专利名称：一种治疗失眠、提高睡眠质量的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药及其制备方法，特别是涉及一种治疗失眠、提高睡眠质量的药物及其制备方法。
背景技术：
睡眠是维持人体健康的重要生理活动，健康的睡眠能提高机体免疫力、增强抵抗疾病的能力，可使皮质类固醇保持自然的循环，使人精神焕发。如果连续一周睡眠不足，皮质类固醇在清晨不能上升到高峰，便会使人表现出精神萎靡不振。当今社会中，失眠是十分普遍的现象。有资料表明，美国、欧洲和澳大利亚约有10％-49％的人患有失眠，全球人口中20％-30％(包括成人和儿童)受到失眠的严重影响，其中5％由睡眠呼吸障碍所致，严重者可影响日常行为和生活。美国的一项最新研究表明，长期睡眠不足会增加发生糖尿病和心脏病的危险(Karine S et al.Impact of sleep debton metabolic and endocrine function.The Lancet 1999，3541435-1439)。美国芝加哥的一项有关睡眠不足对代谢和内分泌功能影响的研究表明，在睡眠不足时受试者糖耐量和促甲状腺激素浓度下降，夜间可的松浓度增高，交感神经活性增高，睡眠不足可增加与年龄相关的慢性疾病的严重程度(Najib T A et al.A prospectivestudy of self-reported sleep duration and incident diabetes in women.DiabetesCare 2003，26(2)380-384)。加拿大的一项研究结果显示，长期睡眠不足是引起冠心病事件发生率增高的独立危险因素(Najib T A et al.A prospective study ofsleep duration and coronary heart disease in women.Arch Intern Med 2003，163(2)205-209)。因此，长期缺少睡眠或失眠对身体有着严重的危害。
现代生物学理论认为，人的睡眠由快动眼睡眠(rapid eye movement，REM)和非快动眼睡眠或慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)组成。睡眠过程与大脑中的三类物质有关，即复合胺、肾上腺素和组胺。其中复合胺、肾上腺素作用于肌肉的伸缩和弯曲的程度，而组胺则控制何时醒来，失眠是由组胺激活神经元活性而引起的。近年的研究还表明，5-羟基色胺(5-HT)、NO也参与睡眠调节的过程。其中5-HT参与睡眠的引发和维持，而神经元NO合成酶释放的NO可能通过干预5-HT的水平参与睡眠的调节。有证据表明，服用NO供体可以增加SWS的持续时间(Burlet S.et al.Nitricoxide and sleep in the rata puzzling relationship.Neuroscience 1999，92(2)627-629)。
目前，治疗失眠的药物主要有三大类安定类、巴比妥类与其他非巴比妥类。这三类药物对中枢神经系统都产生抑制作用，引起镇静和催眠。就治疗效果而言，这三类药物只能使病人进入REM睡眠状态，对SWS没有显著的影响，且这类药物长期使用容易产生药物依赖性，对肾脏、肝脏也有一定的毒副作用。国外新一代治疗失眠药物吡唑嘧啶类衍生物Sonata、Estorra、Zolpidem(思诺思)以及Ambien等药物对失眠和睡眠不足有显著的疗效，但这类药物为抗代谢药物的类似物，长期服用会出现口干、头晕、头痛、恶心、腹泻等不良反应(王树阳.诺宾与思诺思治疗失眠症的对照研究.临床精神医学杂志2001 11(5)286-287)。脑白金是另一类治疗失眠药物，其主要成分是松果体素即褪黑素，该类成分为脑垂体分泌，服用脑白金对睡眠的质量有一定的改善作用。然而，褪黑素本是人体的分泌物，在正常情况下，最好不要干扰其自然分泌，根据达尔文的″用进废退″理论，人为地补充褪黑素，会抑制人体自身的分泌功能，影响其有机平衡。同时，从外界补充的褪黑素，在人体内日夜都会起作用，这样效果就会越来越差，甚至产生心理依赖性。因此，寻找新型的抗失眠或提高睡眠质量的药物已是当务之急。
斜生层孔菌(Inonotus obliquus)属担子菌亚门、层菌纲、非褐菌目、多孔菌科、褐卧孔菌属，其子实体为黑色块状。欧美及日本的动物实验及临床实验表明，斜生层孔菌具有抗细菌、真菌等活性，能有效地提高机体免疫力，无任何毒副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种能有效治疗失眠、提高睡眠质量的药物及其制备方法。
本发明所提供的治疗失眠、提高睡眠质量的药物，它的活性成分为斜生层孔菌子实体菌核和/或斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物，所述水提取物是将斜生层孔菌子实体非菌核用水在80-100℃下提取得到的。
所述斜生层孔菌子实体非菌核的优选提取温度为100℃。水提取液经过浓缩得到药物。
为了加快提取速度以及提高产物得率，所述斜生层孔菌子实体非菌核在水提取前一般还需经过粉碎。而且提取时可以采用多次提取或延长提取时间等方式，提高产物的提取得率。
本发明药物的常用剂型为胶囊或口服液。在需要的时候，还可以添加各种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂等。
所述药物的有效剂量为4-7mg/公斤体重/天，10天为一疗程。
在治疗效果方面，斜生层孔菌子实体菌核与斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物是相同的，因此在实际应用中，可以将它们分开使用，也可以将其混合使用，混合使用时子实体菌核与非菌核水提取物的比例视原料情况而定。
本发明以斜生层孔菌子实体菌核和/或斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物作为治疗失眠、提高睡眠质量的药物的活性成分，能有效提高机体免疫力，且没有任何毒副作用；临床研究表明，本发明药物能显著缩短睡眠的潜伏期，延长SWS睡眠的持续时间，对治疗失眠、提高睡眠质量有显著疗效。本发明药物原料来源广泛，制备方法简单，成本低廉，具有广泛的临床实用价值和经济价值。
具体实施例方式
实施例1、本发明药物(只含斜生层孔菌子实体菌核)的制备取斜生层孔菌子实体菌核在中药粉碎机中充分粉碎，粉碎后的斜生层孔菌子实体菌核经紫外灯消毒后直接灌制胶囊或口服液。胶囊的规格为0号，每粒含菌核400mg。口服液的溶剂为水，规格为每瓶10ml装，每瓶口服液含有斜生层孔菌子实体菌核400mg。
实施例2、本发明药物(只含斜生层孔菌子实体非菌核水提取物)的制备1)取斜生层孔菌子实体非菌核部分在中药粉碎机中充分粉碎；2)粉碎后的斜生层孔菌子实体非菌核部分用100℃蒸馏水提取4小时，其间每0.5小时收集一次提取液；3)合并提取液，减压浓缩至一定体积再经冷冻干燥得黑色粉末，得率为45％；4)在清洁级制剂车间灌制胶囊，每粒胶囊含有斜生层孔菌子实体非菌核600mg。或以水作为溶剂，灌制口服液，规格为每瓶10ml装，每瓶口服液含有斜生层孔菌子实体菌核600mg。
实施例3、本发明药物(含有斜生层孔菌子实体菌核和非菌核水提取物)的制备按照实施例2的方法提取非菌核水提取物，其不同之处在于是将粉碎后的斜生层孔菌子实体非菌核用80℃蒸馏水提取48小时，其间每1小时收集一次提取液，然后将粉碎后的斜生层孔菌子实体菌核和提取得到斜生层孔菌子实体非菌核水提取物按重量比1∶1混合，在清洁级制剂车间灌制胶囊，每粒胶囊含有斜生层孔菌子实体500mg。或以水作为溶剂，灌制口服液，规格为每瓶10ml装，每瓶口服液含有斜生层孔菌子实体菌核500mg。
实施例4、本发明药物对失眠人群的治疗作用在北京、安徽萧县、江苏徐州等地(共8家医院)选择不同年龄阶段的失眠患者195例(15岁以下儿童，孕妇、哺乳期妇女，严重肝肾功能和呼吸功能不全，睡眠呼吸暂停综合征，服用其他催眠药等病人除外)应用本发明药物进行临床实验。这些患者平均年龄为43.6±12.7岁，平均病程为3.4±1.1年，以往曾服用过安定类、巴比妥类与其他非巴比妥类等安眠药，但疗效欠佳。本实验采用开放性试验观察疗效及安全性，观察对象均单独服用本发明药物，剂量为10mg/kg，即成人每天服用两次，每次一瓶或粒，早饭和中饭饭后服用，10天为一个疗程，部分病人按2、3个疗程服用。试验期间，不得使用其它中枢神经抑制剂，疗效判断采用服药前后自身对照方法，病人于服药后3、7、10天及最后1天的翌晨填写“本发明药物治疗失眠临床观察表”，包括入睡时间、睡眠持续时间、夜间觉醒次数、夜间苏醒时间、睡眠有效性(实际睡眠与卧床时间之比)、做梦、醒后状态、对睡眠评价及不良反应等。数据应用SPSS统计软件汇总分析，并与服药前相比较，采用X2检验法，结果表1所示。
表1.本发明药物对195例失眠患者的治疗情况
结果表明，79.99％的病人在服药的第1个疗程开始显效，17.16％的病人在第二个疗程开始显效，只有3％的病人在第3个疗程才开始显效。经过3个疗程的治疗，如表2所示所有患者的睡眠均有十分显著地得到改善。所有病例睡眠的有效性提高到80～90％，87.1％的病人夜间苏醒时间不超过10分钟，100％的病人经本发明药物治疗后的睡眠改善表示满意。由此可见，本发明药物对顽固性失眠有显著的疗效。此外，对病人服药前后作了肝、肾功能以及心电图和血象等检查，也均无异常改变。
表2.服用本发明药物3个疗程后病人的睡眠情况
实施例5、本发明药物对睡眠不足人群的治疗作用在北京、江苏徐州、安徽萧县等地(共8家医院)选择40～70岁睡眠不足的患者250例(严重肝肾功能和呼吸功能不全，睡眠呼吸暂停综合征，服用其他催眠药病人除外)应用本发明药物进行临床实验，其中1/3服用实施例1的药物，1/3服用实施例2的药物，1/3服用实施例3的药物。患者平均年龄为55.3±14.7岁，平均病程为2.4±1.1年，以往曾服用过安定类、巴比妥类与其他非巴比妥类等安眠药，但疗效欠佳。本实验采用开放性试验观察疗效及安全性，观察对象均单独服用本发明药物，剂量为10mg/kg，即成人每天服用两次，每次一瓶或粒，早饭和中饭饭后服用，10天为一个疗程，部分病人按2、3个疗程服用，试验期间，不得使用其它中枢神经抑制剂。疗效判断采用服药前后自身对照方法，病人于服药后3、7、10天及最后1天的翌晨填写“本发明药物治疗睡眠不足临床观察表”，包括入睡时间、睡眠持续时间、夜间觉醒次数、夜间苏醒时间、睡眠有效性(实际睡眠与卧床时间之比)、做梦、醒后状态、对睡眠评价及不良反应等，结果如表3所示。
表3.本发明药物对250例睡眠不足患者的治疗情况
结果表明，86％的病人在服药的第1个疗程开始显效，8.4％的病人在第二个疗程开始显效，5.6％的病人在第3个疗程开始显效。如表4所示，经过3个疗程的治疗，所有患者的睡眠均有十分显著地得到改善。所有病例睡眠的有效性提高到80-90％，69.8％的患者做梦的时间和次数明显减少，表明本发明药物显著增加了SWS睡眠，并且斜生层孔菌子实体菌核与斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物效果是相同的。此外，对病人服药前后作了肝、肾功能以及心电图和血象等检查，也均无异常改变。
表4.服用本发明药物3个疗程后病人的睡眠情况
实施例6、对高龄失眠患者的治疗一77岁女患者，2004年4月15日因患癌症切除右肾，术后因老年慢性支气管炎引发阻塞性肺炎，两次使用呼吸机抢救，在缺氧昏迷期间有可能引发脑损伤。5月10日出院后失眠日益严重。由于担心引起呼吸障碍不敢服用安定类药物，试用过各种中成药、汤药和松果体素，效果甚微。每天晚上11-12时点左右入睡，凌晨两点多就醒，白天也无睡意。7月19日当晚服用实施例1所得的药物400mg。20日开始午饭、晚饭后各服用400mg，当晚睡眠增加近一小时。21日起改为每天早饭、午饭后各服用400mg。22日晚睡眠增加一小时，24日晚睡眠达五小时四十分，病人觉醒后感觉良好。随后直至8月4日其每夜睡眠均保持在5小时以上，早上很精神，而且中午还能午睡。到8月14日，病人每天睡眠时间已达6小时以上。治疗结果表明，本发明药物对脑损伤引发失眠的高龄患者也有显著的疗效。
权利要求
1.一种治疗失眠、提高睡眠质量的药物，它的活性成分为斜生层孔菌子实体菌核和/或斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物，所述水提取物是将斜生层孔菌子实体非菌核用水在80-100℃下提取得到的。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为斜生层孔菌子实体的菌核。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于所述斜生层孔菌子实体非菌核的水提取温度为80-100℃。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的药物，其特征在于药物的剂型为胶囊或口服液。
6.根据权利要求1或2或3或4所述的药物，其特征在于所述药物的有效剂量为4-7mg/公斤体重/天。
7.权利要求3所述药物的制备方法，先将斜生层孔菌子实体非菌核在80-100℃水中提取得到水提取液，然后浓缩水提取液得到所述药物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述斜生层孔菌子实体非菌核部分在水提取前还经过粉碎。
全文摘要
本发明公开了一种治疗失眠、提高睡眠质量的药物及其制备方法。本发明所提供的药物，它的活性成分为斜生层孔菌子实体菌核和/或斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物，所述水提取物是将斜生层孔菌子实体非菌核用水在80－100℃下提取得到的。该药物的制备方法，先将斜生层孔菌子实体非菌核在80－100℃水中提取得到水提取液，然后浓缩水提取液得到所述药物。本发明以斜生层孔菌子实体菌核和/或斜生层孔菌子实体非菌核的水提取物作为治疗失眠、提高睡眠质量的药物的活性成分，对治疗失眠、提高睡眠质量有显著疗效，且没有任何毒副作用。本发明药物原料来源广泛，制备方法简单，成本低廉，具有广泛的临床实用价值和经济价值。
文档编号A61P25/20GK1736399SQ20041005853
公开日2006年2月22日 申请日期2004年8月18日 优先权日2004年8月18日
发明者郑维发, 魏江春, 储成才 申请人:江苏省药用植物生物技术重点实验室