子量＝400)...........................40.00g丁基化羟基茴香醚................................0.01g丁基化羟基甲苯..................................0.02g水适量..........................................100.00g应用该洗液于脱发头皮，每日1到2次，持续3个月，任选进行维持治疗。
(h)混合下面各种成分，制备抗痤疮乳膏实施例1的化合物.................................0.050g视黄酸..........................................0.010g甘油硬脂酸酯和聚乙二醇的混合物(75 15.000gmol)，商品名为“Gelot 64”，GattefosseCompany销售.....................................
含有6mol环氧乙烷的聚氧乙烯化核油，商8.000g品名为“Labrafil M2130 CS”，GattefosseCompany销售.....................................
全氢化角鲨烯....................................10.000g防腐剂..........................................适量聚乙二醇(分子量＝400)...........................8.000g乙二胺四乙酸二钠盐..............................0.050g纯化水适量......................................100.000g应用该乳膏于皮炎或痤疮皮肤，每日1到3次，持续6到12周。
(i)制备下面的水包油乳膏制剂实施例2的化合物.................................0.020gBetamethasone17-戊酸............................0.050gS-羧甲基半胱氨酸................................3.000g聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，商品 4.000g名为“Myrj 52”，Atlas Company销售..............
包含20mol环氧乙烯的聚氧乙烯化失水山梨 1.800g糖醇单月桂酸酯，商品名为“Tween 20”，Atlas Company销售...............................
甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合4.200g物，商品名为“Géléol”，Gattefosse Company销售............................................
丙二醇..........................................10.000g
丁基羟基化茴香醚.................................0.010g丁基羟基化甲苯...................................0.020g十六醇十八醇混合物...............................6.200g防腐剂...........................................适量全氢化角鲨烯.....................................18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，商品 4.000g名为“Miglyol 812”，Dynamit Nobel Company销售.............................................
三乙胺(99％重量比)...............................2.500g水适量...........................................100.000g应用该乳膏于患有皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
(j)制备下面的水包油乳膏乳酸.............................................5.000g实施例1的化合物..................................0.020gS-羧甲基半胱氨酸.................................3.000g聚氧乙烯硬脂酸酯(40mol环氧乙烷)，商品4.000g名为“Myrj 52”，Atlas Company销售...............
含20mol环氧乙烯的聚氧乙烯化的失水山梨1.800g糖醇单月桂酸酯，商品名为“Tween 20”，Atlas Company销售................................
甘油单硬脂酸酯和甘油双硬脂酸酯的混合 4.200g物，商品名为“Géléol”，Gattefosse Company销售.............................................
丙二醇...........................................10.000g丁基羟基化茴香醚.................................0.010g丁基羟基化甲苯...................................0.020g十六醇十八醇混合物...............................6.200g防腐剂...........................................适量全氢化角鲨烯.................................18.000g辛酸三甘油酯/癸酸三甘油酯的混合物，商品 4.000g名为“Miglyol 812”，Dynamit Nobel Company销售..........................................
水适量........................................100.000g应用该乳膏对抗光诱导性或年龄性老化，每日一次。
(k)制备下面无水软膏实施例3的化合物...............................5.000g液体石蜡......................................50.000g丁基羟基化甲苯................................0.050g凡士林........................................适量100g应用该乳膏于患有鳞状皮炎的皮肤，每日2次，持续30天。
3)体内病变途径(a)制备下面组合物实施例1的化合物...............................0.002g油酸乙酯......................................适量10g在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(b)制备下面组合物实施例2的化合物...............................0.050g橄榄油........................................适量2g在治疗嗜碱性粒细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(c)制备下面组合物实施例3的化合物...............................0.1mg芝麻油........................................适量2g在治疗棘细胞癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(d)制备下面组合物实施例4的化合物...............................0.001mg苯甲酸甲酯....................................适量10g在治疗结肠癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(e)制备下面组合物实施例2的化合物...............................0.001mg实施例4的化合物...............................0.001mg油酸乙酯......................................适量10g在治疗恶性黑色素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
4)静脉内途径(a)制备下面的注射用液体乳剂实施例1的化合物...............................0.001mg大豆油........................................10.000g卵磷脂........................................1.200g甘油..........................................2.500g注射用水适量..................................100.000g在治疗牛皮癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(b)制备下面的注射用液体乳剂实施例3的化合物...............................0.010g棉子油........................................10.000g大豆卵磷脂....................................0.750g山梨糖醇 .....................................5.000g(DL)-α-生育酚................................0.100g注射用水适量..................................100.000g在治疗鳞癣时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(c)制备下面的注射用液体乳剂实施例1的化合物.............................0.001g大豆油......................................15.000g乙酰化单甘油酯..............................10.000gPluronic F-108..............................1.000g甘油........................................2.500g注射用水适量................................100.000g在治疗白血病时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(d)制备下面的混合胶粒组合物实施例2的化合物.................................0.001g卵磷脂..........................................16.930g甘氨胆酸........................................8.850g注射用水适量....................................100.000g在治疗恶性黑素瘤时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(e)制备下面环糊精组合物实施例1的化合物.................................0.05mg实施例2的化合物.................................0.05mgβ-环糊精.......................................0.100g注射用水适量....................................10.000g在治疗移植排斥时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
(f)制备下面环糊精组合物实施例3的化合物.................................0.010g2-羟丙基-β-环糊精..............................0.100g注射用水适量....................................10.000g
在治疗肾癌时，将所述组合物注射入成年个体，每周1-7次，持续1到12个月。
实施例6评估本发明化合物的生物学活性的试验-对于HL60细胞分化的活性骨化三醇诱导早幼粒白血病细胞(HL60)分化为单核细胞/巨噬细胞。这种分化诱导效应为细胞维生素D的显著特征。最重要的巨噬细胞的抗菌产物之一是过氧化氢，在实验上可通过NBT(氮蓝四唑)的还原来测定。
使用的方法如下将所述HL60细胞接种于6孔板中，然后立即用受测化合物处理。经过4天培养后，将所述细胞用佛波醇TPA酯和NBT培养较短时间，对分化的细胞(即对NBT为阳性的细胞)计数。
本发明化合物和参照物骨化三醇对HL60细胞的分化诱导效应见表l。
所述结果表明实施例1和2的化合物对于HL60细胞具有分化诱导活性，所述活性比骨化三醇的活性低，然而这些AC50值明显地表现出显著的活性，尤其是本发明实施例1的化合物对于HL60细胞具有显著的分化诱导活性。
表I
实施例7评估本发明化合物的生物学活性的试验-VDR激动剂活性测试(AC50 hVDR)用HeLa细胞系测试本发明化合物的VDR激动剂活性共转染人VDR受体表达载体和报道质粒p240Hase-CAT，所述报道质粒p240Hase-CAT含有克隆在编码氯霉素乙酰转移酶(CAT)基因的可读框上游的大鼠24-羟化酶启动子-1399到+76区。共转染后18小时，在培养基中加入受测产物。处理18小时后，用ELISA(酶联免疫吸附测定，购自Roche Molecular Biochemicals))测试测定细胞裂解物中的CAT活性。确定受试化合物获得50％最大活性所需的剂量(AC50)，表征化该共转染系统中的激动剂活性。
本发明化合物和参照物骨化三醇的VDR激动剂活性的测定结果见表II。
和实施例6相同，这些结果表明本发明化合物的活性弱于骨化三醇的活性，但是仍然很明显。
表II
实施例8评估本发明化合物的生物学活性的试验-对于人角质细胞增殖的活性已知1，25-二羟基维生素D3(即骨化三醇)和相应的天然维生素D抑制人角质细胞在培养物中增殖。
采用下述方法将人角质细胞以低密度接种于24孔板中。4小时后，将受测化合物加入培养介质中。培养3天后，通过在所述DNA中掺入5-溴-2’-溴脱氧尿苷(BrdU)测定所述角质细胞的增殖。然后用ELISA(酶联免疫吸附测定，购自Roche Molecular Biochemicals))测试测定掺入的BrdU的量。
本发明化合物和参照物骨化三醇对于角质细胞增殖的抑制作用总结表III。
所述IC50值是指抑制了50％角质细胞的增殖的受测试化合物的浓度。
这些结果表明本发明化合物对于角质细胞的增殖的抑制作用小于骨化三醇，但是和现有技术的化合物比较，这些化合物仍然引起了人们的注意。
表III
权利要求
1.一种化合物，其光学和几何异构体及其盐，其特征在于所述化合物具有下面通式(I)的结构 其中-A-Q代表未取代的炔键或烯键、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-CH2-；-B-T代表未取代的炔键或烯键、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-或-CH2-NR6-，R6的含义见下文；-R1和R2，二者可以相同或不同，代表氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或-CF2R5；-R3代表具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或-CF2R5，R5的含义见下文；-两个R4相同并代表氢原子，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、-CF2R5，所述两个基团也可形成具有4-7个碳原子的饱和环、饱和杂环，例如呋喃、吡喃、氮原子被R7取代的吡咯烷或氮原子被R7取代的哌啶，R7的含义见下文；-R5代表氟原子、氢原子或-CF3；-R6代表氢原子、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或-C(O)R8，R8的含义见下文；-R7和R8，二者可以相同或不同，代表氢原子或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物包含无机酸盐或有机酸盐形式的氮原子，特别是盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、半琥珀酸、马来酸和扁桃酸的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述具有1-5个碳原子的直链或支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基或2，2-二甲基丁基。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于具有1-6个碳原子的直链或支链烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、4-甲基戊基或3，3-二甲基丁基。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其特征在于具有4-7个碳原子的饱和环是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
6.权利要求1的化合物，其特征在于它们选自单个的下列化合物或下列化合物的混合物1-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇；2-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇；3-(4-{3-[3-乙基-4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；4-(4-{3-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；5-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；6-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；7-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；8-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；9-(2-羟甲基-4-{3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；10-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；11-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；12-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；13-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；14-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；15-(4-{3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；16-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；17-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；18-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；19-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；20-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；21-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；22-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；23-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；24-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；25-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；26-(4-{3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；27-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；28-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；29-(2-羟甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；30-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；31-(2-羟甲基-4-{3-[甲基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丙基}-苯基)-甲醇；32-(4-{3-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丙基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；33-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；34-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；35-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；36-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；37-(2-羟甲基-4-{3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；38-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；39-(2-羟甲基-4-{3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-苯基)-甲醇；40-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；41-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；42-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；43-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；44-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；45-(4-{3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；46-(4-{3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；47-(4-{3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；48-(4-{3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；49-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；50-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；51-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；52-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；53-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；54-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；55-(4-{3-乙基-3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；56-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；57-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；58-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；59-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；60-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；61-(4-{3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；62-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；63-(4-{3-乙基-3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；64-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；65-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；66-(E)-1-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；67-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；68-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；69-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；70-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；71-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-苯基]-甲醇；72-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；73-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；74-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-乙基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；75-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；76-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；77-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；78-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；79-[4-(2-{1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；80-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-环戊基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；81-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；82-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环戊基}-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；83-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；84-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；85-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；86-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；87-[2-羟甲基-4-(2-{1-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-苯基]-甲醇；88-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；89-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-甲基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；90-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；91-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；92-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；93-[4-(2-{1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；94-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；95-[4-(2-{1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；96-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；97-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；98-(E)-1-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；99-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；100-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；101-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；102-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；103-(4-{2-乙基-2-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；104-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；105-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；106-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；107-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；108-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；109-(4-{2-乙基-2-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；110-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；111-(4-{2-乙基-2-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；112-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；113-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；114-(E)-1-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；115-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；116-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；117-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；118-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3-甲基-丁硫基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；119-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；120-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4-甲基-戊基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；121-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；122-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-乙基-苯基}-4-甲基-戊-1-烯-3-醇；123-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；124-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；125-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；126-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁硫基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；127-(4-{(E)-3-乙基-3-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；128-(4-{(E)-3-乙基-3-[3-乙基-4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-苯基]-戊-1-烯基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；129-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；130-(E)-1-{4-[(E)-3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-烯丙基]-2-乙基-苯基}-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-醇；131-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；132-(4-{3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；133-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；134-(4-{3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；135-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；136-(4-{3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-3-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；137-(4-{[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-甲基-丁基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；138-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二甲基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；139-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；140-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；141-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；142-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；143-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；144-(4-{3-乙基-3-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；145-(4-{乙基-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-戊基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；146-(E)-{4-[3-(3，4-二羟甲基-苯基)-1，1-二乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；147-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；148-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；149-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；150-[4-(2-{1-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；151-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；152-[4-(2-{1-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；153-[4-(2-{1-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-环己基}-乙基)-2-羟甲基-苯基]-甲醇；154-(E)-(4-{1-[2-(3，4-二羟甲基-苯基)-乙基]-环己基}-2-乙基-苯基)-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇；155-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；156-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；157-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-3-羟基-丁基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；158-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-((E)-4，4，4-三氟-3-羟基-丁-1-烯基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；159-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁氧基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；160-(4-{2-乙基-2-[3-乙基-4-(4，4，4-三氟-2-羟基-3-三氟甲基-丁硫基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；161-(4-{乙基-[乙基-(5，5，5-三氟-3-羟基-4-三氟甲基-戊基)-苯基]-丁氧基}-2-羟甲基-苯基)-甲醇；162-(E)-{4-[1-(3，4-二羟甲基-苯氧基甲基)-1-乙基-丙基]-2-乙基-苯基}-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊-1-烯-3-醇。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，所述化合物为药物。
8.权利要求1-6中任一项的一种或多种化合物用于制备治疗以下疾病的药用组合物中的用途-与角质化细胞或皮脂腺上皮细胞的分化或增殖性疾病有关的皮肤病；-角质性疾病；-与涉及炎性成分和/或免疫变应性成分的角质性疾病有关的皮肤病；-皮肤炎症，所述炎症不表现为角质性疾病；-皮肤增殖或表皮增殖；-皮肤病如大疱性表皮松垂和胶原病；-光诱导性或年龄性皮肤老化，或用于减轻色素沉着和光化性角化病，或任何与年龄性老化或光化性老化有关的皮肤疾病；-瘢痕形成性疾病和stretch mark；-皮脂分泌功能障碍，如痤疮性皮脂溢过多、单纯型皮脂溢或皮脂溢湿疹；-皮肤的免疫性疾病。
9.权利要求8的用途，其特征在于与角质化细胞或皮脂腺上皮细胞的分化或增殖性疾病有关的皮肤病涉及寻常痤疮、黑头粉刺、多形痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮。
10.权利要求8的用途，其特征在于所述角质性疾病涉及鳞癣、鳞癣型状态、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑型状态、皮肤苔藓病或粘膜(颊)苔藓病。
11.权利要求8的用途，其特征在于与涉及炎性成分和/或免疫变应性成分的角质性疾病有关的皮肤病涉及皮肤牛皮癣、粘膜牛皮癣、指(趾)甲牛皮、牛皮癣风湿病等所有类型的牛皮癣，以及皮肤特应性变态反应，如湿疹、呼吸系统特应性变态反应或齿龈肥大。
12.权利要求8的用途，其特征在于所述皮肤增殖或表皮增殖可为良性或恶性，非病毒性或病毒性的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良、口腔乳头状瘤病或茂盛性乳头状瘤病和可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其是嗜碱粒细胞和棘细胞的上皮瘤。
13.一种药用组合物，其特征在于所述药用组合物在药学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-6中任一项的化合物。
14.权利要求13的组合物，其特征在于权利要求1-6中任一项的化合物占所述组合物总重量的0.001％-5％。
15.一种化妆品组合物，其特征在于所述化妆品组合物在化妆品学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-6中任一项的化合物。
16.权利要求15的组合物，其特征在于所述化合物占所述组合物总重量的0.001％-3％。
17.权利要求15或16的组合物在身体或毛发卫生用化妆品中的应用。
18.权利要求15或16的组合物在预防和/或治疗光诱导性或年龄性老化的化妆品中的应用。
全文摘要
本发明涉及作为新型实用工业产品的二芳族化合物，所述化合物是具有通式(I)Q，A～R
文档编号A61K8/46GK1678556SQ03819902
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月25日 优先权日2002年8月27日
发明者T·比亚达蒂, E·索罗, J·沃格尔, A·若马尔 申请人:盖尔德马研究及发展公司