一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物及其制备方法

专利名称：一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及了一种药物组合物，犹其是涉及了一种用于治疗气虚血瘀型眩晕的中药组合物。同时还涉及了该药物组合物的制备方法。
背景技术：
虚血瘀型眩晕，主要表现为现代医学中所称的椎-基底动脉缺血性眩晕，它是一种椎-基底动脉系统血液循环障碍引起的脑干前庭神经核及其联系途径缺血，内听动脉供血不足影响耳迷路而引起的眩晕。既可是中枢性眩晕，也可为周围性眩晕。其发病可有多种原因，如动脉粥样硬化，颈椎骨质增生或椎间盘突出，以及各种原因所致的血液粘稠度增高、红细胞增多、血小板增多，动脉血管壁异常等。该病是临床最常见的眩晕疾病，约占中年后眩晕的60％以上，它不但严重影响着患者的生活起居，更是诱发急性脑血管病的一个重要因素，约有1/3病人5年内发展为脑梗塞。因此，防治椎-基底动脉缺血性眩晕的研究工作显得十分重要。
现代医学虽已在该病的发病因素上做了较为深入的研究，但至今仍无确切有效的治疗方法。而中医则认为，气虚血瘀为本病的主要病机之一，瘀血阻滞脉络、脑窍致使气血不畅，不能上荣头目，脑失所养而发生眩晕。所以，益气活血化瘀成为治疗本病的主要治则之一。近几年来，虽然应用此治则者比比皆是，但它们都存在着类似的问题，包括(1)方药众多，但均为汤剂，至今没有一个能够成功地制成中成药而上市销售，其市场始终是空白；(2)主要药味雷同，各方的关键药味总是摆脱不了黄芪、川芎、桃仁、红花、葛根、赤芍、地龙、丹参、首乌、当归等，正因为这一点，使得这些处方的效果都表现平平，没有突破；(3)处方中药味数量较多，一般在10味左右，如“定眩汤”中就含有葛根、丹参、当归、红花、川芎、菖蒲、远志、天麻、钩藤、陈皮、茯苓、半夏等12味药；正因为药味多，处方量较大，给中药制剂及临床应用都带来一定困难，所以即使是一个好的处方，也很难开发成方便患者服用的中成药。综上所述，目前治疗气虚血瘀型眩晕的药物市场，迫切地需要一种处方量小，疗效确切的中成药来填补这一空白。

发明内容
为造福广大中老年眩晕症患者，为气虚血瘀型眩晕的治疗提供一种新的药物选择，发明人经过长期研究，应用益气活血化瘀的治则，研制出了用如下比例的原料药制成的药物
川芎18-24重量份 仙鹤草 55-65重量份 黄芪25-35重量份野菊花 16-24重量份 大黄16-24重量份 葛根25-35重量份经进一步研究，确定了各药味的最佳配伍比例，即川芎20重量份 仙鹤草 60重量份 黄芪 30重量份野菊花 20重量份 大黄20重量份 葛根 30重量份因大黄具有较强的泻下作用，所以发明人最终选用制大黄，即先将大黄酒炙后再入药。这样，在减弱其泻下作用的同时还增强了其祛瘀通脉的作用，更加有利于疾病的治疗。另外，仙鹤草和野菊花两味药，在其他同类方并未见使用，在这里发明人将其巧妙地配入方中发挥特效，也是本方一大亮点。
为了便于患者服用，发明人又针对以上原料药的特性，研究出了一套工艺流程，便于将这些原料药加工成现代剂型，如丸剂、片剂、胶囊、颗粒剂等。该工艺流程包含了如下主要内容将大黄粉碎成100目以上的细粉，称取1/3～2/3处方量，备用。野菊花加10～15倍量水蒸馏提取2～5小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以5～7倍量55～70％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.35的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加8～10倍量水煎煮2～3次，每次煎煮1～2个小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达45％～60％，冷藏18～48小时，滤过，回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.35的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，干燥，粉碎成100～120目细粉，与倍他环糊精包合物配研混匀。
经进一步研究，细化了流程中的具体参数，得出最佳工艺方案将大黄粉碎成120目细粉，过筛，称取1/2处方量，备用。野菊花加13倍量水蒸馏提取3小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以60％乙醇加热回流提取3次，溶剂倍数分别为7、5、5倍，回流时间各为1.5小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加水煎煮3次，加水量分别为9、9、8倍，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.06～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达50％，冷藏24小时，滤过，减压回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，于65℃干燥，粉碎成100目细粉，与倍他环糊精包合物配研混匀。
关于倍他环糊精包合，虽然采用的是目前较为常用的技术，但发明人经过研究，确定了适合本发明工艺路线和参数取挥发油7倍重量的倍他环糊精加入相当于挥发油80倍重量的蒸馏水中，搅匀，置水浴加热溶解，放冷至室温，在1000转/分钟的转速下搅拌，将以同体积乙醇溶解的挥发油溶液缓缓加入倍他环糊精溶液中，继续搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，收集沉淀于40℃以下干燥，即得。
在实际应用中，使用者可以在前述工艺的基础上，再加入相应药用辅料，制成适宜临床应用的各种剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂等。
本发明的药物组合物，具有补气升阳，活血化瘀之功效，专用于气虚血瘀型眩晕的治疗。针对此功效，发明人进行了动物药效学研究，试验分别观察了本发明药物组合物对激动剂诱发家兔基底动脉环和肠系膜动脉环收缩的影响，对四脑动脉阻断大鼠脑指数、脑组织生化指标和协调运动的影响，对杂种犬脑血流量的影响，对小鼠断头后张口喘气时间的影响，对血瘀大鼠血液流变性的影响，对线栓法阻断中动脉所致局灶性脑缺血后大鼠软脑膜微循环的影响，对实验性高脂血症大鼠血脂的影响及对小鼠中枢神经系统的镇静作用。结果显示，可以①对抗KCl和NA所致家兔离体血管平滑肌收缩，其对脑血管的选择性扩张作用高于外周血管；②增加四动脉阻断所致脑缺血大鼠脑组织ATP和磷酸肌酸含量，降低其脑组织乳酸、脂质过氧化产物丙二醛含量及脑肿胀度，对阻断双侧椎动脉后大鼠共济协调功能有一定改善作用；③选择性增加麻醉犬椎动脉和颈内动脉流量，降低其平均动脉压，而对心率仅具轻微增加作用；④延长断头后小鼠张口喘气时间，降低脑组织耗能；⑤降低皮下注射肾上腺素加冰水浸泡所致急性血瘀大鼠的血液粘滞性、血小板聚集性和血小板粘附性；⑥增加局灶性脑缺血后大鼠软脑膜微动脉管径、血流速度和开放毛细血管数目；⑦降低实验性高脂血症大鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇等含量及动脉硬化指数；⑧抑制麻黄碱致中枢异常兴奋小鼠自主活动，而对正常小鼠则无明显影响。提示，对脑缺血性病变引起的眩晕，本发明药物组合物具有较好的治疗作用。
下面以具体实验方法和结果进一步加以说明，实验中所用药物“止眩胶囊”是按本发明最佳配比和工艺制成的一.止眩胶囊对脑供血功能的影响(一)对KCl和NA诱发家兔基底动脉环和肠系膜动脉环收缩的影响取健康家兔，雌雄兼用，体重2.12±1.46kg，耳缘静脉注射戊巴比妥钠60mg/kg处死，分别取基底动脉和肠系膜动脉，制成4～5cm长的动脉环，穿入两根直径约为0.2mm的三角环状钢丝，置于盛有50ml Kerbs-Henseleit(K-H)液的有机玻璃浴槽中，通以95％O2+5％CO2，恒温37℃，pH7.2～7.4。三角环状钢丝一根固定于浴槽底部，另一根与肌力换能器相连，并通过XWT-204型台式平衡记录仪记录。基底动脉环和肠系膜动脉环的静止张力分别为0.5g和1.0g，平衡2h后开始实验。
先向浴槽中加入氯化钾KCl(浴槽终浓度50mmol/L)或去甲肾上腺素NA(浴槽终浓度1μmol/L)诱发动脉环收缩，稳定0.5h后，再按累积浓度法加入止眩胶囊药液至浴槽终浓度分别为0.9、2.2、和6.9g生药/L。此外，分别以K-H氏液和0.36mg/L的维拉帕米(浴槽终浓度)作阴性和阳性对照观察动脉环收缩变化。止眩胶囊临用前用K-H氏液配成50％浓度的混悬液，70℃水浴中温浸4h，离心后取上清液，再用K-H氏液稀释所需浓度的药液。各药临用前均需用0.1mol/L的HCl和NaOH将pH调至7.2～7.4，每次加入浴槽量为0.1ml。试验时以给药前激动剂所诱发的最大收缩幅值作为100％，计算给药后收缩反应抑制百分率△％，t检验统计学处理，结果见表1.1.1和表1.1.2。
表1.1.1止眩胶囊对50mmol/L KCl诱发家兔动脉环收缩的影响(X±S)

与K-H液比较，*P＜0.05，*P＜0.01；与肠系膜动脉比较，△P＜0.05，△△P＜0.01表1.1.2止眩胶囊对1μmol/L NA诱发家兔动脉环收缩的影响(X±S)

与K-H液比较，**P＜0.01；与肠系膜动脉比较，△P＜0.05收缩反应抑制百分率(％)＝(给药前值-给药后值)/给药前值×100％
结果表明，三种浓度的止眩胶囊药液均可抑制KCl和NA所致基底动脉及肠系膜动脉环收缩，收缩抑制百分率与K-H液比较差异均有非常显著性意义(P＜0.01)。对KCl所致的动脉环收缩，三种浓度止眩胶囊药液在基底动脉上的拮抗作用均强于肠系膜动脉(P＜0.05或P＜0.01)；对NA所致的动脉环收缩，三种浓度止眩胶囊药液在基底动脉上的拮抗作用也高于肠系膜动脉，其中止眩胶囊浓度为6.9g/L时差异有显著性意义(P＜0.05)。上述结果提示，止眩胶囊可对抗KCl和NA所致家兔血管平滑肌收缩，并且对脑血管的选择性可能高于外周血管(二)对脑缺血大鼠脑指数、脑组织生化指标和协调运动的影响取SD品系大鼠60只，雄性，体重203.0±11.6g，随机分成6组，每组10只。(1)假手术对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)脑缺血模型组(蒸馏水20ml/kg)；(3)模型+阳性药尼莫地平组(5.0mg/kg)；(4)模型+止眩胶囊小剂量组(2.3g生药/kg)；(5)模型+止眩胶囊中剂量组(4.6g生药/kg)；(6)模型+止眩胶囊大剂量组(9.2g生药/kg)。各组动物每天灌胃给药一次，容量2ml/100g，连续7天。第6天，给药后1h，乙醚吸入麻醉大鼠，分离两侧颈总动脉并分别置线备用。在大鼠背部正中枕骨后第一、二颈椎位置切口，显微镜下暴露第一颈椎的横突翼，并找到左、右横突孔，电凝器灼断除假手术组外其余各组大鼠双侧椎动脉，缝合伤口。第7天，末次给药后1h，将大鼠头向持板者放在面积为40×30cm2的水平位置平滑木版上，在4～5s时间逐渐抬高持板者一侧木版，使木版与地面的角度从0°转向90°，记录大鼠从木版上下滑时的角度，每只大鼠试验3次，取3次下滑角度值平均值作为协调运动指标。随后除假手术组外，其余各组大鼠拆除颈部缝合线，双重结扎两侧颈总动脉，并在结扎中点剪断，3h后断头处死大鼠，迅速将头置于液氮中，15min后剥离出全脑，称重并求脑指数(g/100g体重)。然后将全脑置于2mlTris-HCl缓冲液中(0℃，pH7.4)匀浆30s(700转/分)，再加缓冲液至6ml，于冷冻离心机内(4℃)3000转/分离心30min，取上清液，酶法测乳酸、ATP和磷酸肌酸等含量，TAB反应比色法测脂质过氧化产物丙二醛含量，求每克脑重各生化指标含量。t检验统计学处理数据，结果见表1.2。
表1.2止眩胶囊对脑缺血大鼠脑指数、脑组织生化指标和协调运动的影响(X±S)

与脑缺血模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组大鼠脑组织乳酸、丙二醛含量及脑指数均低于脑缺血模型组，而脑组织ATP、磷酸肌酸含量及大鼠从斜板下滑角度则高于脑缺血模型组。与脑缺血模型组比较，各剂量组大鼠脑组织乳酸、丙二醛、ATP，以及大、中剂量组大鼠脑指数、斜板下滑角度和脑组织磷酸肌酸含量等均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。说明，止眩胶囊可改善脑缺血后大鼠脑组织能量代谢状况，并可降低其脑组织脂质过氧化产物丙二醛含量及肿胀度。同时，对脑缺血后大鼠共济协调功能有一定改善作用作用。
(三)对杂种犬脑血流量的影响取杂种犬24只，体重10.2±3.2kg，雌雄兼用，随机分成4组，每组6只。(1)蒸馏水对照组(5.0ml/kg)；(2)阳性药脑益嗪组(30mg/kg)；(3)芪益冲剂小剂量组(1.5g生药/kg)；(4)芪益冲剂大剂量组(3.0g生药/kg)。试验时用3％戊巴比妥钠30mg/kg后腿外隐静脉注射麻醉犬，气管插管并分离右颈总动脉，沿颈总动脉再向胸锁乳突方向分离，找出颈部最下的横突，在这一突出向中线1cm、向下肢1cm凹陷处分离出右椎动脉，另行分离出右侧颈内动脉和股动脉后，分别在颈内动脉、椎动脉和股动脉上套上直径适宜的卡式探头并连接于MFV？200型电磁流量计测量颈内动脉、椎动脉和股动脉血流量；分离左侧股动脉后插管接压力换能器测平均动脉压；四肢皮下插入针电极观察II导联心电图并记录心率。各指标均同步记录于RM-6000型多道生理记录仪。
与此同时，开腹后十二指肠插导尿管，荷包缝合固定，局部止血后将十二指肠纳回腹腔，缝合腹部伤口。约30min，待所观察各项指标稳定后，各组动物十二指肠插管给药，容量4.0ml/kg。分别记录给药前及给药后10、20、45、60和90min各指标值，求出各指标变化百分率Δ％[(给药后值-给药前值)/给药前值]×100％，t检验统计学处理，结果见表1.3.1～表1.3.6。
表1.3.1止眩胶囊对麻醉犬推动脉血流量的影响(X±S，n＝6)

注括弧内值均为变化百分率Δ％；与蒸馏水对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.01表1.3.2止眩胶囊对麻醉犬颈内动脉血流量的影响(X±S，n＝6)

注括弧内值均为变化百分率Δ％；与蒸馏水对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.01表1.3.3止眩胶囊对麻醉犬股动脉血流量的影响(X±S，n＝6)

注括弧内值均为变化百分率Δ％；与蒸馏水对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.01
表1.3.4止眩胶囊对麻醉犬推动脉、颈内动脉和颈动脉血流量变化率的影响(X±S，n＝6)

与股动脉比较，*P＜0.01，**P＜0.01表1.3.5止眩胶囊对麻醉犬平均动脉压的影响(X±S，n＝6)

注括弧内值均为变化百分率Δ％；与蒸馏水对照组比较，*P＜0.01，*P＜0.01表1.3.6止眩胶囊对麻醉犬心率的影响(X±S，n＝6)

注括弧内值均为变化百分率Δ％，与蒸馏水对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.01结果表明，给药后10～90min，止眩胶囊各剂量组麻醉犬椎动脉、颈内动脉、股动脉流量等变化百分率值均高于蒸馏水对照组，且差异有显著性意义(P＜0.05或P＜0.01)；但各剂量组椎动脉和股动脉血流量变化百分率要高于股动脉血流量变化百分率，其中小剂量组椎动脉流量在给药后20～90min和大剂量组椎动脉及颈内动脉流量在给药后10～90min时间与股动脉流量相比差异均有显著性意义(P＜0.05或P＜0.01)。各剂量组平均动脉压变化百分率在给药后10～90min低于蒸馏水对照组，差异有显著性意义(P＜0.05或P＜0.01)。此外，尽管给药后各剂量组心率变化百分率高于蒸馏水对照组，但仅大剂量组在20和35min时与蒸馏水对照组相比有显著性意义(P＜0.05)，且其增加值仅为5～6％左右。说明，止眩胶囊可选择性增加椎动脉和颈内动脉流量，降低平均动脉压，同时对心率可能仅具轻微影响。
(四)对急性脑缺血小鼠的影响取ICR品系小鼠50只，体重22.3±1.5g，雌雄各半，随机分成5组，每组10只。(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)阳性尼莫地平组(8.0mg/kg)；(3)止眩胶囊小剂量组(3.3g生药/kg)；(4)止眩胶囊中剂量组(6.6g生药/kg)；(5)止眩胶囊大剂量组(13.2g生药/kg)。各组动物每天灌胃给药一次，容量0.2ml/10g，连续7天。第7天，末次给药后1h，将各组小鼠逐只断头，立即记录小鼠断头后至张口喘气停止时间，t检验统计学处理数据，结果见表1.4.1。
表1.4.1止眩胶囊对小鼠断头张口喘气时间的影响(X±S)

与蒸馏水对照比较，*P＜0.01，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组小鼠张口喘气时间长于蒸馏水对照组，且与蒸馏水对照组相比均有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。说明，止眩胶囊可降低断头后小鼠脑组织耗能状况，对脑缺血有一定保护作用。
二.止眩胶囊活血化瘀作用(一)对急性血瘀大鼠血液流变性和血小板功能的影响取SD品系大鼠60只，体重204.4±10.5g，随机分成6组，每组10只。(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)急性血瘀模型组(蒸馏水20ml/kg)；(3)模型+阳性药川芎嗪组(0.15g/kg)；(4)模型+止眩胶囊小剂量组(2.3g生药/kg)；(5)模型+止眩胶囊中剂量组(4.6g生药/kg)；(6)模型+止眩胶囊大剂量组(9.2g生药/kg)。各组动物每天灌胃给药一次，容量2ml/100g，连续7天。第7天，末次给药后1h，(2)～(6)组大鼠皮下注射0.001％的盐酸肾上腺素8μg/kg二次，二次间隔4h，其间在第一次注射后2h，将大鼠浸入冰水内5min，处置完后停食。第8天早晨，各组大鼠尾静脉采血，微量压积管测红细胞压积，温氏管法测红细胞沉降速度。随后各组大鼠股动脉采血，部分血肝素抗凝后，用LG-III型旋转筒式粘度仪测定全血高、低切粘度、血浆粘度；同时另分别取0.5ml肝素抗凝血加入2ml EDTA缓冲液及2ml含有福尔马林的EDTA缓冲液，1000rpm离心10min，得到两个多血小板血浆溶液，再分别置于显微镜下进行血小板计数，然后按下式求出血小板聚集率血小板聚集率＝[(EDTA液血小板数-含福尔马林EDTA液血小板数)/EDTA液血小板数]×100％。另一部分血经枸橼酸钠抗凝后加入容量为5ml的长颈圆球玻璃瓶中，将其放在血小板粘附仪(中科院传感技术公司生产)的转盘上，5rpm的转速旋转15min后取下。分别吸取旋转粘附前和粘附后血样，加入1％草酸铵稀释液显微镜下进行血小板计数，然后按下式求出血小板粘附率血小板粘附率＝[(粘附前血小板数-粘附后血小板数)/粘附前血小板数]×100％。试验时，室温度控制在25±0.5℃。t检验统计处理数据，结果见表2.1。
表2.1止眩胶囊对急性血瘀大鼠血液流变性和血小板功能的影响(X±S，n＝10)

与血瘀模型组比较，*P＜0.05.**P＜0.01EDTA缓冲液配方0.077MEDTA3ml加磷酸盐缓冲液5ml(pH7.2)，再加蒸馏水12ml；含福尔马林EDTA液配方0.077MEDTA3ml加4％福尔马林5ml，加磷酸盐缓冲液2ml(pH7.2)，再加蒸馏水10ml。
结果表明，止眩胶囊各剂量组大鼠红细胞压积、血沉、血浆粘度及全血高、低切粘度值等均低于血瘀模型组，血小板粘附率和聚集率也低于血瘀模型组，其中各剂量组血小板粘附率、血浆粘度和全血高、低粘度等与血瘀模型组相比有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)，大、中剂量组血小板聚集率、血沉和大剂量组红细胞压积等与血瘀模型组相比也存在显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。说明，对于皮下注射肾上腺素加冰水浸泡所致急性血瘀大鼠，止眩胶囊可降低其血液粘滞性、血小板聚集性和血小板粘附性，具有活血化瘀作用。
(二)对大鼠局灶性脑缺血后软脑膜微循环的影响取SD品系大鼠50只，雄性，体重247.7±10.5g，随机分为6组，每组10只。分为(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)阳性药川芎嗪组(0.15g/kg)；(3)止眩胶囊小剂量组(2.3g生药/kg)；(4)止眩胶囊中剂量组(4.6g生药/kg)；(5)止眩胶囊大剂量组(9.2g生药/kg)。试验时将各组大鼠用20％乌拉坦腹腔注射5ml/kg麻醉，仰位固定，开腹后十二指肠插塑料管以备给药，荷包缝合固定并将十二指肠纳回腹腔。随后切开颈部皮肤，分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，结扎颈外动脉远端并于结扎点近侧剪断，将近端反转至颈总动脉向心方向，插入直径为0.26mm且头端粘有少许硅橡胶的尼龙线，深度从颈总动脉分叉处计算约为1.8～2.0cm，沿颈内动脉进入颅内至大脑中动脉起始部，造成MACO脑缺血后在颈外动脉根部连同尼龙线一起结扎。
随即将大鼠卧位固定，沿颅骨正中线和耳上方连线做一“T”形切口，暴露右侧颅骨，以矢状缝外3mm、冠状缝下3mm为中心用手术刀刮薄并去除骨质，形成一直径约为0.6cm的卵圆形窗口，小心剥离硬脑膜和蛛网膜，暴露软脑膜，以38℃的人工脑脊液(mmol/LNaCl124.0，KCl3.3，KH2PO41.2，NaHCO326.0，CaCl22.5，MgSO4·7H2O2.4，葡萄糖10.0)保持软脑膜湿润，并用白炽灯维持其颅温于37℃。冷光源(光导纤维)投射下通过XY-3微循环显微镜(江南光学仪器厂研究一所产品)放大6×10倍监视器观察，MCIP微循环图像处理系统软件(中国科学院微循环研究所产品)测定微血管流速及管径。
造成大鼠MACO脑缺血后20min，分别记录某一微动脉管径、血管内血细胞流速(作为血流速度)及固定区域内开放毛细血管(可见血细胞流动)数目等指标，随即十二指肠插管给药，容量8ml/kg。给药后30min，再次记录各指标变化，求出各指标变化百分率Δ％[(造模后20min值-给药后30min值)/造模后20min值]×100％，t检验统计学处理，结果见表2.2。实验时，室温保持在26±0.5℃。
表2.2止眩胶囊对局灶性脑缺血后大鼠软脑膜微循环的影响(X±S)

与蒸馏水对照比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组大鼠软脑膜微动脉血流速度、管径及固定区域内开放的毛细血管数目等变化百分率均高于蒸馏水对照组，其中各剂量组微动脉血流速度、管径及大剂量组固定区域内开放的毛细血管数等与蒸馏水对照组比较有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。说明，对线栓法所致MACO脑缺血后大鼠，止眩胶囊具有改善其软脑膜微循环作用。
三.止眩胶囊对高脂血症大鼠血脂的影响取SD品系大鼠60只，雄性，体重186.4±9.1g，随机分成6组，每组10只。(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)高血脂模型组(蒸馏水20ml/kg)；(3)模型+阳性药烟酸组(0.6g/kg)(4)模型+止眩胶囊小剂量组(2.3g生药/kg)(5)模型+止眩胶囊中剂量组(4.6g生药/kg)；(6)模型+止眩胶囊大剂量组(9.2g生药/kg)。试验时，(1)组大鼠每天喂饲正常基础饲料，(2)～(6)组大鼠则每天喂饲高脂饲料(3％胆固醇、10％猪油、0.2％甲基硫氧嘧啶、86.8％基础饲料)，连续16天。第8天开始，各组动物每天灌胃给各组受试药一次，容量2ml/100g。第15天下午，各组大鼠统一禁食(不禁水)。第16天清晨，末次灌胃给药后1h，各组大鼠股动脉采血，7170型全自动生化分析仪酶法测定血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标，并求出极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C＝TC-LDL-C)和动脉硬化指数[AI＝(TC-HDL-C)]/HDL-C]值。t检验统计学处理，结果见表3。
表3止眩胶囊对实验性高脂血症大鼠血脂的影响(X±S)

与高血脂模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇和动脉硬化指数等均低于高血脂模型组，其中各剂量组总胆固醇含量和大、中剂量组甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量与高血脂模型组比较有显著性差异(P＜0.05)，大剂量组动脉硬化指数与高血脂模型组比较也有显著性差异(P＜0.05)。说明，止眩胶囊可减轻高脂血症大鼠血脂紊乱程度，降低其发生动脉粥样硬化的危险。
四.止眩胶囊中枢镇静作用(一)对小鼠自主活动的影响取ICR品系小鼠50只，体重20.1±1.1g，雌性，随机分成5组，每组10只。(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)阳性药地西泮对照组组(0.5mg/kg)；(3)止眩胶囊小剂量组(3.3g生药/kg)；(4)止眩胶囊中剂量组(6.6g生药/kg)；(5)止眩胶囊大剂量组(13.2g生药/kg)。各组动物每天灌胃给药一次，容量0.2ml/10g，连续3天。第3天，给药1h后进行旷场行为试验，采用长、宽、高为5cm的无盖木箱，箱底划分成25个等面积方格。将小鼠放进最中心的方格内后，记录10min内小鼠移动格数(四爪进入同一格内时计为移动一格)、站立次数(双前爪均离开地面时计为一次)及修饰次数等指标。t检验统计学处理数据，结果见表4.1。
表4.1止眩胶囊对小鼠10min自主活动的影响(X±S)

与蒸馏水对照组相比，*P＜0，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组小鼠10min内移动格数、站立次数和修饰次数等虽低于蒸馏水对照组，但与蒸馏水对照组相比均无显著性意义(P＞0.05)。说明，在所用剂量范围内，止眩胶囊对小鼠自主活动无明显影响。
(二)对麻黄碱致中枢兴奋小鼠自主活动的影响取ICR品系小鼠60只，体重20.2±1.2g，雌性，随机分成6组，每组10只。(1)蒸馏水对照组(蒸馏水20ml/kg)；(2)中枢兴奋模型组(蒸馏水20ml/kg)；(3)模型+阳性药地西泮对照组(0.5mg/kg)；(4)模型+止眩胶囊小剂量组(3.3g生药/kg)；(5)模型+止眩胶囊中剂量组(6.6g生药/kg)；(6)模型+止眩胶囊大剂量组(13.2g生药/kg)。各组动物每天灌胃给药一次，容量0.2ml/10g，连续3天。第3天，末次给药后1h，除蒸馏水对照组小鼠腹腔注射生理盐水5ml/kg外，其余各组小鼠腹腔注射0.04％盐酸麻黄碱2mg/kg，随后进行旷场行为试验。采用长、宽、高为5cm的无盖木箱，箱底划分成25个等面积方格。将小鼠放进最中心的方格内后，记录10min内小鼠移动格数(四爪进入同一格内时计为移动一格)、站立次数(双前爪均离开地面时计为一次)及修饰次数等指标。t检验统计学处理数据，结果见表4.2。
表4.2止胘胶囊对麻黄碱致中枢兴奋小鼠10min自主活动的影响(X±S)

与中枢兴奋模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01结果表明，止眩胶囊各剂量组小鼠10min内移动格数、站立次数和修饰次数等均低于中枢兴奋模型组，其中各剂量组移动格数、大剂量组修饰次数和中、大剂量组站立次数等与中枢兴奋模型组相比均有显著性意义(P＜0.05或P＜0.01)。说明，止眩胶囊对麻黄碱致小鼠中枢兴奋有一定抑制作用。
椎-基底动脉系统供血不足性眩晕是由多种原因引起的椎-基底动脉狭窄、痉挛或闭塞而导致脑干、小脑及枕叶皮层缺血性脑血管疾病。血液流变性异常、椎动脉受压及动脉粥样硬化等多种因素均可导致椎-基底动脉管腔变窄，供血不足而出现眩晕。以上试验结果表明，止眩胶囊可选择性增加脑血流量、改善缺血脑组织功能状况，降低病理条件下异常升高的血液粘滞性和血脂，有利于活血化瘀和防治动脉粥样硬化，并对中枢异常兴奋也有一定抑制作用。提示止眩胶囊对脑缺血性病变引起的眩晕具有治疗作用。
药效学实验结果表明，本发明药物组合物对椎-基底动脉缺血引起的眩晕，即中医所称“气虚血瘀型眩晕”具有较好的治疗作用，达到了本发明的目的。
具体实施例方式实施例1、本发明胶囊剂的制备处方川芎180g 仙鹤草 550g 黄芪 250g野菊花 160g 大黄160g 葛根 250g制法将大黄粉碎成100目的细粉，称取60g备用。野菊花加10倍量水蒸馏提取2小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合(方法取7g倍他环糊精加入80ml蒸馏水中，搅匀，置水浴加热溶解，放冷至室温，在1000转/分钟的转速下搅拌，将以同体积乙醇溶解的挥发油溶液缓缓加入倍他环糊精溶液中，继续搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，收集沉淀于40℃以下干燥，即得)，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以5倍量55％乙醇加热回流提取2次，每次1小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.30的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加8倍量水煎煮2次，每次煎煮1个小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.10的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达45％，冷藏18小时，滤过，回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.30的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，干燥，粉碎成100目细粉，与倍他环糊精包合物配研混匀，加乙醇制成颗粒，40℃以下干燥，16目筛整粒，装入胶囊1000粒，即得。
用法一天3次，每次服用5粒。用于治疗气虚血瘀型眩晕。
实施例2本发明片剂的制备处方川芎 2.4kg 仙鹤草 6.5kg 黄芪 3.5kg野菊花 2.4kg 大黄 2.4kg 葛根 3.5kg制法将大黄粉碎成120目的细粉，称取1.6kg备用。野菊花加15倍量水蒸馏提取5小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以7倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次2小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.35的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加10倍量水煎煮3次，每次煎煮2个小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达60％，冷藏48小时，滤过，回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.35的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，干燥，粉碎成120目细粉，以乙醇制粒，加入倍他环糊精包合物及10g硬脂酸镁，混匀，压成10000片，即得。
用法一天3次，每次服用5片。用于治疗气虚血瘀型眩晕。
实施例3本发明颗粒剂的制备处方川芎 2.0kg 仙鹤草 6.0kg 黄芪 3.0kg野菊花 2.0kg 大黄 2.0kg 葛根 3.0kg制法将大黄粉碎成110目细粉，过筛，称取1kg，备用。野菊花加13倍量水蒸馏提取3小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以60％乙醇加热回流提取3次，溶剂倍数分别为7、5、5倍，回流时间各为1.5小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加水煎煮3次，加水量分别为9、9、8倍，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.06～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达50％，冷藏24小时，滤过，减压回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，于65℃干燥，粉碎成100目细粉，加入倍他环糊精包合物，并以糊精调至总量为5kg，配研混匀，制成颗粒，即得。
用法一天3次，每次冲服2.5g。用于治疗气虚血瘀型眩晕。
权利要求
1.一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量配比的原料药组成的川芎18-24重量份仙鹤草55-65重量份黄芪25-35重量份野菊花 16-24重量份大黄 16-24重量份葛根25-35重量份
2.如权利要求1所述一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下重量配比的原料药组成的川芎20重量份仙鹤草60重量份黄芪30重量份野菊花 20重量份大黄 20重量份葛根30重量份
3.如权利1或2所述的一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物，其特征在于该药物组合物原料药中的大黄是制大黄。
4.如权利要求3所述的一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下工艺过程将大黄粉碎成100目以上的细粉，称取1/3～2/3处方量，备用。野菊花加10～15倍量水蒸馏提取2～5小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以5～7倍量55％～70％乙醇加热回流提取2～3次，每次1～2小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.35的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加8～10倍量水煎煮2～3次，每次煎煮1～2个小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.05～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达45％～60％，冷藏18～48小时，滤过，回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.25～1.35的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，干燥，粉碎成100～120目细粉，与倍他环糊精包合物配研混匀。
5.如果权利要求4所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下工艺过程将大黄粉碎成120目细粉，过筛，称取1/2处方量，备用。野菊花加13倍量水蒸馏提取3小时，收集挥发油，用倍他环糊精包合，水液滤过后另器保存。葛根、川芎及剩余量大黄以60％乙醇加热回流提取3次，溶剂倍数分别为7、5、5倍，回流时间各为1.5小时，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，备用。仙鹤草、黄芪与上述醇提后药渣混合，加水煎煮3次，加水量分别为9、9、8倍，每次煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至60℃时相对密度为1.06～1.15的清膏，放冷至室温，加乙醇使含醇量达50％，冷藏24小时，滤过，减压回收乙醇，加入上述蒸馏后的水液，减压浓缩至60℃时相对密度为1.30～1.32的清膏，与上述醇提清膏及大黄细粉混匀，于65℃干燥，粉碎成100目细粉，与倍他环糊精包合物配研混匀。
6.如权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法中挥发油的倍他环糊精包合物是按如下工艺制成的取挥发油7倍重量的倍他环糊精加入相当于挥发油80倍重量的蒸馏水中，搅匀，置水浴加热溶解，放冷至室温，在1000转/分钟的转速下搅拌，将以同体积乙醇溶解的挥发油溶液缓缓加入倍他环糊精溶液中，继续搅拌3小时，冷藏24小时，滤过，收集沉淀于40℃以下干燥，即得。
7.如权利要求3所述药物组合物在制备用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗气虚血瘀型眩晕症的药物组合物及其制备方法，该药物组合物是由川芎、仙鹤草、黄芪、野菊花、大黄、葛根等原料药组成，通过水提、醇提、浓缩干燥等工艺步骤，并加以相应辅料，制成临床所需剂型；该药物组合物对气虚血瘀型眩晕有很好的治疗作用。
文档编号A61P9/02GK1762438SQ20041015539
公开日2006年4月26日 申请日期2004年10月22日 优先权日2004年10月22日
发明者李西秦 申请人:李西秦