专利名称：养胃舒软胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种养胃舒颗粒剂或胶囊的新剂型养胃舒软胶囊及其制备工艺。
背景技术：
养胃舒颗粒和胶囊由金元时期四大名医李东垣《温胃汤》化裁而成。该方含有党参、陈皮、黄精(蒸)、山药、干姜、菟丝子、白术(炒)、玄参、乌梅、山渣、北沙参十一味中药。方中党参健脾养胃、益气生津；黄精益气健脾、养胃阴为主药；辅以北沙参、山药补胃阴、益脾气；佐以干姜、陈皮理气化滞、健脾和中；山楂消食积、助脾健运；乌梅、菟丝子益精生津而开胃。各药合用，共奏扶正固本，滋阴养胃，调理中焦，行气消导之功。疗效确切，其应用已有七、八百年的历史，是古今治疗胃病的著名基础方。
在温胃汤基础上，现已开发的新剂型有养胃舒硬胶囊和颗粒剂，与其汤剂相比，服用、携带、口味都有较好的改善。但颗粒剂仍存在服用量大，日服量达30克之多，味酸、涩等不足；硬胶囊内容物含有淀粉等辅料，存在吸收慢，生物利用度低，密封性差等缺点。与颗粒和胶囊相比，软胶囊内容物是混悬液，药物崩解后，可被人体很快吸收，明显提高药物的生物利用度。此外，软胶囊具有装样量更加准确，密封性更好，外型美观，生产中成品合格率高等优点。
发明内容
本发明的目的是克服现有剂型硬胶囊或颗粒剂之缺陷，提供一种养胃舒新剂型软胶囊及其制备工艺。
软胶囊制剂多用于非水溶性、对光敏感、遇到湿热不稳定、容易氧化的挥发性药物，以增强药物的稳定性，另外还有掩盖药物不良味道、便于服用的作用，实验证明软胶囊的生物利用度高于硬胶囊和普通片剂。由于软胶囊的这些特点，决定了壳内药物与外界隔绝，其外观形状、崩解时间和稳定性等，无一不受囊材和内容物组分的影响。
本发明所述养胃舒软胶囊以其传统组方为基础，通过现代中药提取工艺，将党参、陈皮、黄精(蒸)、山药、干姜、菟丝子、白术(炒)、玄参、乌梅、山楂、北沙参等十一味药材加适量水煎煮，合并水煎液，滤过，滤液减压浓缩成密度适宜的清膏，再干燥，粉碎，得活性成分。
软胶囊一般由囊材和内容物组成，囊材的选择取决于内容物的性质，而内容物的性质取决于活性成分及合适的介质，根据选择介质的不同，使内容物性质不同，在本发明中分别为水溶性内容物和非水溶性内容物，因此本发明将提供养胃舒软胶囊的两种制备方法。
养胃舒软胶囊由囊材和内容物组成，水溶性内容物基本由活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.01～0.06。
水溶性内容物中分散剂为聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。作为内容物的分散剂，其特点是它具有良好的生物利用度，由其制成的软胶囊可获得良好的血药浓度，可使药物更好地吸收利用。还因为聚乙二醇-400或聚乙二醇-600在通常的环境下不宜氧化、酸败，易于肠胃液混合，使溶解其中的药物更有效地被释放和吸收，特别是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃肠道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600虽可与水混合但对囊壳来说并无溶解作用。通过实验发现内容物中的养胃舒活性成分为固体粉末且不溶于油或其他溶剂，应将其混悬在与水混溶的基质中，达到在胃中迅速分散的目的。
内容物中助悬剂为乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。由于内容物中的复方活性成分微溶于分散剂，为保证养胃舒软胶囊的生物利用度，通过大量实验选择了一种毒性较小，既能够溶解于分散剂中，又能很好地将养胃舒活性成分药粉混悬于分散剂中，并且能够长时间稳定的物质，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成为理想的助悬剂。
软胶囊内容物中除必要的药物活性成分和分散剂、助悬剂外，还可以加入稳定剂为丙二醇或丙三醇，复方活性成分与稳定剂的重量比为1∶0.1～0.4，为了防止聚乙二醇400吸收囊壳中的水分而使囊壳硬化，在内容物中加入丙二醇或丙三醇，即可调节内容物与囊壳之间的水分双向平衡，并具有一定的防腐作用。
同样的养胃舒软胶囊由囊材和内容物组成，油溶性内容物可以由养胃舒复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.1～0.6∶0.001～0.013。
稀释剂可以是各类植物油，植物油可以是麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油、菜子油、棕榈油、椰子油中的一种或两种以上的混合物。
对于稀释剂是油状基质的植物油，通常使用的助悬剂可选用能增加分散媒粘度的固体物质，分别是羟甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲壳素、甲壳糖、琼脂、蜂蜡、油蜡混合物、黄原胶、阿拉伯胶、干酪素中的一种或几种。它们能有效解决内容物的分层现象，使内容物流动性好。
润湿剂可以是表面活性剂类物质，分别是吐温类(吐温20、40、60、65、80、85)、司盘类(司盘20、80、85)、泊洛沙姆188，它们能增加有效成分的吸收与提高生物利用度，也可以增加内容物的流动性，较单一使用助悬剂的混旋效果更好。
无论是水溶性内容物，还是油溶性内容物，它们的囊材基本上都是由明胶、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4，增塑剂选自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亚丙基酯、己二醇、脱水山梨醇四氢呋喃醇醚、二甘醇单乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基异山梨酸酯。为防止囊壳霉变的作用，以利于长期存放，还可加入防腐剂，明胶和防腐剂的重量比为1∶0.003，防腐剂可以是苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本发明中养胃舒软胶囊可以采用常规的软胶囊制备工艺制得，如手工模压法、旋转模压法或滴制法。通常选用旋转压制法，使用自动旋转轧囊机，温度控制在25～30℃，轧制软胶囊。
本发明养胃舒软胶囊与丸剂、颗粒剂或硬胶囊剂型相比较有比较显著的优点，如它克服了传统水丸多具异味的不足之处，又兼有外形美观、生物利用度高等优点。特别是养胃舒软胶囊，能抑制白术，干姜等药材提取物的特殊异味，还可以隔绝山楂、乌梅提取物的酸味，可保证被胃病患者愉快的接受。另外软胶囊内容物是混悬液，药物崩解后，可被人体很快吸收，明显提高药物的生物利用度。再者软胶囊具有装样量更加准确，密封性更好，外型美观，生产中成品合格率高等优点。
养胃舒软胶囊作为新剂型克服了现有其它剂型存在的缺陷，减少了患者的服用量，保证了有效成分的充分利用，崩解时限短，体内吸收快，并且符合中国药典有关软胶囊项下的检测要求。更值得说明的是水溶性内容物中用PEG-400或PEG-600作为分散剂时，因它们具有吸水性，使囊壳本身含有的水往往能迅速向内容物转移，甚至可达总量的20％以上，从而使囊壳的弹性降低，影响软胶囊的崩解、稳定性等，但是如果选用植物油类稀释剂，则克服了囊壳对内容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
养胃舒软胶囊在人工胃液(9ml盐酸加水至1000ml，37℃)中的崩解时限为0天是7分钟；室温留样12个月后为30分钟，符合中国药典要求。
具体实施例方式
本发明中养胃舒软胶囊由内容物和囊材组成，水溶性内容物优选由复方活性成分和聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇组成，它们的重量比优选1∶0.8∶0.03∶0.2。
油溶性内容物优选由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，稀释剂优选植物油中的植物油优选花生油、豆油、玉米油、麻油，助悬剂优选油蜡混合物，润湿剂优选司盘80，它们的重量比优选1∶0.9∶0.2∶0.003～0.005。油蜡混合物由氢化植物油、蜂蜡、氢化椰子油组成，三者比例是1∶1∶3。
本发明中囊材基本由明胶、增塑剂和水组成，增塑剂优选甘油，明胶、甘油、水优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9，防腐剂优选尼泊金甲酯。
由于活性成分的复杂性，内容物呈混悬液状态，从混悬液的沉降公式V＝2r2(d1-d2)/9n，V为微粒沉降速度，r为微粒半径，d1为微粒密度，d2为分散介质密度，n为分散介质的粘度，可以推知减少粒度增加分散媒粘度都可以有效地减少沉降速度，保证混悬液的稳定性，所以干膏粉的粒度越细越易混匀。
药材用其12倍量的水煎煮2次，每次1.5小时。合并水煎液，过滤，滤液静置，取上清液浓缩至相对密度为1.25～1.28(60℃)的清膏，在80℃以下烘干，粉碎，即为复方活性成分。
下面的实施例将更详细地描述本发明。
实施例一、养胃舒软胶囊的制备1、制备复方活性成分称取党参1246.7g 陈皮1046.7g 黄精(蒸)1246.7g 山药1246.7g 干姜506.7g 菟丝子1246.7g 白术(炒)1246.7g 玄参1246.7g 乌梅1553.3g 山楂1553.3g 北沙参1245.7g，以上十一味，加入12倍量的水煎煮二次(菟丝子包煎)，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩成浸膏，干燥，粉碎，得2400克复方活性成分。
2、制备内容物PEG-400 1920克、PEG-4000 72克及丙二醇480克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材取明胶5000克、水4500克，加热至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊将制好的囊菜液和内容物装入自动旋转轧囊机，温度控制在25～35℃压制出含活性成分240mg的软胶囊。
实施例二、桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分称取党参1246.7g 陈皮157×20/3g 黄精(蒸)1246.7g 山药1246.7g 干姜506.7g 菟丝子1246.7g 白术(炒)1246.7g 玄参1246.7g 乌梅1553.3g 山楂1553.3g 北沙参1246.7g，以上十一味，加入12倍量的水煎煮二次(菟丝子包煎)，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩成浸膏，干燥，粉碎，得2400克复方活性成分。(以下处方量按10000粒计算)2、制备内容物PEG-400 1680克、PEG-6000 24克及丙二醇240克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水3500克，加热至70℃，取甘油1500克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例三桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 3600克、PEG-4000 144克及丙二醇960克，方法同实施例一。
3、制备囊材取明胶5000克、水7000克，加热至70℃，取甘油2000克、搅拌，抽真空1小时，与上述明胶混合，70℃保温静置过夜。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例四、桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分同实施例一。
2、制备内容物PEG-400 1920克、PEG-4000 72克，加热至65℃使熔化，搅匀，作为水溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例五、桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分同实施例一。
2、制备内容物取蜂蜡200克、氢化椰子油600克、氢化植物油200克，加热至80℃使熔化，搅匀放冷作为助悬剂。
豆油2160克，助悬剂480克，司盘80 9.6克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例六、桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分同实施例一。
2、制备内容物玉米油1680克，助悬剂240克，司盘80 2.2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
实施例七、桂枝茯苓软胶囊的制备1、制备复方活性成分同实施例一。
2、制备内容物花生油3600克，助悬剂1440克，司盘80 31.2克，加热至60℃使熔化，搅匀，作为油溶性基质；再与药粉混合，搅匀。
3、制备囊材同实施例一。
4、压制软胶囊同实施例一。
权利要求
1.一种养胃舒软胶囊，其特征在于它是由内容物和囊材组成，其中内容物基本是由复方活性成分和分散剂、助悬剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.01～0.06
2.按照权利要求1所述的养胃舒软胶囊，其特征在于复方活性成分和分散剂、助悬剂、稳定剂的重量比优选为1∶0.8∶0.03∶0.2。
3.按照权利要求1所述的养胃舒软胶囊，其特征在于囊材基本是由胶液、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
4.按照权利要求3所述的养胃舒软胶囊，其特征在于囊材优选明胶、甘油、水，三者优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9。
5.一种养胃舒软胶囊，其特征在于它是由内容物和囊材组成，其中内容物基本是由复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂组成，它们的重量比为1∶0.7～1.5∶0.1～0.6∶0.001～0.013。
6.按照权利要求5所述的养胃舒软胶囊，其特征在于复方活性成分和稀释剂、助悬剂、润湿剂的优选重量比为1∶0.9∶0.2∶0.003～0.005。
7.按照权利要求5所述的养胃舒软胶囊，其特征在于囊材基本是由胶液、增塑剂和水组成，三者的重量比为1∶0.3～0.4∶0.7～1.4。
8.按照权利要求5所述的养胃舒软胶囊，其特征在于囊材优选明胶、甘油、水，三者优选重量比为1∶0.33～0.35∶0.9。
9.按照权利要求1或5所述的养胃舒软胶囊，其特征在于复方活性成分为党参、黄精(蒸)、山药、菟丝子、白术(炒)、玄参、北沙参、乌梅、山楂、陈皮、干姜等十一味药材按187∶187∶187∶187∶187∶187∶187∶233∶233∶157∶76重量比合并后加水煎煮两次，合并煎液，滤过，滤液静置，取上清液浓缩成浸膏，减压干燥粉碎或喷雾干燥成干膏粉。
全文摘要
本发明涉及一种养胃舒胶囊或颗粒新剂型软胶囊及其制备工艺。养胃舒软胶囊克服了现有其它剂型存在的缺陷，抑制药材提取物的特殊异味，提高生物利用度，而且软胶囊具有装样量准确，密封性更好，外型美观，生产中成品合格率高等优点。
文档编号A61K9/48GK1640433SQ200410000918
公开日2005年7月20日 申请日期2004年1月14日 优先权日2004年1月14日
发明者赵凯, 苑洪忠, 肖宝华, 宋学哲, 鲁云博, 谢丽 申请人:北京市圣普化医药科技开发有限公司