专利名称：用sarms治疗与女性雄激素缺乏(ad if)相关的疾病的制作方法
技术领域：
本发明总体而言涉及女性个体中女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病的预防或治疗。更具体而言，本发明涉及通过向所述女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药、或者它们的任意组合以在女性个体中治疗、预防、遏抑、抑制或缓解诸如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌的ADIF相关疾病的方法。
背景技术：
女性雄激素缺乏(ADIF)是指中年后妇女、和/或正在接受化疗的妇女和/或HIV-阳性的绝经前妇女出现的雄激素生成的进行性减少。此外，各种病症如阿狄森氏病、垂体机能减退状态及卵巢切除术(卵巢切除)可导致ADIF。该综合症的特征为与雄激素环境有关并且可通过控制雄激素环境而纠正的身体、情感及智力领域的改变。
ADIF的生化特征不仅是血清雄激素减少，而且其它诸如生长激素、褪黑激素以及脱氢表雄酮的激素也减少。临床表现包括性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌及卵巢癌。
ADIF的发病不可预知且其表现错综无常，因而导致对其的诊断、监测及治疗的关注不多。因此迫切需要治疗ADIF的基础科学和临床水平的革新方法。本发明旨在满足该需要。
发明内容
本发明提供通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以治疗、预防、遏抑、抑制或减少该女性个体中女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病发病率的方法。本发明还提供通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以治疗、预防、遏抑、抑制或减少该女性个体归因于ADIF的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌及卵巢癌发病率的方法。
在一个具体实施方案中，本发明涉及治疗患有女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病的女性个体的方法，其包括向该个体给药治疗ADIF相关疾病有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供预防、遏抑、抑制或减少女性个体中ADIF相关疾病发病率的方法，其包括向该个体给药预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有归因于女性雄激素缺乏(ADIF)的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和/或卵巢癌的女性个体的方法，其包括向该个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供预防、遏抑、抑制或减少女性个体中选自性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪的改变、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和/或卵巢癌的ADIF相关疾病发病率的方法，其包括向该个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在一个具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式I结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；
Q为烷基、卤素、CF3、CNCR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式II结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式III结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环
和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 或 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式IV结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；
Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式V结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系
或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VI结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VII结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VIII结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式IX结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式X结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式XI结构代表的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM为雄激素受体激动剂。在另一具体实施方案中，该SARM对雄激素受体具有非甾体配体的体内雄激素及合成代谢活性。在另一具体实施方案中，该SARM为雄激素受体拮抗剂。在另一具体实施方案中，该SARM对肌肉或骨骼具有激动作用。在另一具体实施方案中，该SARM对肌肉或骨骼无激动作用。在另一具体实施方案中，该SARM可渗入中枢神经系统(CNS)。在另一具体实施方案中，该SARM不可渗入中枢神经系统(CNS)。
在一个具体实施方案中，ADIF相关疾病为性功能障碍。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为性欲减退。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为性腺机能减退。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为少肌症。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为骨质减少。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为骨质疏松症。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为认知和情绪变化。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为疲劳。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为抑郁症。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为贫血。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为毛发脱落。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为肌无力。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为肥胖症。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为多囊卵巢综合症。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为子宫内膜异位。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为乳癌。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为子宫癌。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为卵巢癌。在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为此上所列举疾病的任意组合。
本发明提供治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的安全及有效的方法，且本发明特别适用于治疗患有性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌的症状和体症的女性个体。
通过结合下列附图进行的以下详细说明将会更完全地理解和领会本发明图1丙酸睾酮和化合物VI对肌球蛋白重链(mysoin heavy chain)(MHC)IIb mRNA表达的作用。图1A显示化合物VI对MHC IIbmRNA表达的作用的柱状图；图1B显示MHC IIb的mRNA表达的RT-PCR。
图2SARMS对接受卵巢切除术后的雌性大鼠的骨矿物质含量(BMC)及骨密度(BMD)的作用。
图3化合物VI对雌性大鼠总体骨密度(BMD)的作用。
图4化合物VI对体重的作用。
图5用化合物VI治疗后120天时的脂肪量百分数。
图6化合物VI在椎骨L2-L4的储骨作用(bone sparing effect)。
图7化合物VI预防卵巢切除术后股骨中轴的皮质含量(corticalcontent)(CC)的损失。
图8股骨三点弯曲试验——化合物VI对股骨强度的作用。
具体实施例方式
本发明提供通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以治疗、预防、遏抑、抑制或减少该女性个体中与女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病发病率的方法。本发明还提供通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以治疗、预防、遏抑、抑制或减少该女性个体中归因于ADIF的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌、卵巢癌发病率的方法。
因此，在一个具体实施方案中，本发明涉及治疗患有女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病的女性个体的方法，其包括向该个体给药治疗ADIF相关疾病有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供预防、遏抑、抑制或减少女性个体中ADIF相关疾病发病率的方法，其包括向该个体给药预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有归因于女性雄激素缺乏(ADIF)的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和/或卵巢癌的女性个体的方法，其包括向该个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供预防、遏抑、抑制或减少女性个体中选自性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和/或卵巢癌的ADIF相关疾病发病率的方法，其包括向该个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。在另一具体实施方案中，该方法包括给药SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或它们的任意组合。
在一个具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式I结构代表的化合物 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系
R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个具体实施方案中，该SARM为式I化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式I化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中X为O的式I化合物。在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中G为O的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为NO2的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为CN的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Y为CF3的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为NHCOCH3的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中T为OH的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中R1为CH3的式I化合物。
取代基Z和Y可在携带这些取代基的环(下文称为“A环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一具体实施方案中，取代基Z在A环的对位而取代基Y在A环的间位。
取代基Q可在携带此取代基的环(下文称为“B环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q为NHCOCH3且在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q为F且在B环的对位。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式II结构代表的化合物 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系
R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
在一个具体实施方案中，该SARM为式II化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式II化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中X为O的式II化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为NO2的式II化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为CN的式II化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Y为CF3的式II化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为NHCOCH3的式II化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F的式II化合物。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式III结构代表的化合物
其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN CR3或SnR3；
Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 或 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
在一个具体实施方案中，该SARM为式III化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式III化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中X为O的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中G为O的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中T为OH的式I化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中R1为CH3的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为NO2的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为CN的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Y为CF3的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q1为NHCOCH3的式III化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q1为F的式III化合物。
取代基Z和Y可在携带这些取代基的环(下文称为“A环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一具体实施方案中，取代基Z在A环的对位而取代基Y在A环的间位。
取代基Q1和Q2可在携带这些取代基的环(下文称为“B环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Q1在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q2为H。在另一具体实施方案中，取代基Q1在B环的对位且取代基Q2为H。在另一具体实施方案中，取代基Q1为NHCOCH3且在B环的对位，并且Q2为H。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式IV结构代表的化合物 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；
T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在一个具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式IV化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中X为O的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中G为O的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为NO2的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为CN的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Y为CF3的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为NHCOCH3的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中T为OH的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中R1为CH3的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F且R2为CH3的式IV化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F且R2为Cl的式IV化合物。
取代基Z、Y和R3可在携带这些取代基的环(下文称为“A环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一具体实施方案中，取代基Z在A环的对位而取代基Y在A环的间位。
取代基Q和R2可在携带这些取代基的环(下文称为“B环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q为NHCOCH3且在B环的对位。
此处认为，当整数m和n大于1时，取代基R2和R3不限于一种特定的取代基，而是可为上列取代基的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式V结构代表的化合物 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；
Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在一个具体实施方案中，该SARM为式V化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式V化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在一个具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为NO2的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Z为CN的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Y为CF3的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为NHCOCH3的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F且R2为CH3的式V化合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物为其中Q为F且R2为Cl的式V化合物。
如上对化合物IV所讨论的，取代基Z、Y和R3可在A环上的任何位置，并且取代基Q和R2可在B环上的任何位置。此外，如上所讨论，当整数m和n大于1时，取代基R2和R3不限于一种特定的取代基，而可为上列取代基的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VI结构代表的化合物 在一个具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式VI化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VII结构代表的化合物 在一个具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式VII化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合物。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式VIII结构代表的化合物 在一个具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式VIII化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式IX结构代表的化合物 在一个具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式IX化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式X结构代表的化合物 在一个具体实施方案中，该SARM为式X化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式X化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
在另一具体实施方案中，可有效治疗、预防、遏抑、抑制或减少ADIF相关疾病发病率的SARM化合物为由式XI结构代表的化合物
在一个具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的类似物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的异构体。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的水合物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的晶体。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的多晶型物。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的前药。在另一具体实施方案中，该SARM为式XI化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药的任意组合。
此处定义取代基R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3；芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或羟基(OH)。
“烷基”指的是饱和脂肪烃，包括直链、支链及环烷基。在一个具体实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-4个碳。该烷基可未被取代或由一个或多个选自卤素(如F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基及硫代烷基的基团取代。
“卤代烷基”是指被一个或更多个如F、Cl、Br或I的卤素原子取代的如上定义的烷基。“卤素”是指元素周期表第VII主族的元素，如F、Cl、Br或I。
“芳基”指含有至少一个碳环芳香基或杂环芳香基的芳香基团，其可为未取代或被一个或多个选自卤素(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基及硫代烷基的基团取代。芳基环的非限制性实例为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
“羟基”是指OH基。“烯基”是指含有至少一个碳一碳双键的基团。
“芳烷基”是指结合到芳基上的烷基，其中烷基和芳基定义如上。芳烷基的一个实例为苄基。
此处认为，本发明涉及SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物或晶体、或其组合的应用。在一个具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的类似物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的衍生物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的异构体的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的代谢物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药物学可接受的盐的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药物制品的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的水合物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的N-氧化物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的前药的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的多晶形物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的晶体的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及本发明SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、或N-氧化物、前药、多晶形物、或晶体的任意组合的应用。
如此处所定义，术语“异构体”包括但不限于光学异构体及类似物、结构异构体及类似物、构象异构体及类似物等。
在一个具体实施方案中，本发明涵盖SARM化合物的多种光学异构体的应用。本领域技术人员应意识到，本发明的SARM化合物包含至少一个手性中心。因此，用于本发明方法的SARM化合物可以光学活性或外消旋的形式存在或被分离。有些化合物也可显示多晶形现象。应理解，本发明涵盖具有可用于治疗如此处所述的肥胖症和相关疾病性质的任意外消旋形式、光学活性形式、多晶形形式、或立体异构形式、或它们的混合物。在一个具体实施方案中，该SARM化合物是纯(R)-异构体。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是纯(S)-异构体。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是(R)和(S)-异构体的混合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是包含等量(R)和(S)-异构体的外消旋混合物。如何制备光学活性形式为本领域技术人员所熟知(例如通过以重结晶技术来拆分外消旋形式、通过由具光学活性的起始原料合成、通过手性合成、或以手性固定相通过色谱分离)。
本发明包括氨基取代的化合物与有机酸或无机酸如柠檬酸和盐酸所形成的药物学可接受的盐。本发明也包括此处所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。也可通过以无机碱例如氢氧化钠处理酚类化合物而制备药物学可接受的盐。同样，酚类化合物的酯可由脂肪族和芳香族羧酸来制备，如乙酸酯及安息香酸酯。
本发明还包括所述SARM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括所述SARM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
本发明还包括所述SARM化合物的药物制品。如于此所定义，术语“药物制品”是指适于药用的组合物(药物组合物)。
本发明还包括所述SARM化合物的前药。术语“前药”是指一种在体内能通过诸如水解、酯化、脱酯化、活化、成盐等反应转化为生物活性药物的物质。
本发明还包括所述SARM化合物的晶体。并且，本发明提供所述SARM化合物的多晶形物。术语“晶体”是指一种晶体状的物质。术语“多晶形物”是指物质的具有特殊物理性质如X-射线衍射、红外光谱、熔点等的特殊晶体状态。
选择性雄激素调节剂化合物的生物活性选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物是一种新型的雄激素受体靶向剂(ARTA)。若干适当取代的SARM化合物显示出对雄激素受体具有非甾体配体的雄激素和代谢活性。SARM化合物先前已被证明可用于a)男性避孕；b)各种与激素相关的疾病的治疗，例如与老年男性雄激素缺乏(ADAM)相关的疾病如性功能障碍、性欲减退、勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、良性前列腺增生和前列腺癌；c)与女性雄激素缺乏(ADIF)相关的疾病的治疗，例如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位；d)慢性肌肉消耗病的治疗和/或预防；e)降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或使前列腺癌消退；f)口服雄激素替代疗法；g)预防和/或治疗干眼病；h)治疗和/或预防良性前列腺增生(BPH)；i)诱导癌细胞凋亡；j)治疗和/或预防女性性器官癌症，如乳癌、子宫癌和卵巢癌；和/或用于其它临床治疗领域和/或诊断领域。
这些新药物可用于治疗各种包括ADIF相关疾病的激素相关疾病。此外，SARM可用于口服睾酮的替代疗法、以及前列腺癌成像。
如此处认为，本发明SARM化合物可用于治疗、预防、遏抑、抑制或减少女性个体的女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病包括但不限于性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌的发病率。
在一个具体实施方案中，所述ADIF相关疾病为性功能障碍。在另一具体实施方案中，所述ADIF相关疾病为性欲减退。此处的“性欲”是指性需求。
在另一具体实施方案中，所述ADIF相关疾病为性腺机能减退。“性腺机能减退”为源自或特征为伴随生长及性发育迟滞的性腺机能活动异常减退的疾病。
在另一具体实施方案中，所述ADIF相关疾病为骨质减少。“骨质减少”是指骨钙化或骨密度下降。该术语涵盖所有患有这种疾病的骨骼系统。
在另一具体实施方案中，所述ADIF相关疾病为骨质疏松症。“骨质疏松症”是指因钙和骨蛋白损耗引起的伴随骨量减少的骨质稀释。骨质疏松症使人容易骨折，且该骨折通常难以愈合或愈合不良。未经检查的骨质疏松症可导致姿势改变、身体异常和活动性下降。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为认知和情绪变化。术语“认知”是指认识的过程，尤其是指了解、认识、思考、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学领域。术语“情绪”是指心情或精神状态。此处认为，改变是指所有认知和/或情绪的积极或消极的变化。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为抑郁症。术语“抑郁症”是指涉及身体、情绪和思维，并影响人的饮食、睡眠和感受自我以及对事物进行思考方式的一种疾病。抑郁症的体征和症状包括对活动丧失兴趣、缺乏食欲或暴食、缺乏情绪表达、空虚、绝望、悲观、内疚或无助、社交退缩、疲劳、睡眠障碍、注意力难以集中、记忆困难、决策困难、烦躁不安、易怒、头痛、消化不良或慢性疼痛。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为疲劳。术语“疲劳”是指以工作能力减弱及实行效率降低为特征的状态，通常伴随疲乏和疲倦的感觉。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为毛发脱落。术语“毛发脱落”在医学上称为脱发，是指秃发如特别常见的雄性型秃发(male-patternbaldness)。秃发通常始于头皮上小块头发脱落，有时发展为彻底秃发甚至脱去体毛。毛发脱落对男性和女性皆有影响。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为贫血。“贫血”是指血液中红细胞低于正常数或血红蛋白低于正常量的疾病。血液的载氧能力因而下降。患有贫血的人们易于感觉劳累和疲劳、面色苍白、可发展为心悸和经常性气短。贫血由四种基本因素引起a)出血(流血)；和b)溶血(红细胞过度破坏)；c)红细胞生成不足；以及d)正常血红蛋白不足。贫血有多种形式，包括再生障碍性贫血、苯中毒、范科尼贫血、新生儿溶血病、遗传性球形红细胞增多症、缺铁性贫血、骨质疏松症、恶性贫血、镰状细胞贫血病、地中海贫血、骨髓发育异常综合症和各种骨髓疾病。此处认为，本发明的SARM化合物可有效用于预防和/或治疗任意一种或更多种上述类型的贫血。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为肥胖症。“肥胖症”是指远远高于其正常体重的状态。通常，某人体重若大于其理想体重的20％则被认为是肥胖。美国国立卫生院(National Institute of Health)(NIH)将肥胖症更精确地定义为体重指数(BMI)大于或等于30。肥胖症通常为多因素的，且基于遗传因素和行为因素。肥胖症引起的超重为身体不适的重要原因。它增加了产生诸多疾病的危险，包括II型糖尿病(成年型)、高血压(血压过高)、中风(脑血管意外或CVA)、心脏病发作(心肌梗塞或MI)、心力衰竭(充血性心力衰竭)、癌症(某种形式的癌如前列腺癌、结肠和直肠癌)、胆结石和胆囊疾病(胆囊炎)、痛风和痛风性关节炎，膝、髋和下背部骨关节炎(变性关节病)、睡眠呼吸暂停(睡眠时不能正常呼吸，低血氧)、匹克威克综合症(肥胖、脸红、肺换气不足和嗜睡)。此处认为，术语“肥胖症”包括任意上述与肥胖症相关的病症和疾病。因此，本发明的SARM化合物可用于预防和/或治疗肥胖症以及任意一种或更多种与肥胖症相关的上述病症和疾病。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为多囊卵巢综合症。术语“多囊卵巢综合症”是指在不排卵妇女中发现的疾病，其特征为多卵巢囊肿(multiple ovarian cysts)和雄激素生成增加。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为肌无力。术语“肌无力”。术语“肌无力”是指可归因于各种肌肉无力的体弱、疲劳或筋疲力尽的多种疾病。该无力的特征为其可为亚急性或慢性、通常是渐进性的，并且表现出许多肌肉和神经肌肉疾病。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为子宫内膜异位。术语“子宫内膜异位”是指其中通常生长在胞宫(子宫)内的细胞却在胞宫外生长的疾病。常见的症状及体征是疼痛(通常骨盆部)和不孕。骨盆疼痛通常发生在月经期间或恰好月经前，而于月经后减轻。一些妇女性交、排便或排尿时经历疼痛或绞痛(cramping)。子宫内膜异位可导致不孕。据信子宫内膜异位出血、炎症及瘢疤形成可导致女性生殖器官畸变(如输卵管阻塞)而导致不孕。其他涉及子宫内膜异位的症状包括小腹疼痛、腹泻或便秘、下背痛、无规律或大量的月经出血、或者甚至尿血。子宫内膜异位罕见的症状包括由于肺内子宫内膜异位引起的胸疼或咳血、由于脑内子宫内膜异位引起的头疼和/或癫痫发作。小于1％妇女的子宫内膜异位可转变成癌症。然而，多数于该疾病发现的癌症显示与该种植(implant)无关，而是独立于该疾病发生。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为乳癌。术语“乳癌”是指扩散至其他身体组织(转移)的能力各异的一组乳房恶性肿瘤。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为子宫癌。术语子宫癌是指子宫(胎宫)的癌症。子宫癌最常发生于年龄为55-70岁的妇女。子宫癌最常见的症状为月经后的异常出血。子宫癌基于盆腔检查、阴道抹片检查、子宫活检以及子宫刮除法(D and C procedure)进行诊断。
在另一具体实施方案中，ADIF相关疾病为卵巢癌。术语“卵巢癌”是指卵巢、即女性卵囊的癌症。卵巢癌有若干类型。始于卵巢表面(上皮癌)的卵巢癌为最常见的类型。有卵巢癌家族史的妇女患卵巢癌的风险增加。遗传性卵巢癌占所有卵巢癌病例的约5到10％。三种遗传形式已被确认仅卵巢癌、卵巢癌和乳癌、以及卵巢癌和直肠癌。由于通常无症状且出现的那些症状通常较模糊，因此难于及早检测出卵巢癌。对卵巢癌的检测包括体检(包含盆腔检查)、超声波检查、x-光检查、CA-125血液检查(CA-125 blood test)和卵巢活检。
在一个具体实施方案中，给药本发明SARM化合物的女性个体为老年女性个体。如此处定义，术语“老年”表示变得年长的过程。在一个具体实施方案中，该老年妇女是指40岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指45岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指45岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指50岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指55岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指60岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指65岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指70岁以上的女性。在另一具体实施方案中，该老年妇女是指75岁以上的女性。
此处认为，本发明的SARM化合物可有效治疗或预防不同的ADIF相关疾病，并且可依据其生物活性分成各种小组。例如，若干SARM化合物具有对肌肉或骨骼的激动作用。其他的SARM化合物对肌肉或骨骼无作用。有些SARM化合物能渗入中枢神经系统(CNS)。其他SARM化合物不渗入中枢神经系统(CNS)。
本发明的SARM化合物为新型的雄激素受体靶向剂(ARTA)，其对雄激素受体显示非甾体配体的雄激素或抗雄激素活性及合成代谢活性。该药物定义了为选择性雄激素受体调节剂(SARM)的一小类新化合物。
雄激素受体(AR)为配体激活的转录调节蛋白，其通过对内源性雄激素(男性性激素)的活性介导男性性发育和性功能的诱导。该雄性激素为通过睾丸及肾上腺皮层于体内产生的甾体类化合物。雄激素甾体类化合物在许多生理过程中起重要的作用，包括男性性征的发育和维持，比如肌肉和骨骼质量、前列腺生长、精子生成以及男性毛发特征(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))的发育和维持。内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。其他甾体类雄激素包括睾酮的酯如环戊丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯丙酸酯、环戊丙酸酯、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)以及其乙酸酯(Sundaram等，“7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen For Malecontraception，”Ann.Med.，25199-205(1993)(“Sundaram”))。
此处认为，本发明提供新型的化合物，其为选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。这些可用于预防和治疗ADIF相关疾病的化合物分为雄激素受体激动剂(AR激动剂)、部分激动剂或雄激素受体拮抗剂(AR拮抗剂)。
受体激动剂为结合受体并激活它们的物质。受体部分激动剂为结合受体并部分激活它们的物质。受体拮抗剂为结合受体并使它们灭活的物质。此处证明，本发明的SARM化合物具有组织选择性作用，其中一种药物可随组织不同而为激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。例如，SARM化合物可刺激肌肉组织而同时抑制前列腺组织。在一具体实施方案中，用于治疗和预防ADIF相关疾病的SARM为AR激动剂，从而可用于结合AR并激活AR。在另一具体实施方案中，用于治疗和预防ADIF相关疾病的SARM为AR拮抗剂，从而可用于结合AR并使AR灭活。本领域技术人员熟知鉴别本发明化合物为AR激动剂还是拮抗剂的试验。例如，可通过称量重量监测该SARM化合物维持和/或刺激含AR的组织如前列腺和精囊的生长的能力，从而确定AR的激动活性。可通过监测SARM化合物抑制含AR的组织生长的能力从而确定AR的拮抗活性。
在另一具体实施方案中，本发明的SARM化合物可归为部分AR激动剂/拮抗剂类。该SARM在一些组织中为AR激动剂，可引起AR响应基因的转录增加(如肌肉合成代谢作用)。在其他组织中，这些化合物作为睾酮/DHT对AR的竞争抑制剂从而阻止天然雄激素的激动作用。
本发明的SARM化合物能可逆或不可逆地结合雄激素受体。在一个具体实施方案中，SARM化合物可逆地结合雄激素受体。在另一具体实施方案中，SARM化合物不可逆地结合雄激素受体。本发明的化合物可含有允许雄激素受体烷基化(即形成共价键)的官能团(亲和标记)。从而在这种情况下，该化合物不可逆地与受体结合，且因此不可被甾体类化合物如内源性配体DHT及睾酮置换。
药物组合物此处所用的“药物组合物”是指“治疗有效量”的活性成分即SARM化合物以及药物学可接受的载体或稀释剂的组合物。此处所用的“治疗有效量”指的是对给定疾病及给药方案而言能达到治疗效果的量。
含有SARM药物的药物组合物可以本领域技术人员所知的任何方法向个体给药，如胃肠道外给药、癌旁给药(paracancerally)、透粘膜给药、透皮给药、肌内给药、静脉内给药、皮内给药、皮下给药、腹膜内给药、心室内给药、颅内给药、阴道内给药或肿瘤内给药。
在一个具体实施方案中，该药物组合物经口服给药，并因此配制为适于口服给药的剂型，即固体或液体制剂。适当的固体口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、微型药片(pellet)等。适当的液体口服剂型包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在本发明的一个具体实施方案中，该SARM化合物被配制为胶囊剂型。根据该具体实施方案，本发明的组合物除SARM活性化合物以及惰性载体或稀释剂外还包含硬明胶胶囊。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物通过液体制剂的静脉内、动脉内或肌内注射给药。适当的液体剂型包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在一个具体实施方案中，该药物组合物经静脉内给药，并因此配制为适于静脉内给药的剂型。在另一具体实施方案中，该药物组合物经动脉内给药，并因此配制为适于动脉内给药的剂型。在另一具体实施方案中，该药物组合物经肌内给药，并因此配制为适于肌内给药的剂型。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物经局部给药于体表，并因此配制为适于局部给药的剂型。适当的局部用剂型包括凝胶剂、软膏、乳膏、洗剂、滴剂等。对于局部给药而言，该SARM药物或其生理学可耐受的衍生物如盐类、酯类、N-氧化物类等可以含有或不含药物载体的药理学可接受的稀释剂中的溶液剂、混悬液或乳剂的形式制备并施用。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物以栓剂给药，如直肠栓剂或尿道栓剂。此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物通过皮下埋植微型药片给药。在另一具体实施方案中，该微型药片能在一定的时间内控释该SARM药物。
在另一具体实施方案中，该活性化合物能在囊中传递，尤其是在脂质体中(参看Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，in Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Filder(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；出处同上)。
此处使用的“药物学可接受的载体或稀释剂”为本领域技术人员所熟知。该载体或稀释剂对固体剂型而言可为固体载体或稀释剂、对液体剂型而言可为液体载体或稀释剂，或它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
对于液体剂型而言，药物学可接受的载体可以为水溶液或非水溶液、混悬液、乳液或油。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、乙醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为源自石油(petroleum)、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
(用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射的)胃肠道外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏及不挥发性油。静脉内载体包括流体(fluid)和营养补充剂、电解质补充剂如那些基于林格氏葡萄糖的载体等。实例为含有或不含表面活性剂以及其他药物学可接受的佐剂的无菌液体如水和油。通常，水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液，以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇为优选的液体载体，尤其是就可注射溶液而言。油的实例为源自石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
另外，该组合物还可包括粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、淀粉羟乙酸钠)、各种pH和离子强度的缓冲液(如Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂如防止吸附至表面的白蛋白或明胶、清洁剂(如吐温20、吐温80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(如维生素C、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增稠剂(如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(如阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(如胶态二氧化硅)、增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合包衣材料(如泊洛沙姆或poloxamine)、包衣及成膜剂(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一个具体实施方案中，此处提供的药物组合物为控释组合物，即其中SARM化合物在给药之后一定时间段期间释放的组合物。控释或缓释组合物包括亲脂性储库(如脂肪酸、蜡类、油类)中的剂型。在另一具体实施方案中，该组合物为速释组合物，即其中的所有SARM化合物在给药后立即释放的组合物。
在另一具体实施方案中，该药物组合物可于控释系统内传递。例如，该药物可以静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴片、脂质体或其它给药方式给药。在一个具体实施方案中，可使用泵(参看Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一具体实施方案中，可使用聚合材料。在另一具体实施方案中，可将该控释系统置于靠近治疗靶向处如大脑，这样便只需部分全身剂量(参看如Goodson，inMedical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。Langer在综述中讨论了其它的控释系统(Science 2491527-1533(1990))。
该组合物还可包括将活性物质结合到聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上，或结合到脂质体、微乳、胶束(micelle)、单层或多层囊、红细胞影或球形体(spheroplast)之上。这些成分可影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。
本发明还包括以聚合物(如泊洛沙姆或poloxamine)包衣的颗粒组合物，以及与抗体偶联以对抗组织特异性受体、配体或抗原的化合物或与组织特异性受体的配体上的化合物。
本发明还包括通过以水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸共价结合改性的化合物。已知该改性化合物经静脉注射后在血液中的半衰期显著长于相应的未改性化合物(Abuchowski等，1981，Newmark等，1982；以及Katre等，1987)。这种改性还可增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集现象、提高该化合物的物理及化学稳定性、以及大大减少该化合物的免疫原性和反应性。结果，可通过将该聚合物-化合物的加成物以低于未修饰的化合物的频率或剂量给药而达到所需的体内生物活性。
包含活性成分的药物组合物的制备为本领域所熟知，例如可通过混合、制粒或成片工艺。该活性治疗成分经常与药物学可接受且与活性成分相容的赋形剂相混合。对于口服给药而言，该SARM药物或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与口服给药惯用的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并通过常规的方法转化为适于给药的剂型如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊，水、醇或油溶液剂。对于胃肠道外给药而言，该SARM药物或其生理学可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等在需要时可以与此处惯用且适宜的物质如增溶剂等一同转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。
活性成分可以经中和的药物学可接受的盐的形式配制在组合物中。药物学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，该盐由无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。由游离羧基形成的盐也可以由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙胺基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生而成。
对于医药用途而言，该SARM化合物的盐为药物学可接受的盐。然而，其它的盐类也可用于本发明化合物或其药物学可接受的盐的制备。本发明化合物适当的药物学可接受的盐包括酸加成盐，其可通过将本发明化合物的溶液与药物学可接受的酸的溶液混合而成。该药物学可接受的酸例如可为盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸。
如此处所定义，“接触”是指在试管、烧瓶、组织培养物或芯片、阵列、培养板、微型培养板、毛细管等之中将本发明的SARM化合物引入至含酶的样本中，并且在足以使SARM与酶结合的温度及时间下温育。使样本与SARM或其它特异性结合成分接触的方法为本领域技术人员所熟知，并且可根据将要进行的试验方案的类型选择。温育方法同样为普通方法，且为本领域技术人员所熟知。
在另一具体实施方案中，术语“接触”是指将SARM化合物引入接受治疗的个体中，并且允许该SARM化合物与雄激素受体在体内接触。
本发明所使用的术语“治疗”包括预防性以及疾病的治疗性(remitative)治疗。本发明所使用的术语“减少”、“遏抑”和“抑制”具有其常见的减轻或减少的含义。本发明使用的术语“发展”意思是范围或严重程度增加、发展、增长或变得更糟糕。此处所用的术语“复发”是指疾病在好转之后重新发作。
本发明使用的术语“给药”是指使个体与本发明的SARM化合物接触。本发明所使用的给药可在体外即试管内或体内即生存的机体如人的的细胞内或组织内实施。在一个具体实施方案中，本发明包括向个体给药本发明的化合物。
在一个具体实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物作为单一的活性成分给药。然而，本发明的范围还涵盖包括以该SARM化合物与一种或更多种治疗药物联合给药的治疗和/或预防ADAM相关疾病的方法。这些药物包括但不限于LHRH类似物、可逆性抗雄激素物质、抗雌激素物质、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、通过其它核激素受体起作用的药物、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、黄体酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、双膦酸盐类(bisphonate)及一种或多种其他SARM。
因此，在一个具体实施方案中，本发明的方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及LHRH类似物。在另一具体实施方案中，本发明的方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物以及可逆性抗雄激素。在另一具体实施方案中，本发明的方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及抗雌激素。在另一具体实施方案中，本发明的方法包括联合给药含有选择性雄激素受体调节剂化合物及抗癌药。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及5-α还原酶抑制剂的组合物。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及芳香酶抑制剂。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及孕激素。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及通过其他核激素受体起作用的药物。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及黄体酮。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及雌激素。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及PDE5抑制剂。在另一具体实施方案中，本发明方法联合包括给药选择性雄激素受体调节剂化合物及阿扑吗啡。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及双膦酸盐。在另一具体实施方案中，本发明方法包括联合给药选择性雄激素受体调节剂化合物及一种或多种其他SARM。
为了更充分地阐明本发明优选的具体实施方案特提供下列实施例。然而，这些实施例决不能解释为对本发明广大范围的限制。
实施例实施例1化合物VI对肌球蛋白重链(MHC)亚型IIbm-RNA表达的作用 方法为了证明化合物VI在肌肉中的重要性，申请人已通过使用RT-PCR监测肌球蛋白重链(MHC)亚型的表达检测这种非甾体类药物直接对骨骼肌的作用。MHC为骨骼肌中的主要蛋白，其由以组织特异性及发展地(developmentally)调节的方式表达的多基因家族编码。稳态时，mRNA表达通常与MHC蛋白的表达模式相同。由于MHC mRNA的转录发生在MHC蛋白转录之前，以及RT-PCR相对蛋白质印迹法灵敏度增加，所以可以检测到mRNA表达的迅速变化，并用以分析肌肉合成代谢微妙的动态作用。
结果设从未经治疗未经处理的雌性大鼠解剖所得的咬肌为MHC IIb表达的空白对照水平(代表100％)(图1A)。以经雄激素治疗未经处理的雌性大鼠与未经治疗的对照相比以评估治疗对咬肌MHC IIb的作用。结果显示丙酸睾酮对咬肌具有积极作用，其增加MHC IIb型的转录至未经治疗的对照的133％(图1A)。化合物VI也在肌肉中具有合成代谢作用，MHC IIb型增加至137％(图1A)。图1B表示真实的未经转化的PCR数据。该结果显示用化合物VI的治疗的结果导致雌性中肌纤维RNA增加。
实施例2SARM对雌性切除卵巢的大鼠的BMC(骨矿物质含量)及BMD(骨矿物质密度)的作用 从经核准的卖主处购入二百六十只(260)雌性Sprague-Dawley大鼠(23周龄)，并用于此项研究。动物被随机分配(n＝每组10只)至下表所列的各个治疗组中。试验第一天，分配至第6组到第26组的动物接受外科卵巢切除术(OVX)。随即(即实施OVX当天)或OVX后90天时给药化合物VI、化合物IX和化合物XI、抗雄激素、和/或DHT，以评定这些化合物抑制骨重吸收(即时治疗)(immediate treatment)或刺激骨形成(延时治疗)(delayed treatment)的能力。每日皮下注射(0.25ml)给药所需的化合物，并且持续至该研究第180天。每日通过溶解至乙醇和用聚乙二醇300稀释制备药液。乙醇的百分比在所有的载体中一致，并且基于所测试化合物的溶解度测定。如下表所述，收集OVX后达180天的总体DEXA图象。每一时间点测定腰椎和左股骨的骨矿物质密度(BMD)、骨矿物质含量(BMC)、骨矿物质区域(bone mineral area)(BMA)、无脂体重(LBM)、脂肪质量(FM)、总体重(TBM)、及亚区(sub-regional)BMD。第181天处死所有动物。摘除被处死动物的股骨及胫骨以做进行将来的研究。血清及尿液样品在处死前或处死时收集，并用于测定每组5只动物的骨钙素、IL-6、IGF-1的血清浓度以及deoxypyridinoline及肌酸酐的尿浓度。
结果如表1所示表1
图2说明卵巢切除术后30天治疗期间骨矿物质含量相对基线的百分比变化。研究期间，单用安慰剂治疗的接受卵巢切除术的雌性大鼠相对未经处理的对照雌性大鼠骨矿物质含量减少-1.8％。与未经处理的对照组或安慰剂治疗组相比，化合物VI可维持及改善骨矿物质含量。相对安慰剂治疗的接受卵巢切除术的对照，用0.1、0.3、0.5、0.75、1和3mg的化合物VI治疗的动物的BMC分别增加5％、8.3％、4.7％、8.3％和10％和11.6％。这些结果证明化合物VI对接受卵巢切除术的雌性大鼠的骨骼系统具有直接的积极的合成代谢作用，并且预示化合物VI将成为预防和/或治疗老年雌性个体的骨质疏松症的有效的治疗工具。特别有意义的是化合物VI在患有雄激素缺乏症的雌性中的激素替代疗法中的可能应用。
实施例3选择性雄激素受体调节剂的储骨作用S-3-(4-乙酰氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(化合物VI)是选择性雄激素受体调节剂，其具有与雄激素受体(AR)强效结合的亲和力(Ki＝4.0±0.7nM)，并且还对大鼠具有组织选择性雄激素及合成代谢作用。在去势雄性大鼠中，S-4对肛提肌具有剂量依赖性作用。这些作用的强度和功效与丙酸睾酮(TP)的相似。然而，S-4在前列腺和精囊内仅是部分激动剂，分别将它们恢复至未经处理大鼠的34％和28％。由于S-4发挥组织特异性合成代谢作用，所以其可为说明雄激素对磁性骨骼的作用的理想化合物。这些研究的目的是评价S-4在绝经后骨骼疏松的切除卵巢(OVX)的大鼠模型中的保护作用。
材料和方法动物从Harlan(Indiapolis，IN)处购得一百二十只雌性Sprague-Dawley大鼠。每个笼子饲养三只动物，并允许动物自由饮用自来水及进食商购获得的鼠粮(Harlan Teklad 22/5rodent diet-8640)。在研究过程中，将动物维持在12小时光暗循环下。这项研究经过俄亥俄州立大学InstitutionalLaboratory Care and Use Committee的审查和批准。在动物23周龄时，随机将其分配至如下所示的每组10只动物的12个组中(1)OVX+化合物VI(0.1mg/天)；(2)OVX+化合物VI(0.3mg/天)；(3)OVX+化合物VI(0.5mg/天)；(4)OVX+化合物VI(0.75mg/天)；(5)OVX+化合物VI(1.0mg/天)；(6)OVX+化合物VI(3.0mg/天)；(7)OVX+DHT(1mg/天)；(8)OVX+化合物VI+抗雄激素物质(0.5+1.0mg/天)；(9)OVX+载体；(10)未经处理+化合物VI(1mg/天)；(11)未经处理+DHT(1mg/天)；(12)未经处理+载体。每日通过将药物溶于二甲基亚砜(DMSO)并在聚乙二醇300(PEG 300)中稀释制备用于给药的溶液。每日经皮下注射0.20ml体积给药所有的剂量120天。
全身DEXA分析在第0日和第120日通过使用小动物软件(small animal software)(Lunar enCORE，6.60.041版本)的双能量X-光吸收光度计(DEXA)(GE，Lunar ProdigyTM)测定全身骨矿物质密度(BMD)、脂肪质量(FM)百分数以及体重。在数据处理过程中通过选择包含整只动物作为所需区域的区域以获得全身数据。为了便于扫描，用氯胺酮∶赛拉嗪(87∶13mg/kg)麻醉这些动物。
体外(EX vivo)DEXA分析在第120日全身DEXA扫描后立即处死第1-11组的动物，并且将腰椎、股骨和胫骨摘除并清除软组织。在第210日处死第12组的动物。在室温水浴深处通过a3扫描被摘除的组织以模拟软组织并避免光照硬化(beam-hardening)作用。选择L2-L4椎骨作为所需的区域并通过DEXA分析BMD。
股骨pQCT分析及生物力学测试将第5、6、7、9、10和12组大鼠的右股骨送至Skeletch，Inc.(Bothell，WA)进行pQCT分析及生物力学测试。使用Stratec XCT RM及相关软件(Stratec Medizintechnik GmbH，Pforzheim，德国。软件版本5.40C)对股骨进行pQCT扫描。扫描股骨的中轴。采用侦察视野(scout view)以及从垂直股骨长轴的0.5mm切片得到的扫描结果确定位置。分析骨皮质矿物质含量。pQCT分析后，应用除去肉的整个股骨进行三点弯曲试验。将股骨置于Instron Mechanical Testing Machine(被改进为5500的Instron4465型)中前端面朝下的三点弯曲固定器的下支架(lower support)上。上层负载装置(loading device)对准股骨干骨(femoral shaft)的中心。给负载一恒定位移速率6mm/min直至股骨断裂。手动选择最大负载的位置，并用仪器的软件(Merlin II，Instron)计算数值。直接用力学测试仪器测量最大负载。两支架间的宽度设为14mm。
统计在对方差的单向分析中使用Tukey显著性检验(Tukey’s honestlysignificant difference method)分析结果并表达为平均值±S.E.M.。当P＜0.05时报道显著性。采用SPSS 11.5.0(Chicago，II)分析结果。
结果全身DEXA分析图3显示第0日至120日间的BMD变化。如所预料，接受OVX的动物在研究过程中BMD降低。用超过0.1mg/天剂量的化合物VI治疗可预防接受OVX的动物的全身BMD降低(即为观察到与未经处理的对照动物无显著性差异)。以DHT或0.1mg/天化合物VI治疗组在实行卵巢切除术后的BMD变化与OVX对照相比无显著性差异。联合给药纯粹的抗雄激素物质比卡鲁胺可部分地预防药物的效用，这暗示AR对调节骨骼对化合物VI的相应而言很重要。接受DHT的未经处理组及OVX组间的BMD变化无差异。在未经处理的动物中，DHT可预防与年龄相关的BMD增加。在接受OVX的动物中，DHT治疗的效果与OVX对照没有差异。
除了未经处理的化合物VI治疗组和未经处理的对照组外，所有其它组的体重显著增加。在化合物VI治疗组中，我们观察到体重增加的剂量依赖趋势，然而除最高剂量外，药物治疗组和OVX对照组间的差异可以忽略不计(图4)。尽管3.0mg/天剂量组比其它组获得更多的体重，但它们的体脂百分数与未处理的对照组也不存在差异。图5总结了第120天的脂肪质量(FM)。还观察到接受OVX动物的脂肪质量百分数的剂量依赖性减少。此外，未经处理的化合物VI治疗动物的脂肪质量百分数比未经处理的对照的低。在第120天所有的化合物VI治疗组与未经处理组无差异。
被摘除的骨骼的DEXA分析椎骨骨折在所有的骨折中最为常见(Melton，L.J.，3rd和S.R.Cummings，Heterogeneity of age-related fracturesimplication forepidemiology.Bone Miner，1987.2(4)p.321-31)。腰椎含有大量的松质骨，并且在接受OVX或绝经期后显示快速的骨质丢失。因此，可检验L2-L4椎骨——一种可用以评价对松质骨疗效的模型——的BMD。如所预料，OVX对照动物的BMD显著低于未经处理的对照动物的此区域。图6表示化合物VI对L2-L4椎骨的储骨作用。可观察到在腰椎中的剂量依赖性药物作用。接受超过0.3mg/天剂量的组的L2-L4BMD与未经处理的对照组间无显著性差异，而0.5与3.0mg/kg剂量组的BMD显著高于OVX对照组。联合给药比卡鲁胺可完全阻断化合物VI的作用，这说明SARM的保护作用通过AR介导。从全身BMD数据可见，对未经处理动物以DHT治疗可导致L2-L4的BMD降低，而在接受OVX的动物中DHT治疗仅能够部分地维持L2-L4的BMD。
股骨pQCT分析及生物力学测试为了测定化合物VI在骨皮质中的作用，用pQCT及三点弯曲试验测定股骨中轴的皮质含量(CC-图7)及生物力学强度(图8)。股骨的pQCT分析证明1.0mg/天剂量的化合物VI可完全防止OVX后观察到的CC丢失。3.0mg/天的剂量可使接受OVX的动物的CC值增加至高于未经处理的动物。然而，需要更大的样本容量才可达到显著性。虽然似乎DHT治疗能部分地防止CC丢失，但这些结果无显著意义。接受化合物VI的未经处理的动物与未经处理的对照动物间的CC无差异。可观察到股骨的生物力学强度在OVX后显著降低。化合物VI对股骨强度的作用显示出与在骨皮质含量中观察到的作用相同模式的结果。1.0mg/天的剂量可防止骨强度的降低，而3.0mg/天的剂量导致最大负载增加。虽然在DHT及OVX对照间未观察到骨皮质的显著性差异，但是DHT可防止骨强度降低。
该结果证明OVX诱导的全身BMD、脂肪质量百分数、体重、L2-L4BMD、股骨CC以及股骨生物力学强度的变化可由非甾体的SARM调节。以化合物VI治疗导致OVX动物中全身BMD、体重、L2-L4BMD、股骨CC及股骨生物力学强度的剂量依赖性增加，却导致脂肪质量百分比降低。这些研究已证明化合物VI可用于骨质疏松症的治疗。
本领域技术人员将明白，本发明不受上文的具体说明和记载的限制。
权利要求
1.一种治疗患有女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病的女性个体的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗所述ADIF相关疾病有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括给药所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药、或者它们的任意组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I结构所代表 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q与同其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式V结构所代表 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI结构所代表
9.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII结构所代表
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII结构所代表
11.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX结构所代表
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X结构所代表
13.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI结构所代表
14.如权利要求1所述的方法，其中SARM是雄激素受体激动剂。
15.如权利要求1所述的方法，其中SARM对雄激素受体具有非甾体配体的体内雄激素活性及合成代谢活性。
16.如权利要求1所述的方法，其中SARM是雄激素受体拮抗剂。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼具有激动作用。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼无作用。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM可渗入中枢神经系统(CNS)。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述的SARM不可渗入中枢神经系统(CNS)。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述的给药包括给药含有所述SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药物学可接受的载体的药物制剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述的给药包括向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；向所述个体皮下埋植含有所述药物制剂的微型药片；向所述个体口服给药液体或固体形式的所述药物制剂；或者将所述药物制剂局部施用于所述个体的皮肤表面。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述的药物制剂是微型药片、片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或非胃肠道剂型。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述的ADIF相关的疾病是性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌、卵巢癌或它们的任意组合。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述的女性个体是老年女性个体。
26.一种预防、遏抑、抑制或减少女性个体中女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病发病率的方法，所述方法包括向所述个体给药预防、遏抑、抑制或减少所述ADIF疾病发病率有效量的选择性受体调节剂(SARM)化合物的步骤。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述方法包括给药所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药、或者它们的任意组合。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I结构所代表 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
29.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；O为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CNCR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
31.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
32.如权利要求26所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V结构所代表 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCFO3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
33.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI结构所代表
34.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII结构所代表
35.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII结构所代表
36.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX结构所代表
37.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X结构所代表
38.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI结构所代表
39.如权利要求26所述的方法，其中SARM是雄激素受体激动剂。
40.如权利要求26所述的方法，其中SARM对雄激素受体具有非甾体配体的体内雄激素活性及合成代谢活性。
41.如权利要求26所述的方法，其中SARM是雄激素受体拮抗剂。
42.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼具有激动作用。
43.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼无作用。
44.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM可渗入中枢神经系统(CNS)。
45.如权利要求26所述的方法，其中所述的SARM不可渗入中枢神经系统(CNS)。
46.如权利要求26所述的方法，其中所述的给药包括给药含有所述SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药物学可接受的载体的药物制剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述的给药包括向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；向所述个体皮下埋植含有所述药物制剂的微型药片；向所述个体口服给药液体或固体形式的所述药物制剂；或者将所述药物制剂局部施用于所述个体皮肤的表面。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述的药物制剂是微型药片、片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或非胃肠道剂型。
49.如权利要求26所述的方法，其中所述的ADIF相关疾病是性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌、卵巢癌或它们的任意组合。
50.如权利要求26所述的方法，其中所述的女性个体是老年女性个体。
51.一种治疗患有由女性雄激素缺乏(ADIF)引起的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌或卵巢癌的女性个体的方法，所述的方法包括向所述个体给药选择性受体调节剂(SARM)化合物的步骤。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述方法包括给药所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药、或者它们的任意组合。
53.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I结构所代表 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
54.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
55.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
56.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SRR3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
57.如权利要求51所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V结构所代表 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
58.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI结构所代表
59.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII结构所代表
60.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII结构所代表
61.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX结构所代表
62.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X结构所代表
63.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI结构所代表
64.如权利要求51所述的方法，其中SARM是雄激素受体激动剂。
65.如权利要求51所述的方法，其中SARM对雄激素受体具有非甾体配体的体内雄激素活性及合成代谢活性。
66.如权利要求51所述的方法，其中SARM是雄激素受体拮抗剂。
67.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼具有激动作用。
68.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼无作用。
69.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM可渗入中枢神经系统(CNS)。
70.如权利要求51所述的方法，其中所述的SARM不可渗入中枢神经系统(CNS)。
71.如权利要求51所述的方法，其中所述的给药包括给药含有所述SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药物学可接受的载体的药物制剂。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述的给药包括向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；向所述个体皮下埋植含有所述药物制剂的微型药片；向所述个体口服给药液体或固体形式的所述药物制剂；或者将所述药物制剂局部施用于所述个体皮肤的表面。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述的药物制剂是微型药片、片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或非胃肠道剂型。
74.如权利要求51所述的方法，其中所述的ADIF相关的疾病是性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌、卵巢癌或它们的任意组合。
75.如权利要求51所述的方法，其中所述的女性个体是老年女性个体。
76.一种预防、遏抑、抑制或减少女性个体中选自性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌或卵巢癌的女性雄激素缺乏(ADIF)疾病的发病率的方法，所述的方法包括向所述个体给药选择性受体调节剂(SARM)化合物的步骤。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述的方法包括给药所述SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药、或者它们的任意组合。
78.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式I结构所代表 其中G为O或S；X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；及R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
79.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式II结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。
80.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式III结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1和Q2彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；及W2为N或NO。
81.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IV结构所代表 其中X为键、O、CH2、NH、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SRR3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成由以下结构代表的稠环体系 或 Z为NO2、CN、COR、COOH、或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
82.如权利要求76所述的方法，其中其中所述的SARM化合物由式V结构所代表 其中R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或R3同与其连接的苯环一同形成以下结构代表的稠环体系 R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OH、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR；或者Q同与其连接的苯环一同形成A、B或C结构所代表的稠环体系 n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
83.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VI结构所代表
84.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VII结构所代表
85.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式VIII结构所代表
86.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式IX结构所代表
87.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式X结构所代表
88.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM化合物由式XI结构所代表
89.如权利要求76所述的方法，其中SARM是雄激素受体激动剂。
90.如权利要求76所述的方法，其中SARM对雄激素受体具有非甾体配体的体内雄激素活性及合成代谢活性。
91.如权利要求76所述的方法，其中SARM是雄激素受体拮抗剂。
92.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼具有激动作用。
93.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM对肌肉或骨骼无作用。
94.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM可渗入中枢神经系统(CNS)。
95.如权利要求76所述的方法，其中所述的SARM不可渗入中枢神经系统(CNS)。
96.如权利要求76所述的方法，其中所述的给药包括给药含有所述SARM和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药物学可接受的载体的药物制剂。
97.如权利要求96所述的方法，其中所述的给药包括向所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；向所述个体皮下埋植含有所述药物制剂的微型药片；向所述个体口服给药液体或固体形式的所述药物制剂；或者将所述药物制剂局部施用于所述个体皮肤的表面。
98.如权利要求96所述的方法，其中所述的药物制剂是微型药片、片剂、胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏剂、栓剂或非胃肠道剂型。
99.如权利要求76所述的方法，其中所述ADIF相关疾病是性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌、卵巢癌或它们的任意组合。
100.如权利要求76所述的方法，其中所述的女性个体是老年女性个体。
全文摘要
本发明涉及通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N－氧化物、晶体、多晶型物、前药、或者它们的任意组合以在女性个体中治疗、预防、遏抑、抑制或缓解女性雄激素缺乏(ADIF)相关疾病的发病率的方法。本发明还提供通过向女性个体给药选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N－氧化物、晶体、多晶型物、前药、或者它们的任意组合以在女性个体中治疗、预防、遏抑、抑制或缓解由ADIF引起的性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、疲劳、抑郁症、贫血、肌无力、毛发脱落、肥胖症、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌的发病率的方法。
文档编号A61K31/195GK1771031SQ200480007766
公开日2006年5月10日 申请日期2004年1月20日 优先权日2003年1月22日
发明者米切尔·S.·斯坦纳, 卡伦·A.·韦韦尔卡, 杜安·D.·米勒 申请人:Gtx公司