用雄激素受体拮抗剂治疗乳癌的方法

专利名称：用雄激素受体拮抗剂治疗乳癌的方法
技术领域：
本发明涉及预防和治疗个体，例如雌性个体的乳癌。更具体而言，本发明提供以下方法通过给予个体治疗有效量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合，a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移，如本文所述。
背景技术：
乳癌是一种单独在美国每年杀死超过45000个妇女的疾病。每年诊断出超过180000的新的乳癌病例，且据估计1/8的妇女将患上乳癌。这些数字表明，乳癌是一种当今妇女面临的最危险的疾病。癌症研究尚不能确定乳癌的原因，且还未发现适宜的治疗或预防方法。
目前，可以用外科手术、激素治疗、化学疗法和放射疗法治疗被诊断患有乳癌的妇女。如果患者患上转移性疾病，则需要放射疗法和高剂量化学疗法来除去远端区域如脑、骨和肝脏中的癌。
现有可用于治疗乳癌的疗法是有毒的、危险的、成本高的，且许多是无效的，特别是在转移性疾病的治疗中。目前在基础科学和临床水平急切需要新的革新性方法，以开发可用于以下的化合物a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移。

发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及预防和治疗个体，例如雌性个体的乳癌。因此，本发明提供以下方法通过给予个体治疗有效量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合，a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移，如本文所述。
本发明的一个实施方案提供用于治疗患有乳癌的个体的方法，其包括给予该个体有效治疗该个体的乳癌的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于预防个体的乳癌的方法，其包括给予该个体有效预防该个体的乳癌的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于延缓患有乳癌的个体中乳癌发展的方法，其包括给予该个体有效延缓该个体的乳癌发展的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于防止患有乳癌的个体中乳癌复发的方法，其包括给予该个体有效防止该个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗患有乳癌的个体中乳癌复发的方法，其包括给予该个体有效治疗该个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的方法，其包括给予该个体有效治疗、预防、压制或抑制该个体中转移的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
在一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、预防乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制乳癌转移的雄激素受体拮抗剂是式I的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合
X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在一个实施方案中，化合物I中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制乳癌转移的雄激素受体拮抗剂是式II的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环
和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
在一个实施方案中，化合物II中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制乳癌转移的雄激素受体拮抗剂是式III的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个实施方案中，化合物III中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制乳癌转移的雄激素受体拮抗剂是式IV的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合
其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
在一个实施方案中，化合物IV中的X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制乳癌转移的雄激素受体拮抗剂是式V的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 在一个实施方案中，式I-V之任一个的雄激素受体拮抗剂为烷化剂。在另一个实施方案中，式I-V之任一个的雄激素受体拮抗剂与雄激素受体不可逆地结合。在另一个实施方案中，式I-V之任一个的雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的雄激素受体拮抗剂。在另一个实施方案中，式I-V之任一个的雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
本发明的雄激素受体拮抗剂化合物单独或者作为药物组合物用于a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制乳癌转移。
本发明的雄激素受体拮抗剂化合物提供优于甾族雄激素治疗的显著进步，因为用这些化合物治疗乳癌不会伴有严重的副作用、给药方式不方便或高成本，并且仍具有口服生物利用度、不与其他甾族受体交叉反应和长生物半衰期的优点。


通过以下具体实施方式
，结合附图，将更充分地理解本发明图1表明化合物V对LNCaP、CS LNCaP、PC-3、MCF-7和CV-1细胞系生长的影响的生长曲线；图2在纯抗原ICI-182存在下的MCF-7乳腺癌细胞的生长抑制。
具体实施例方式
在一个实施方案中，本发明涉及预防和治疗个体，例如雌性个体的乳癌。因此，本发明提供以下方法通过给予个体治疗有效量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合，a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移，如本文所述。
本发明的一个实施方案提供用于治疗患有乳癌的个体的方法，其包括给予该个体有效治疗该个体的乳癌的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于预防个体的乳癌的方法，其包括给予该个体有效预防个体的乳癌的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于延缓患有乳癌的个体中乳癌发展的方法，其包括给予该个体有效延缓该个体的乳癌发展的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于防止患有乳癌的个体中乳癌复发的方法，其包括给予该个体有效防止该个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗患有乳癌的个体中乳癌复发的方法，其包括给予该个体有效治疗该个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
本发明的另一个实施方案提供用于治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的方法，其包括给予该个体有效治疗、预防、压制或抑制该个体中转移的量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合的步骤。在一个实施方案中，该个体是雌性个体。在另一个实施方案中，该个体是雄性个体。
在一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的患者的转移的雄激素受体拮抗剂是式I的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统
或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式I的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
在一个实施方案中，化合物I中的G为O。在另一个实施方案中，化合物I中X为O。在另一个实施方案中，化合物I中的T为OH。在另一个实施方案中，化合物I中的R1为CH3。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为NO2。在另一个实施方案中，化合物I中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物I中的Y为CF3。在另一个实施方案中，化合物I中的Q为NCS。在另一个实施方案中，化合物I中的Q在对位。在另一个实施方案中，化合物I中的Z在对位。在另一个实施方案中，化合物I中的Y在间位。在另一个实施方案中，化合物I中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
取代基Z、Y和R3可以在携带这些取代基的环(下文称“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。
取代基Q和R2可以在携带这些取代基的环(下文称“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q为NCS并在B环的对位。
如本文考虑，如果整数m和n大于1，则取代基R2和R3不限于一个特定的取代基，并可以是上列取代基的任意组合。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的雄激素受体拮抗剂是式II的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中
X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式II的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
在一个实施方案中，化合物II中的G为O。在另一个实施方案中，化合物II中X为O。在另一个实施方案中，化合物II中的T为OH。在另一个实施方案中，化合物II中的R1为CH3。在另一个实施方案中，化合物II中的Z为NO2。在另一个实施方案中，化合物II中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物II中的Y为CF3。在另一个实施方案中，化合物II中的Q1为NCS。在另一个实施方案中，化合物II中的Q1在对位。在另一个实施方案中，化合物II中的Z在对位。在另一个实施方案中，化合物II中的Y在间位。在另一个实施方案中，化合物II中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
取代基Z和Y可以在携带这些取代基的环(下文称“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。
取代基Q1和Q2可以在携带这些取代基的环(下文称“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q1在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q2为H。在另一个实施方案中，取代基Q1在B环的对位，而取代基Q2为H。在另一个实施方案中，取代基Q1为NCS并在B环的对位，而取代基Q2为H。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的雄激素受体拮抗剂是式III的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合
其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式III的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
在一个实施方案中，化合物III中的G为O。在另一个实施方案中，化合物III中X为O。在另一个实施方案中，化合物III中的T为OH。在另一个实施方案中，化合物III中的R1为CH3。在另一个实施方案中，化合物III中的Z为NO2。在另一个实施方案中，化合物中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物III中的Y为CF3。在另一个实施方案中，化合物III中的Q为NCS。在另一个实施方案中，化合物III中的Q在对位。在另一个实施方案中，化合物III中的Z在对位。在另一个实施方案中，化合物III中的Y在间位。在另一个实施方案中，化合物III中的G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
取代基Z和Y可以在携带这些取代基的环(下文称“A环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一个实施方案中，取代基Z在A环的对位，而取代基Y在A环的间位。
取代基Q可以在携带这些取代基的环(下文称“B环”)的任何位置。在一个实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一个实施方案中，取代基Q为NCS并在B环的对位。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的雄激素受体拮抗剂是式IV的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；
Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式IV的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
在一个实施方案中，化合物IV中的X为O。在另一个实施方案中，化合物IV中的Z为NO2。在另一个实施方案中，化合物IV中的Z为CN。在另一个实施方案中，化合物IV中的Y为CF3。在另一个实施方案中，化合物IV中的Q为NCS。在另一个实施方案中，化合物IV中的X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
在另一个实施方案中，有效治疗乳癌、预防乳癌、延缓乳癌发展、防止乳癌复发和/或治疗乳癌复发和/或治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的雄激素受体拮抗剂是式V的结构表示的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合 在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式V的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
如本文考虑，本发明范围内包括的用于治疗/预防乳癌的化合物的其他具体实施方案是化合物VI和VII。可以理解，在本发明的范围内包括这些化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体、前药或它们的组合。
其中Q为NCS、SCN、NCO或OCN。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VI的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的药品。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予式VII的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合。
取代基R在本文中定义为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或羟基(OH)。
“烷基”基团指饱和脂族烃，包括直链烷基、支链烷基和环状烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可以未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
“卤代烷基”指以上定义的烷基，它被一个或多个卤素原子，例如F、Cl、Br或I取代。
“芳基”指具有至少一个碳环芳香基团或杂环芳香基团的芳香基团，其可以未被取代或者被一个或多个选自以下的基团取代卤素、卤代烷基、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫代或硫代烷基。芳环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异恶唑基等。
“羟基”基团指OH基团。“链烯基”基团指具有至少一个碳碳双键的基团。卤代基团指F、Cl、Br或I。
“芳基烷基”基团指与芳基连接的烷基，其中烷基和芳基如以上定义。芳基烷基的实例是苄基。
如本文考虑，本发明涉及雄激素受体拮抗剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或者它们的组合的用途。在一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的类似物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的衍生物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的异构体的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的代谢物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的药学可接受的盐的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的药品的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的水合物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的N-氧化物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的多晶型物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的晶体的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体拮抗剂的前药的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及本发明的雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药的任意组合的用途。
如本文定义，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。
在一个实施方案中，本发明包括雄激素受体拮抗剂的不同旋光异构体的用途。本领域技术人员将认识到，本发明的雄激素受体拮抗剂含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法的雄激素受体拮抗剂可以旋光或外消旋形式存在或分离。一些化合物还可以表现同质多晶。应该理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型物或立体异构形式或它们的组合，这些形式具有用于治疗本文所述的与雄激素相关的病症的性质。在一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中已知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由旋光原料合成，通过手性合成，或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明包括氨基取代化合物与有机和无机酸，例如柠檬酸和盐酸的药学可接受的盐。本发明还包括本文所述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学可接受的盐还可以通过用无机碱，例如氢氧化钠处理酚化合物而从其制备。而且，用脂族和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯可以制备酚化合物的酯。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括雄激素受体拮抗剂的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂的代谢物。术语“代谢物”指通过代谢或代谢过程从另一物质产生的任何物质。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂的药品。术语“药品”指本文定义的适于药用的组合物(药物组合物)。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂的前药。术语“前药”指可以通过如水解、酯化、脱酯(desterification)、活化、成盐等反应而在体内转化成生物活性剂的物质。
本发明还包括雄激素受体拮抗剂的晶体。此外，本发明提供雄激素受体拮抗剂的多晶型物。术语“晶体”指结晶状态的物质。术语“多晶型物”指物质的特定结晶状态，它具有特定的物理性质，如X-射线衍射、IR光谱、熔点等。
雄激素受体拮抗剂的生物学活性本文提供的雄激素受体拮抗剂是与雄激素受体不可逆地结合的新一类化合物。这些化合物的几种具有意外的雄激素受体的非甾族配体的抗雄激素活性。而且，几种本发明的化合物是烷化剂。此外，在一个实施方案中，本发明的雄激素拮抗剂是选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。
如本文考虑，本发明的适宜取代的雄激素受体拮抗剂用于a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移。
如本文所用，细胞外信号分子的受体总称为“细胞信号受体”。许多细胞信号受体是细胞表面上的跨膜蛋白；当它们结合细胞外信号分子(即配体)时，它们被激活而产生改变细胞行为的细胞内信号级联。相反地，在某些情况下，受体在细胞内，而信号配体必须进入细胞来激活它们；因此这些信号分子必须足够小和疏水以扩散通过细胞的质膜。
类固醇激素是直接扩散通过靶细胞的质膜并与细胞内细胞信号受体结合的小疏水分子的一个实例。这些受体在结构上相关，并构成细胞内受体超家族(或类固醇激素受体超家族)。类固醇激素受体包括但不限于孕酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。在一个实施方案中，本发明涉及雄激素受体。
除了与受体结合的配体之外，可以阻断受体以阻止配体结合。当物质与受体结合时，该物质的三维结构适合由该受体的三维结构形成的空间，呈球和穴构型。球与穴的适合度越好，则保持得越牢固。这种现象称为亲合力。如果物质的亲合力大于原始的激素，则它与激素竞争并更频率地与结合位点结合。一旦结合，信号可以通过受体传入细胞，导致细胞以一定方式作出反应。这称为激活。激活时，激活的受体直接调节特定基因的转录。但这些物质和受体可能具有某些不同于亲合力的性质用于激活细胞。物质原子和受体原子之间的化学键可以形成。在某些情况下，这导致受体构型发生变化，从而足以启动激活过程(称为信号转导)。
受体拮抗剂是结合受体并使它们失活的物质。雄激素受体拮抗剂是阻断雄激素受体的信号活性的分子。因此，在一个实施方案中，本发明的雄激素受体拮抗剂用于与类固醇激素受体结合并使其失活。在一个实施方案中，本发明的拮抗剂化合物是与雄激素受体结合的拮抗剂。在另一个实施方案中，该化合物对雄激素受体具有高亲合力。
确定本发明的化合物是AR激动剂还是拮抗剂的测定法对本领域技术人员来说是已知的。例如，AR激动活性可以通过监测雄激素受体拮抗剂保持和/或刺激含AR组织如前列腺和精囊的生长的能力来确定，所述生长以重量测量。AR拮抗活性可以通过监测雄激素受体拮抗剂抑制含AR组织的生长的能力来确定。
雄激素受体是任何物种，例如哺乳动物的雄激素受体。在一个实施方案中，雄激素受体是人的雄激素受体。因此，在另一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂不可逆地与人的雄激素受体结合。在另一个实施方案中，雄激素受体拮抗剂不可逆地与哺乳动物的雄激素受体结合。
如本文考虑，在一个实施方案中，术语“雄激素受体拮抗剂”指通过以比天然配体更牢固结合的方式相互作用而阻止由激动剂导致的受体激活的配体-受体结合相互作用。在另一个实施方案中，“雄激素受体拮抗剂”指以不可逆转的方式，即配体一旦结合就不能从受体上脱离的方式相互作用而阻止由激动剂导致的受体激活的配体-受体结合相互作用的另一个实施方案。在不受任何理论限制的情况下，不可逆的结合相互作用的一个实例是配体和受体之间形成的共价键。这种共价键在该配体为烷化剂时形成，即它含有允许将靶受体烷基化的官能团。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物可以含有允许烷基化雄激素受体(即共价键形成)的官能团(例如亲合力标记)。因此，在这种情况下，该化合物是与受体不可逆地结合的烷化剂，因此它不能被类固醇，例如内源性配体DHT和睾酮取代。“烷化剂”在本文中定义为与与细胞组分，例如DNA、RNA或酶烷基化(形成共价键)的药物。它是高度反应性的化学物质，它将烷基引入生物活性分子，从而阻止它们正常发挥功能。烷基化部分是与细胞组分中的亲核部分相互作用的亲电基团。例如，在一个实施方案中，烷基化基团是异氰酸酯部分，一种与细胞组分中的亲核基团(N、O、S等)形成共价键的亲电基团。在另一个实施方案中，烷基化基团是异硫氰酸酯部分，另一种与细胞组分中的亲核基团(N、O、S等)形成共价键的亲电基团。在另一个实施方案中，烷基化基团是卤代烷基(CH2X，其中X为卤素)，一种与细胞组分中的亲核基团形成共价键的亲电基团。在另一个实施方案中，烷基化基团是卤代烷基-酰氨基(NHCOCH2X，其中X为卤素)，一种与细胞组分中的亲核基团形成共价键的亲电基团。
雄激素受体拮抗剂是与雄激素受体不可逆地结合的化合物。在一个实施方案中，本发明的雄激素受体拮抗剂是与哺乳动物，例如人的雄激素受体不可逆地结合的雄激素受体拮抗剂。在一个实施方案中，该化合物为烷化剂。
雄激素受体拮抗剂发挥其生物作用的作用机理并不限制本发明的宽范围。在不受理论限制的情况下，雄激素受体拮抗剂发挥其作用的作用机理可能是以下非限制性列表之一或更多种a)不可逆或共价修饰酶的活性位点以阻止内源性或外源性激素的作用；b)不可逆或共价修饰酶以阻止其与DNA中的转录成分相互作用；c)不可逆或共价修饰具有与配体结合的受体的DNA以防止其与核激素、受体、转录因子相互作用；d)非特异性地烷基化DNA；e)阻断肽生长因子和其他激素的非特异性交谈(cross-talk)；和/或f)与受体结合并阻止受体的核易位。
如本文定义，“接触”指在试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、平板、微板、毛细管等中将本发明的雄激素受体拮抗剂引入含有酶的样品中，并用足以使雄激素受体拮抗剂与酶结合的温度和时间温育。本领域技术人员已知使样品与雄激素受体拮抗剂或其他特定结合成分接触的方法，这些方法可根据要进行的测定方案的类型选择。温育方法也是本领域技术人员已知的标准方法。
在另一个实施方案中，术语“接触”意指将本发明的雄激素受体拮抗剂引入接受治疗的个体，并使该雄激素受体拮抗剂与雄激素受体在体内接触。
如本文所用，术语“治疗”包括预防性和疾病缓解性治疗。如本文所用，术语“降低”、“压制”和“抑制”共同含义理解为减轻或降低。如本文所用，术语“发展”意指范围或严重程度增加、前进、生长或变差。如本文所用，术语“复发”意指疾病在缓解后重现。如本文所用，术语“延缓”意指停止、阻止、减缓、延迟、控制或阻碍。如本文所用，术语“转移”意指疾病从一个器官或其部分转移到另一个不与它直接相连的器官或其部分。转移例如作为恶性细胞从一个器官(例如乳房)转移至其他器官的结果而发生。
如本文所用，术语“给予”指使个体与本发明的化合物接触。如本文所用，给予可以在体外，即在试管中完成，或者在体内，即在活体，例如人的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括给予个体本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予作为单独的活性成分的雄激素受体拮抗剂。但是，本发明的范围还包括用于激素治疗、治疗乳癌、延缓乳癌发展和防止与治疗乳癌的复发和/或乳癌转移的方法，其包括将雄激素受体拮抗剂与一种或多种治疗剂一起给予。这些治疗剂包括但不限于LHRH类似物、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕激素、通过其他核激素受体起作用的药物、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿朴吗啡、双膦酸酯、生长因子抑制剂(例如抑制VEGF、IGF等的生长因子制剂)、选择性雄激素受体调节剂(SARM)和一种或多种附加的雄激素受体拮抗剂。
因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和LHRH类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和可逆性抗雄激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和抗雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和抗癌药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和5-α还原酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和孕激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和通过其他核激素受体起作用的药物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和孕酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和PDE5抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和阿朴吗啡。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和双膦酸酯。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和生长因子抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予雄激素受体拮抗剂和一种或多种附加的雄激素受体拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予包含本发明的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体、前药或它们的任意组合以及适宜的载体或稀释剂的药物组合物(或者药物制剂，在本文中可互换使用)。
药物组合物如本文所用，“药物组合物”意指治疗有效量的雄激素受体拮抗剂和适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、助剂和/或载体。本文所用的“治疗有效量”指对给定病症和给药方案而言提供疗效的量。这种组合物为液体或冻干或其他干燥制剂，它包含具有多种缓冲剂成分(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂，添加剂如用于防止表面吸收的白蛋白或明胶，洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆酸盐)，增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)，抗氧剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)，防腐剂(例如硫汞撒、苄醇、对羟基苯甲酸酯)，膨胀物质或张力调节剂(例如乳糖、甘露糖醇)，聚合物如聚乙二醇与蛋白质的共价连接，与金属离子的配合或者该物质掺入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的微粒制剂内部或上面，或者掺入脂质体、微乳剂、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影或球形体上面)。这些组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。控释和缓释组合物包括在亲脂性储器(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。
本发明还包括用聚合物(例如泊咯沙姆或poloxamine)包衣的颗粒组合物。本发明的组合物的其他实施方案掺入颗粒形式保护包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂以用于多种给药途径，包括肠胃外、肺、鼻和口给药。在一个实施方案中，该药物组合物肠胃外、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、阴道内、颅内和瘤内给药。
而且，如本文所用，“药学可接受的载体”对本领域技术人员来说是已知的，它包括但不限于0.01-0.1M，优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。此外，这些药学可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。
肠胃外赋形剂包括氯化钠溶液、Ringer右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化Ringer′s和固化油。静脉内赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于Ringer右旋糖的那些等。防腐剂和其他添加剂也可以存在，例如抗微生物剂、抗氧剂、整理剂、惰性气体等。
控释或缓释组合物包括在亲脂性储器(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。本发明还包括用聚合物(例如泊咯沙姆或poloxamine)包衣的颗粒组合物，而化合物与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶联，或者与组织特异性受体的配体偶联。
本发明的组合物的其他实施方案掺入径颗粒形式、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或的渗透增强剂用于不同给药途径，包括肠胃外、肺、鼻和口途。
通过水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接修饰的化合物已知在血液中在静脉内注射之后表现出比对应的未修饰的化合物显著较长的半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。这些修饰还可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，提高化合物的物理和化学稳定性，并大大降低化合物的免疫原性和反应性。结果是，可以通过比未修饰的化合物更不频繁或更低的剂量给予这种聚合物-化合物加合物而实现期望的体内生物学活性。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以在控释系统中递送。例如，该药物可以用静脉内输注，可植入渗透泵，透皮药贴、脂质体或其他给药途径来给予。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88507(1980)；Saudelc等人，N.Engl.J.Med.321574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用高分子材料。在另一个实施方案中，可以将控释系统放在治疗靶，即大脑的附近，从而仅需要全身剂量的一部分(例如参见Goodson，in Medical Applications ofControlled Release，上述，vol.2，pp.115-138(1984)。其他控释系统在Langer(Science 2491527-1533(1990)的综述中有讨论。
该药物制剂可以只包含雄激素受体拮抗剂，或者还可以包含药学可接受的载体，并可以是固体或液体形式，例如片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料及其混合物。含有雄激素受体拮抗剂的药物制剂可以例如通过皮下植入丸剂而给予个体；在另一个实施方案中，该丸剂提供雄激素受体拮抗剂在一段时间内的控释。该制剂还可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂，口服给予液体或固体制剂，或者局部施用来给予。通过使用直肠栓剂或尿道栓剂也可以完成给药。
本发明的药物制剂可以通过已知的溶解、混合、造粒或制片工艺制备。为口服给药，将雄激素受体拮抗剂或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与用于此目的的常规添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成适宜的给药形式，例如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液、醇溶液或油溶液。适宜的惰性赋形剂的实例为常规片剂基质，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉，和粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，以及崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸，或者润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁。
适宜的油赋形剂或溶剂的实例为植物或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。制剂可以作为干燥和作为湿润的颗粒实现。为肠胃外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，如果需要的话，用用于此目的的常规和适宜的物质，例如稳定剂或其他助剂将雄激素受体拮抗剂或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等转化成溶液、悬浮液或乳液。实例为无菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂和其他药学可接受的助剂。例示性的油为来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般地，水、盐水、含水右旋糖和相关的糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于注射溶液而言。
含有活性组分的药物组合物的制剂在本领域中是已知的。通常，将这些组合物制成递送至鼻咽或作为可注射的溶液或悬浮液的多肽气雾剂；但是，也可以制备适于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式。也可以将制剂乳化。一般将活性治疗成分与药学可接受的并与活性成分相容的赋形剂混合。适宜的赋形剂，例如为水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等或它们的任意组合。
此外，该组合物可以含有少量辅助物质如润湿或乳化剂、pH缓冲剂，它们增加活性成分的有效性。
可以将活性组分制成中和的药学可接受的盐形式的组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐(用多肽或抗体分子的游离氨基形成)，它们用无机酸如盐酸或磷酸，或者有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。由游离羧基形成的盐还可以由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，和有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等递送。
为使用例如乳膏、凝胶剂、滴剂等进行体表局部给药，制备雄激素受体拮抗剂或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等并作为在含有或不含药物载体的生理学可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液施用。
在另一个实施方案中，活性化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science2491527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；一般参见同上)。
为医学应用，雄激素受体拮抗剂的盐将是药学可接受的盐。但是，其他盐可以用于制备本发明的化合物或其药学可接受的盐。适宜的本发明的化合物的药学可接受的盐包括酸加成盐，例如它可以通过将本发明的化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸混合而形成。
提供以下实施例以更为充分地描述本发明的优选实施方案。然而决不能将它们解释为限制本发明的宽范围。
实验细节部分实验方法细胞系用于本文所描述的研究的细胞系的来源如以下表1所示表1

细胞生长条件在补充有10％胎牛血清(FBS)的含有2mM L-谷氨酰胺的PRMI-1640培养基中培养PPC-1、LNCaP、TSU、PC-3和DU145。细胞保持在5％CO2/95％空气的潮湿气氛中和37℃下。
磺酰若丹明B(SRB)测定SRB测定用于在细胞毒性实验中测定细胞数目。使用以下方案1.用0.25％胰蛋白酶将细胞分开。
2.在96孔微孔板中(每孔200μL生长培养基；每孔1000-200000个细胞)培养试验培养物。
3.用50μL 50％TCA(4℃)固定培养物。(细节参见细胞固定方案)。
4.用50μL在1％乙酸中的0.4％(重量/体积)SRB将固定的细胞染色10分钟。
5.除去SRB并快速*用1％乙酸淋洗5次以除去未结合的染料料**。
6.将培养物风干过夜直到没有可见的水分。
7.在摇动平台振荡器上用200μL未缓冲Tris碱(10mM，pH10.5)溶解细胞蛋白质结合的SRB30分钟。
8.在540nm下读取吸光度。
*快速进行淋洗过程是为了阻止蛋白质结合的SRB的脱附**通过快速轻打洗涤槽上的玻璃板完全除去残留的洗涤溶液。
固定附于塑料基底的细胞以下方案用于固定细胞a.将50μL 50％TCA(4℃)逐渐分层堆积在每个孔中的生长培养基上以使最终TCA浓度为10％。
b.在4℃下将培养物温育1小时。
c.用自来水将培养物洗涤5次以除去TCA、生长培养基、低分子量代谢物和血清蛋白。
d.风干平板直到没有可见的水分。
结果实施例1化合物在不同细胞系内的持续(extended)细胞毒性研究在与药物一起温育1天和4天之后的不同前列腺癌细胞系(DU145、PC-3、TSU、PPC-1和LNCaP)、乳癌细胞系(MCF-7)、其他癌细胞系(MCF-7)和对照细胞系(CV-1)中，I-31、I-29、S-NTBA和化合物V的IC50如表2A和B所示。
表2A-前列腺癌细胞系 表2B-其他癌细胞系和对照
实施例2化合物在不同细胞系内对细胞凋亡的影响测定I-31、I-29、S-NTBA和化合物V在不同前列腺癌细胞系(DU145、PC-3、TSU、PPC-1和LNCaP)、乳癌细胞系(MCF-7)和其他癌细胞系(TCCSUP、HT-29)和对照细胞系(CV-1)中诱导细胞凋亡的能力，结果如表3所示。
表3由Histone测定得到的细胞凋亡 实施例3雄激素受体反应性细胞对化合物V的敏感性各种细胞系的相对雄激素受体(AR)表达如表4所示。LNCaP前列腺癌和MCF-7乳腺癌细胞系均表达雄激素受体，而前列腺癌细胞系PC-3和Du145以及非洲绿猴肾上皮CV-1细胞不表达雄激素受体(Chlenski，MacIndoe，Warriar，Webber 1 & 2)。
表4.不同细胞系的雄激素受体表达的比较

材料和方法材料DMSO是ICI182,780和化合物V的赋形剂对照和溶剂。ICI182,780是一种高亲合力雌激素受体拮抗剂，在体外和体内均无任何部分激动性。化合物V是一种雄激素受体拮抗剂。
方法在五个6孔板中每孔铺100000(105)个细胞，总体积为2.5mL培养基/孔。将该板在37℃，5％CO2下温育24小时以使细胞有充分的时间附着并在实验开始时处于对数期生长。从四个板中吸出培养基，并用2.5mL含赋形剂对照(0.125％DMSO)、0.25nM ICI182,780或0.25nM ICI182,780以及浓度递增的化合物V(0.5、1.0、5.0、7.5、10.0和20.0μM)的培养基代替。对于上列每种处理条件，给三个孔提供相同浓度的药物或DMSO。加入每个孔中的DMSO/药物的总体积等于各孔内培养基体积的0.125％。收集来自剩余6孔板的细胞并计数以确定平板效率。将含DMSO/药物的6孔板于37℃，5％CO2下温育120小时。120小时后，收集来自各孔的培养基和胰蛋白酶化细胞，并在150×g下形成颗粒。将细胞再悬浮在600μl培养基中，从中取出90μl，并与10μl台盼蓝混合以在血球计上进行计数。
细胞培养物和试剂LNCaP、PC-3、MCF-7和CV-1细胞得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas，VA)，并根据ATCC指南培养，除了PC-3细胞。PC-3细胞适于在补充有L-谷氨酰胺(Mediatech)和10％FBS(HyClone，Logan，UT)的RPMI-1640培养基(Mediatech，Herndon，VA)中培养。LNCaP细胞还适于在含炭解吸的FBS(CS LNCaP)的培养基中培养。LNCaP细胞在含炭解吸的FBS的培养基中培养两周以在进行任何实验之前有充足的时间进行调适。DMSO(Sigma，St.Louis，MO)是化合物V和ICI182,780(Tocris，Ellisville，MO)的赋形剂对照和溶剂。ICI182,780是一种在体外和体内均无任何部分激动性的高亲合力雌激素受体拮抗剂。
炭解吸的胎牛血清如以前所述(Klus等人，1996)从FBS中除去类固醇。简言之，将4mg/mL活性炭加入血清中，并在4℃下搅拌16小时。将血清在4℃和1600×g下离心1小时。收集上清液，并在4℃和25000rpm下在Optima LE-80K超速离心机中离心1.5小时。然后将上清液过滤通过0.22μM滤器，并以100mL等分试样在-20℃下贮存。
细胞活力测定在五个6孔板中每孔铺100000(105)个细胞，总体积为2.5mL培养基/孔。将该板在37℃，5％CO2下温育24小时以使细胞有充分的时间附着并在实验开始时处于对数期生长。从四个板中吸出培养基，并用2.5mL含赋形剂对照(DMSO)或溶于DMSO的药物的培养基代替。加入每个孔中的DMSO/药物的总体积等于各孔内培养基体积的0.1％。用赋形剂对照和递增浓度的化合物V(0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0和10.0μM)处理LNCaP、CS LNCaP、PC-3、MCF-7和CV-1细胞。此外，用赋形剂对照、0.25nM ICI182,780或0.25nM ICI182,780与递增浓度的化合物V(0.5、1.0、5.0、7.5、10.0和20.0M)处理MCF-7细胞。对于上列每种处理条件，给三个孔提供相同浓度的药物或DMSO。收集来自剩余6孔板的细胞并计数以确定平板效率。将含DMSO/药物的6孔板于37℃，5％CO2下温育120小时。120小时后，收集来自各孔的培养基和胰蛋白酶化细胞，并在150×g下离心。将细胞再悬浮在600μl培养基中，从中取出90μl，并与10μl台盼蓝(Mediatech)混合以在血球计上进行计数。
测试几种这些细胞系和在含炭解吸的FBS(不含类固醇激素)(CSLNCaP)中培养两周的LNCaP细胞对化合物V的敏感性(图1)。在五个6孔板中每孔铺100000(105)个细胞，总体积为2.5mL培养基/孔。将该板在37℃，5％CO2下温育24小时以使细胞有充分的时间附着并在实验开始时处于对数期生长。从四个板中吸出培养基，并用2.5mL含赋形剂对照(DMSO)或溶于DMSO的药物的培养基代替。加入每个孔中的DMSO/药物的总体积等于各孔内培养基体积的0.1％。用赋形剂对照和递增浓度的化合物V(0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、5.0和10.0μM)处理LNCaP、CS LNCaP、PC-3、MCF-7和CV-1细胞。对于上列每种处理条件，给三个孔提供相同浓度的药物或DMSO。收集来自剩余6孔板的细胞并计数以确定平板效率。将含DMSO/药物的6孔板于37℃，5％CO2下温育120小时。120小时后，收集来自各孔的培养基和胰蛋白酶化细胞，并在150×g下离心。将细胞再悬浮在600μl培养基中，从中取出90μl，并与10μl台盼蓝(Mediatech)混合以在血球计上进行计数。
结果不表达AR的细胞系(PC-3和CV-1)对化合物V不敏感，表明AR表达是生长抑制所需要的(图1)。虽然MCF-7细胞表达AR，但AR途径是第二生长途径，而不是生长所需要的，因此MCF-7细胞对化合物V不敏感。LNCaP和CS LNCaP都是敏感的，IC50值分别为0.08和0.09μM，且与赋形剂对照处理的细胞相比最大生长抑制为65％和70％。
为了确定阻断MCF-7细胞中雄激素受体途径的重要性，必须抑制雌激素受体途径以阻断主要生长信号途径。ICI182,780是一种在体外和体内均无任何部分激动性的高选择性雌激素受体拮抗剂。用递增浓度的ICI182,780将MCF-7细胞处理120小时以找到与用赋形剂对照处理相比生长抑制＜20％的剂量(数据未显示)。然后用赋形剂对照、0.25nM ICI182,780或0.25nM ICI182,780与递增浓度的化合物V(0.5、1.0、5.0、7.5、10.0和20.0μM)处理MCF-7细胞。
如图2所示，一旦雌激素受体途径被阻断，MCF-7细胞就变得对化合物V敏感，虽然它具有较高的IC5011.5μM和最大生长抑制56％。这表明化合物V通过雄激素受体途径起作用，而这是MCF-7乳腺癌细胞的第二生长途径。
本领域技术人员会认识到，本文以上具体显示和描述的内容不限制本发明。
权利要求
1.治疗患有乳癌的个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体乳癌的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
2.权利要求1的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
3.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
4.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
5.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
6.权利要求5的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
7.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
8.权利要求7的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
9.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
10.权利要求9的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
11.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
12.权利要求1的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
13.权利要求1的方法，其中所述个体为雌性个体。
14.权利要求1的方法，其中所述个体为雄性个体。
15.权利要求1的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
16.权利要求15的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
17.权利要求15的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
18.预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率的方法，其包括给予所述个体有效预防、压制、抑制或降低所述个体的乳癌发病率的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
19.权利要求18的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
20.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
21.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
22.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
23.权利要求22的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
24.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
25.权利要求24的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
26.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
27.权利要求26的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
28.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
29.权利要求18的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
30.权利要求18的方法，其中所述个体为雌性个体。
31.权利要求18的方法，其中所述个体为雄性个体。
32.权利要求18的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
33.权利要求32的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
34.权利要求32的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
35.延缓患有乳癌的个体中乳癌发展的方法，其包括给予所述个体有效延缓所述个体中乳癌发展的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
36.权利要求35的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
37.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
38.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
39.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
40.权利要求39的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
41.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
42.权利要求41的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
43.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
44.权利要求43的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
45.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
46.权利要求35的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
47.权利要求35的方法，其中所述个体为雌性个体。
48.权利要求35的方法，其中所述个体为雄性个体。
49.权利要求35的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
50.权利要求49的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
51.权利要求49的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
52.防止个体中乳癌复发的方法，其包括给予所述个体有效防止所述个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
53.权利要求52的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
54.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
55.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
56.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
57.权利要求56的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
58.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
59.权利要求58的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
60.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
61.权利要求60的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
62.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
63.权利要求52的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
64.权利要求52的方法，其中所述个体为雌性个体。
65.权利要求52的方法，其中所述个体为雄性个体。
66.权利要求52的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
67.权利要求66的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
68.权利要求66的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
69.治疗患有乳癌的个体中乳癌复发的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中乳癌复发的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
70.权利要求69的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
71.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
72.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
73.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
74.权利要求73的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
75.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
76.权利要求75的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
77.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
78.权利要求77的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
79.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
80.权利要求69的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
81.权利要求69的方法，其中所述个体为雌性个体。
82.权利要求69的方法，其中所述个体为雄性个体。
83.权利要求69的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
84.权利要求83的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
85.权利要求83的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
86.治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体中转移的方法，其包括给予所述个体有效治疗、预防、压制或抑制所述个体中转移的量的雄激素受体拮抗剂的步骤。
87.权利要求86的方法，其包括给予所述雄激素受体拮抗剂的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物或前药或者它们的任意组合。
88.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为烷化剂。
89.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂为与雄激素受体不可逆地结合的烷化剂。
90.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式I的结构表示 X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；R2为F、Cl、Br、I、CH3、CF3、OH、CN、NO2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH2、NHR、NR2、SR；R3为F、Cl、Br、I、CN、NO2、COR、COOH、CONHR、CF3、SnR3，或者R3与其所连接的苯环一起形成以下结构表示的稠环系统 或 Z为NO2、CN、COR、COOH或CONHR；Y为CF3、F、Br、Cl、I、CN或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；n为1-4的整数；且m为1-3的整数。
91.权利要求39的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
92.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式II的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；A为选自以下的环 和 B为选自以下的环 和 其中A和B不能同时为苯环；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q1为NCS、SCN、NCO或OCN；Q2为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R、SR、 Q3和Q4彼此独立地为氢、烷基、卤素、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；W1为O、NH、NR、NO或S；且W2为N或NO。
93.权利要求92的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q1为NCS。
94.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式III的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；G为O或S；T为OH、OR、-NHCOCH3或NHCOR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH；且R1为CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
95.权利要求94的方法，其中G为O，T为OH，R1为CH3，X为O，Z为NO2，Y为CF3，而Q为NCS。
96.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式IV的结构表示 其中X为键、O、CH2、NH、S、Se、PR、NO或NR；Z为NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y为CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q为SCN、NCS、OCN或NCO；且R为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、卤素、链烯基或OH。
97.权利要求86的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂由式V的结构表示
98.权利要求86的方法，其中所述个体为雌性个体。
99.权利要求86的方法，其中所述个体为雄性个体。
100.权利要求86的方法，其中所述给予包括给予包含所述雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合以及药学可接受的载体的药物制剂。
101.权利要求100的方法，其中所述给予包括给所述个体静脉内、动脉内或肌内注射液体形式的所述药物制剂；在所述个体中皮下植入含有所述药物制剂的小丸；口服给予所述个体液体或固体形式的所述药物制剂；或者向所述个体的皮肤表面局部施用所述药物制剂。
102.权利要求100的方法，其中所述药物制剂为小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂、凝胶剂、乳膏、栓剂或肠胃外制剂。
全文摘要
本发明涉及预防和治疗个体，例如雌性个体的乳癌。因此，本发明提供以下方法通过给予个体治疗有效量的雄激素受体拮抗剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药品、水合物、N－氧化物、晶体、多晶型物、前药或它们的任意组合，a)治疗患有乳癌的个体；b)预防、压制、抑制或降低个体的乳癌发病率；c)延缓患有乳癌的个体中乳癌发展；d)防止个体中乳癌复发；e)治疗患有乳癌的个体中乳癌复发；和/或f)治疗、预防、压制或抑制患有乳癌的个体的转移，如本文所述。
文档编号A61K31/32GK1764445SQ200480007765
公开日2006年4月26日 申请日期2004年1月20日 优先权日2003年1月22日
发明者米切尔·S.·斯坦纳, 詹姆斯·T.·多尔顿, 杜安·D.·米勒, 卡伦·A.·韦韦尔卡 申请人:Gtx公司